DOI: http://dx.doi.org/10.15446/revfacmed.v63n2.48055

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Influencia de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y omega-6 de la dieta y de sus metabolitos en la respuesta inmune de tipo alérgico

Influence of dietary polyunsaturated omega-3 and omega-6 fatty acids and from its metabolites in the immune allergic response

Deivis Javier Villanueva-Pájaro¹,; Javier A. Marrugo-Cano¹

¹ Línea de Investigación en Alergias a los Alimentos, Grupo Alergología Experimental e Inmunogenética, Instituto de Investigaciones Inmunológicas, Universidad de Cartagena. Cartagena, Colombia.

Correspondencia: Deivis Javier Villanueva-Pájaro, Universidad de Cartagena, Avenida del Consulado, Zaragocilla, Carrera 50 No. 29-11. Campus de la Salud, Primer Piso de la Biblioteca. Teléfono: +57-3105633297. Instituto de Investigaciones Inmunológicas, Cartagena, Colombia. Correo electrónico: deivisjavier.29@gmail.com.

Recibido: 28/12/2014 Aceptado:18/03/2015

Resumen

En apoyo de lo anterior, la hipótesis de las grasas expone que paralelo al aumento de las alergias a nivel global, ha existido también un consumo excesivo de alimentos con alto contenido de ácidos grasos omega-6 y bajos en omega-3, principalmente en dietas occidentales y como resultado de intervenciones en prevención del riesgo cardiovascular, lo que en conjunto pudiera explicar parte de este fenómeno mundial. La evidencia a nivel epidemiológico y experimental muestra que ambas series de lípidos y varios de sus metabolitos ejercen un importante papel modulador en la patología alérgica, aspectos que serán abordados en la presente revisión temática.

Palabras clave: Dieta; Consumo de Alimentos; Grasas en la dieta, Hipersensibilidad a los Alimentos; Alergia e Inmunología (DeCS).

Villanueva-Pájaro DJ, Marrugo-Cano JA. Influencia de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y omega-6 de la dieta y de sus metabolitos en la respuesta inmune de tipo alérgico. Rev. Fac. Med. 2015;63(2):301-13. doi: http://dx.doi.org/10.15446/revfacmed.v63n2.48055.

Summary

The prevalence rates for allergic diseases has increased markedly in the last fifty years, both in developed and developing countries, in which, such increase is mainly represented by the population of children and teens, an event which in turn is conceived as a major public health problem worldwide. Many factors have been proposed trying to explain the causes of this problematic, among which highlights the diet hypothesis, pointing that specific components of feeding and changes in the patterns of the same, would promote the development of allergies and will influence the increase from its prevalence. In support of which, the fat hypothesis, showing that parallel to the rise in allergies worldwide, also has been an excessive consumption of foods with high content of omega-6 fatty acids and low in omega-3, mainly in western diets and as result of interventions in cardiovascular risk prevention, which together could explain part of this global phenomenon, aspects will be to board in the present thematic review.

Keywords: Fatty Acids, Omega-3; Fatty Acids, Omega-6; Dietary Fats; Food Allergy; Allergy and Immunology (MeSH).

Villanueva-Pájaro DJ, Marrugo-Cano JA. [Influence of dietary polyunsaturated omega-3 and omega-6 fatty acids and from its metabolites in the immune allergic response]. Rev. Fac. Med. 2015;63(2):301-13. Spanish. doi: http://dx.doi.org/10.15446/revfacmed.v63n2.48055.

Introducción

Las enfermedades alérgicas han experimentado un incremento relevante en sus tasas de prevalencia durante los últimos cincuenta años, siendo notable tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo (1), en los cuales, gran parte de la población afectada está representada por niños y adolescentes (2,3), en quienes particularmente se ha apreciado una mayor tendencia al aumento en dichas patologías durante los últimos veinte años (4,5).

Estudios epidemiológicos muestran a Latinoamérica como una de las regiones del mundo, con las tasas de prevalencia más altas para alergias (5,8), con cifras incluso cercanas a las reportadas por países desarrollados, ej., Australia, Nueva Zelanda, Reino Unido y EE.UU, a pesar de las notables diferencias entre los niveles socioeconómicos y las condiciones de vida de estos países (2). Con respecto a Colombia, dos estudios de corte transversal publicados en 2012 reportaron cifras altas de prevalencia para alergias (9, 10), que evidencian un incremento importante de tales condiciones tras comparar con reportes de años anteriores (11,12). Hallazgos que correlacionan con las prevalencias descritas para estas patologías en otros países, e.g., Argentina, Costa Rica, Chile, México y Panamá (5,8).

Con el fin de explicar el incremento mundial y las diferencias geográficas en las prevalencias de las alergias, han sido propuestos varios factores, entre los que destacan: la contaminación ambiental y el cambio climático (13); la alteración y/o pérdida de la biodiversidad (14); el acelerado desarrollo económico y urbanístico; el auge migratorio de individuos desde áreas rurales hacia urbanas (7,15); los cambios en los patrones socioculturales y del estilo de vida (1); los hábitos de higiene, la susceptibilidad genética del huésped, enfermedades de base, deficiente estimulación del sistema inmune, terapia antimicrobiana y antialérgica (14,16); la exposición vital temprana a las influencias ambientales (15, 17); las modificaciones epigenéticas en infancia y adultez (18, 19); el estrés oxidativo (20); y los cambios en los patrones de la dieta (19,21).

Esta última presunción se enmarca en la hipótesis de la dieta, la cual expone que el contenido de varios micro y macronutrientes de la alimentación, así como los cambios en los patrones dietarios influirían en la prevalencia y severidad de las alergias (22,23). En apoyo de lo cual, estudios epidemiológicos han descrito amplias variaciones en la prevalencia de atopia y de alergias entre grupos poblacionales con distintos patrones dietarios, por ejemplo, dieta rural y urbana (15), donde por ejemplo; el alto consumo de vitaminas A y E, vegetales verdes y pescado se asocian inversamente con el desarrollo de enfermedades alérgicas en niños (24). Similarmente, la dieta mediterránea, rica en fibra, antioxidantes, grasas cis-monoinsaturadas y baja relación Ω6:Ω3, parece conferir protección contra el desarrollo de sibilancias en niños preescolares (25). En contraste, la suplementación de lactantes con altas dosis de vitamina D se traduce en factor de riesgo de padecer alergias respiratorias en etapas vitales posteriores (26).

En soporte de la anterior hipótesis, encontramos la hipótesis de las grasas (27), advirtiendo que paralelo al incremento mundial de las alergias observado en las últimas décadas, ha existido un consumo excesivo de alimentos fuentes y ricos en omega-6 y con bajo contenido de omega-3, principalmente en dietas occidentales y como resultado de intervenciones en prevención del riesgo cardiovascular, postulando a este fenómeno como una de las causas de la problemática referida en todo el mundo (23). Este vínculo se valida al reconocer que la ingesta dietaria influencia la biodisponibilidad celular y sistémica de las grasas (28), demarca su metabolismo y facilita la interacción con células de la inmunidad, influyendo en su función (29) y, en la participación de estas, en varios procesos inflamatorios inmunes, incluyendo las alergias (30).

Actualmente, se postula que una dieta rica en Ω6 y baja en Ω3 condicionaría una menor producción de mediadores anti-inflamatorios y pro-resolutores de la inflamación derivados de los Ω3 (31), y a su vez, propiciaría una mayor producción de mediadores pro-inflamatorios derivados de los Ω6 (32) y con ello, el inicio y amplificación de la respuesta alérgica (33). Por tanto, el objetivo de la presente revisión temática es describir la evidencia epidemiológica y básica experimental, concerniente al impacto que ejercen los ácidos grasos omega-3 y 6 de la dieta y de algunos de sus metabolitos en la modificación de la respuesta inmune de tipo alérgico.

Impacto de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y omega-6 de la dieta y de sus metabolitos en las enfermedades alérgicas

En argumento de la hipótesis de las grasas y de su papel en las enfermedades alérgicas, estudios epidemiológicos han mostrado por ejemplo que: El bajo consumo de ácidos grasos Ω3 totales y α-linolénico (ALA) desde el octavo mes del embarazo, se asoció con un alto riesgo de padecer asma en la descendencia a la edad de 5 años (Ω3 totales HR 1.66 p=0.036 IC 95%; 1.11-2.48, ALA HR 1.67 p=0.022 IC 95%; 1.12-2.48, Regresión logística de Cox, χ2 de Wald), mientras que un bajo consumo del omega-6, araquidonato (AA) y un alto consumo de grasas saturadas totales (SFA) y ácido palmítico (AP), disminuyeron el riesgo de la enfermedad (AA HR 0.52 p=0.025 IC 95%; 0.32-0.84, SFA HR 0.55 p=0.008 IC 95%; 0.34-0.90, AP HR 0.51 p=0.003 IC 95%; 0.31-0.83) (34).

Así mismo, se ha observado que la elevada ingesta de EPA solo o combinado con el ácido graso docosahexaenóico (DHA) —desde las semanas 15 a 39 de gestación— redujo el riesgo de sibilancias más no de eccema en infantes entre los 23 a 29 meses de edad (EPA solo y EPA+DHA ORadj 0.70 p=0.02, IC 95%; 0.49-1.04, Regresión Logística) (35). De igual forma, el alto consumo de ALA y DHA durante cualquier etapa gestacional se ha asociado con un menor riesgo de sibilancias, pero no de eccema en infantes entre los 16 a 24 meses de edad (ALA ORadj 0.52 p=0.04 IC 95%; 0.28-0.97, DHA ORadj 0.37 p<0.05 IC 95%; 0.15-0.91, Regresión Logística). En contraste, la ingesta elevada de Ω6 totales y de Linoleato (LA), durante el mismo periodo, se relacionó con eccema pero no con sibilancias en infantes a la misma edad (Ω6 totales OR 2.25 p=0.01 IC 95%; 1.13-4.54, LA OR 2.11 p=0.03 IC 95%; 1.06-4.26) (36).

Igualmente, el consumo regular de aceite de pescado con alto contenido de EPA y DHA, desde el tercer trimestre de gestación, redujo la prevalencia de sibilancias durante los primeros 18 meses de vida de la progenie (-9.8%, p=0.02, IC 95%; 1.5-18.1, χ2 de Pearson) (37) y disminuyó el riesgo de sensibilización (RS) y de enfermedades alérgicas (EA) en infantes a los 4 años de edad (RS y EA ORadj 0.76, p<0.01, IC 95%; 0.58-1.0, Regresión Lineal) (38). Incluso, la suplementación con altas dosis de Ω3 totales al finalizar el embarazo, resultó en reducción del asma no atópico (-63%, p=0.03, IC 95%; 8-85%, Regresión Logística de Cox) y de asma atópico (-87%, p=0.01, IC 95%; 40-97%) en la descendencia a la edad de 16 años (39).

Por otra parte, la suplementación durante 3 semanas con aceite de pescado con gran cantidad de Ω3, redujo significativamente la severidad de la broncoconstricción, inducida por el ejercicio (BIE) en atletas de élite, al reducir la inflamación de vías aéreas, mejorar la función pulmonar (% cambio FEV1 pre-post ejercicio p<0.017, ANOVA 2x2) y disminuir el uso de broncodilatadores (p<0.05), relacionado con un marcado incremento en el contenido de EPA y reducidos en los de LA y AA en membranas de neutrófilos de sangre periférica (EPA p<0.025, LA y AA p<0.01); acompañado de una disminución en los niveles plasmáticos de LTE4, TNF-α e IL-1β, así como de metabolitos derivados de la PGD2, e.g., 9α-PGF2, 11β-PGF2, en orina (p<0.017) (41).

Estos hallazgos fueron confirmados en un estudio posterior, que además reveló que este tipo de suplementación en adultos asmáticos con BIE, redujo de forma significativa el uso de broncodilatador (45 puff p<0.05 IC 95%; 34 puff-51 puff, versus 61 puff, IC 95%; 53 puff-68 puff dieta común y 65 puff IC 95%; 56-72 puff dieta placebo, ANOVA 2x2), asociado con disminución en los niveles de LTC4, LTE4, PGD2, IL-1β y TNF-α en sobrenadantes de muestras de esputo, del conteo diferencial de eosinófilos y neutrófilos y del incremento en el número de macrófagos alveolares en esputo inducido antes y después del ejercicio (p<0.05), acompañado de reducción en la generación de LTB4 y aumento de LTB5 (p<0.05); así como de disminución en los niveles de LA y AA frente al incremento en el contenido de EPA y DHA en neutrófilos de sangre periférica antes y después del ejercicio (p<0.05) (42).

En forma similar, la suplementación dietaria con Ω3 en adultos jóvenes con asma atópico suprimió la inflamación bronquial inducida por la inhalación repetida de bajas dosis de alérgenos de ácaros del polvo doméstico, verificado por supresión en la generación in vitro de cisteiníl-leucotrienos (2.889 ± 872 vs. 1.120 ± 173 ng/ml, p<0.05, ANOVA), óxido nítrico exhalado (eNO antes del reto bronquial p=0.014, eNO después del reto bronquial p=0.022, grupo suplementado), proteína catiónica eosinofílica (PCE 20.5±9.93 vs. –1.68±4.36 ng/ml, p<0.05) y reducido conteo de eosinófilos en sangre periférica (10.1±0.1.84 vs. 5.79±0.69%, p<0.05) (43).

Al mismo tiempo se evidencia que adultos jóvenes con asma alérgico, incluyendo aquellos que consumían pescado de mar con baja frecuencia, poseían menor contenido de Ω3 totales en membrana de hematíes que controles (Q25 Ω3:Ω6 totales p=0.038, U de Mann-Whitney), relacionado con mayores hiperrespuestas bronquiales (Q25 Mediana PD20 0.15±0.08 ESM vs. Q75 Mediana PD20 0.27±0.03 ESM p<0.05, Rangos de Wilcoxon) y niveles de óxido nítrico exhalado (eNO Q25 Mediana 35.4±5.95 ESM vs. eNO Q75 Mediana 13.0±2.09 ESM p=0.040) frente a aero-alergenos y mayor severidad del asma versus asmáticos alérgicos y sujetos control que consumían con mayor frecuencia pescado de mar (44).

De otra forma, la suplementación dietaria con el ácido graso Ω6 γ-linolénico (GLA) en altas dosis, contenido en el aceite de Oenothera seminis oleum, en infantes y adultos con dermatitis atópica, permitió apreciar una notable reducción en los puntajes de severidad clínica asociados a dermatitis atópica (SCORAD), dependiente del tiempo de exposición (basal vs. 4 semanas p=0.002 y basal vs. 12 semanas p=0.001, Rangos de Wilcoxon) (45). Hallazgos que soportan la concepción de que algunos Ω6 dietarios específicos y varios de sus metabolitos (poco o aún no caracterizados), pudieran ejercer potentes efectos terapéuticos sobre esta afección en el mediano y largo plazo.

De igual manera, la suplementación dietaria de ratones transgénicos Fat-1 heterocigóticos con altas dosis de Ω3 totales, favoreció la incorporación de EPA y DHA en tejido pulmonar (EPA Media 146.7±29.9 ESM p<0.001 y DHA Media 520.4±54.8 ESM p<0.0001, T de Student) y a su vez, la síntesis de moléculas pro-resolutoras de la inflamación, e.g., Resolvina E1 y Protectina D1 (RvE1 p<0.001 y PD1 p<0.01), derivados de EPA y DHA respectivamente. Eventos relacionados con disminución en la relación AA:(EPA+DHA) en tejido pulmonar (p<0.001), del recuento absoluto de células y de eosinófilos, así como de citoquinas y quimioquinas pro-inflamatorias en fluido bronco-alveolar (todas p<0.05) posterior a las fases de sensibilización y de reto con OVA, traduciéndose en supresión marcada de respuestas alérgicas en vías aéreas (46).

Similarmente, la administración i.p de RvE1 en ratones BALB/c resultó tener una notable reducción del grado de bronco-constricción inducida por metacolina (caída del Penh p<0.01, Kruskal-Wallis), del infiltrado de eosinófilos y linfocitos en región peribronquial, del conteo absoluto de leucocitos, principalmente de eosinófilos y linfocitos (p<0.01) y de los niveles de IL-13 en muestras de lavado bronco-alveolar en ratones sensibilizados y retados con OVA (p<0.01). Adicionalmente, redujo la producción de moco y los niveles séricos de IgE específicos de OVA (ambos p<0.05) (47).

Posteriormente se demostró que la administración i.p de RvE1, en ratones BALB/c durante cualquier fase del proceso inflamatorio alérgico pulmonar (sensibilización con OVA, sensibilización y/o reto con OVA), disminuyó notoriamente las hiperrespuestas de vías aéreas inducidas por metacolina (caída del Penh p<0.01, Kruskal-Wallis y U de Mann-Whitney), así como la infiltración pulmonar de eosinófilos y linfocitos, el grado de inflamación y los niveles de IL-4, IL-5, IL-13, RANTES y de IgE OVA-específica en fluido bronco-alveolar (p<0.01, Kruskal-Wallis) (48).

De modo similar, la administración I.V. de RvE1 en bajas dosis (100-200 ng), antes y después del reto con OVA en ratones FVB con dieta baja en Ω3 resultó en disminución del número absoluto de leucocitos, de los niveles de LTB4, IL-6, IL-17A, IL-23 e IL-27 y el incremento de LXA4 e INF-γ en fluido bronco-alveolar (todos p<0.05, T de Student). Así mismo, redujo el grado de infiltración leucocitaria, la reactividad de células del epitelio pulmonar y la producción de moco, previno el incremento de la resistencia pulmonar inducida por metacolina (p<0.05, ANOVA 1 vía), redujo a la mitad el intervalo de resolución endógena inflamatoria y aceleró el proceso de resolución natural posterior a la fase de sensibilización y de reto con OVA (p<0.05, T de Student), sin alterar los niveles séricos de PGD2 y de IgE (49). También se observó que RvE1, a pesar de ser contra-regulada in vivo en su acción por IL-17, indujo la producción de LXA4, la que a su vez contra-regula vías que promueven la diferenciación y supervivencia de células TH17 en el pulmón, en una forma independiente de IL-27 (49).

Sumado a ello, la suplementación de ratones NC/Nga con aceite de pescado rico en Ω3 mostró reducir los puntajes de severidad clínica asociados a dermatitis atópica (SCORAD) (p<0.05, ANOVA 1 vía), el engrosamiento de la dermis/epidermis, el grado de infiltración de mastocitos y eosinófilos, así como el número de mastocitos activados y expresando GATA-1 en lesiones cutáneas (p<0.05), relacionado con reducción en la producción de citoquinas TH2 en mastocitos, en parte al regular a la baja el nivel transcripcional de genes para citoquinas TH2 y el nivel post-traduccional de los factores de transcripción GATA-1 y 2 en estas células (51).

Análogamente, se observó que el tratamiento oral de ratones BALB/c con ácido linoléico conjugado (c9, t11-CLA), un isómero del Ω6 Linoleato, favoreció su incorporación en el tejido pulmonar, reduciendo la producción de moco y de IL-5 (p=0.035) antes y durante la inmunización, la respuesta específica de anticuerpos contra alergenos dependiente de TH1 (IgG2a -76%, p=0.018, IC 95%, ANOVA 1 vía) y de TH2 (IgE -42.1% p=0.185, IgG1 -31.8% p=0.048), así como la infiltración eosinofílica pulmonar (p=0.02) y las hiperrespuestas de vías aéreas (p=0.018), en una forma mediada por la expresión y mecanismos de acción del receptor PPAR-γ (52). Esto sirve para indicar que no todos los Ω6 son pro-alergénicos y que es posible que existan muchos integrantes de esta serie, aún sin caracterizar, que representen potencial modulador en las reacciones alérgicas.

A pesar del creciente cuerpo de evidencia epidemiológica y experimental que respalda los efectos benéficos de los Ω3 y sus metabolitos, y deletéreos de la mayoría de precursores Ω6 y sus eicosanoides en modificar la patología alérgica, los resultados de algunos estudios son controversiales, al mostrar por ejemplo que: hijos de madres atópicas que recibieron alto contenido de Ω3 totales y elevada relación Ω3:Ω6 —durante su lactancia— no redujeron su riesgo de sensibilización, y que la ingesta elevada de ALA en leche de gestantes no atópicas se asoció con sensibilización en sus hijos a los 4 años de edad (OR 2.43, p<0.05, IC 95%; 1.01-5.88, Regresión Logística) (40).

Adicionalmente, la elevada ingesta de Ω3 totales, DHA y DPA, presentes en la leche de gestantes atópicas, no brindó efectos protectores contra el desarrollo de sensibilización en sus hijos a los 6 meses y dos años de edad, sino que pareció asociarse con el riesgo de atopia en los recién nacidos (Ω3 totales, DHA y DPA p<0.01, T de Student) (53). Además, la ingesta de poliinsaturados totales y Ω6 totales se asoció con incrementado riesgo de sibilancias en niños y adolescentes (PUFA totales ORadj 1.19 p=0.04 IC 95%; 1.05-1.35, Ω6 totales OR 1.19 p=0.02 IC 95%; 1.04-1.35, Regresión Logística), mientras que Linoleato mostró asociación positiva con sibilancias y asma (LA ORadj 1.20 p=0.02, IC 95%; 1.06-1.37) (54).

Finalmente, se reporta que la suplementación con Ω3 y Ω6 no resultó útil como estrategia primaria para reducir el riesgo de sensibilización o de enfermedades alérgicas en la infancia (Ω3 y eccema RR 1.10 p=0.578 IC 95%; 0.78-1.54, Ω3 y asma RR 0.81 p=0.348 IC 95%; 0.53-1.25, Ω3 y rinitis RR 0.80 p=0.618 IC 95%; 0.34-1.89, Ω3 y alergia a alimentos RR 0.51 p=0.41 IC 95%; 0.10-2.55, Ω6 y eccema RR 0.80 p=0.239 IC 95%; 0.56-1.16, Prueba de Heterogeneidad χ2) (55). Y tampoco brindó efectos protectores contra el desarrollo de asma en niños (56) y adultos (57), ni en modificar la severidad del asma en niños (58). Resultados que requerirán un análisis más detallado del metabolo-lipidoma y de su control genético, a fin de comprender de manera integral el impacto de los PUFA dietarios sobre los mecanismos celulares y moleculares subyacentes en la patofisiología de las alergias y así esclarecer estos hallazgos al parecer contradictorios.

Ingesta dietaria y niveles biológicos de omega-3 y 6 asociados con riesgo de desarrollar sensibilización atópica y enfermedades alérgicas

Algunos estudios señalan que la dosis y frecuencia de consumo dietario de los ácidos grasos Ω6 y en menor medida los Ω3, así como sus niveles de incorporación y biodisponibilidad celular y sistémicos, se relacionan con la sensibilización atópica, el desarrollo de síntomas y el estado de severidad de las enfermedades alérgicas en diversos grupos poblacionales (59). Mismos que hoy día nos permiten hacer una aproximación teórica a la problemática referida, mediante el análisis de los resultados descritos a la fecha, a través de las distintas etapas etáreas en el humano.

Una primera línea de evidencia surge de un estudio transversal por Beck et al. (60) al mostrar que al finalizar el periodo de gestación, ocurre una elevada utilización metabólica de los Ω6 totales y de araquidonato (AA) y docosatetraenoato (DTA), incluso mayor a la de Ω3 totales y de ALA, EPA y DHA, principalmente en recién nacidos en alto riesgo de atopia (Ω6 totales Mediana 16.26 µg/100µL-1 p<0.01, AA Mediana 8.32 µg/100µL-1 p<0.01, DTA Mediana 0.43 µg/100 µL-1 p<0.05, U de Mann-Whitney). Un evento que sugiere la existencia de diferencias inter-individuales en el control metabólico de ambas series de lípidos, conferidas a nivel genético y/o epigenético, que pudieran traducirse en un importante factor de riesgo para el desarrollo de atopia, así como para el inicio vital más temprano de las reacciones alérgicas en individuos predispuestos (60).

En relación a lo cual, un estudio de cohorte prospectivo en población finesa por Nwaru et al. (61) reveló que el alto consumo dietario de mantequilla y mantequillas de esparcir «ricas en grasas saturadas» y la alta relación Ω6:Ω3 totales, durante los primeros 8 meses de gestación en maternas no atópicas, se asoció con elevado riesgo de padecer rinitis alérgica en la descendencia a la edad de 5 años (Mantequillas HR 1.33 p<0.05 IC 95%; 1.03-1.71, Ω6:Ω3 totales HR 1.37 p<0.05 IC 95%; 1.07-1.77, Regresión Logística de Cox). Mientras que un elevado consumo de PUFA totales y de ALA redujo este riesgo (PUFA totales HR 0.71 p<0.05 IC 95%; 0.52-0.96, ALA HR 0.73 p<0.05 IC 95%; 0.54-0.98) (61).

Por otro lado, Prescott et al. (63) en un estudio longitudinal doble-ciego placebo controlado en población australiana, describen que la suplementación con aceite de pescado rico en Ω3 totales desde la semana 20 de gestación hasta el parto, señaló un incremento en los niveles de EPA (Media ± SD 1.33±0.52%, p<0.001, T de Student) y DHA (10.21±1.07%, p<0.001), acompañado de disminución en los de AA en hematíes (15.02±1.44%, p<0.001) y de IL-13 (9.61, p=0.025, IC 95%; 5.46-16.93) versus grupo placebo (AA 17.45±1.17% e IL-13 26.32 IC 95%; 13.44-51.55) en plasma sanguíneo de cordón umbilical de sus recién nacidos. Incluso, reportan que los niveles de DHA se asociaron inversamente con los de IL-13 en plasma de cordón (p=0.04) (63). Estos resultados indican que la suplementación dietaria con Ω3 totales en altas dosis durante la gestación incrementaría la biodisponibilidad de los Ω3 precursores en el neonato y, con ello, modularía el nivel de síntesis de citoquinas TH2.

Además, un estudio aleatorizado-controlado por Dunstan et al. (64) mostró que la suplementación con aceite de pescado rico en Ω3, desde la semana 20 de gestación hasta el parto, resultó tener un mayor contenido de Ω3 (Media ± SD 17.75 ±1.85%) y menores de Ω6 (25.21±1.82%) en membranas de eritrocitos de cordón umbilical de sus neonatos versus controles (Ω3 13.69±1.22%, Ω6 29.50±1.35%, p< 0.001, t test), así como menor respuesta in vitro de IL-10 a alergenos del gato (-0.543, p=0.046, IC 95%; -1.076 a -0.010, Regresión Lineal) en células mononucleares de cordón. Aún más, los niveles de AA fueron positivamente correlacionados con la magnitud de las respuestas del INF-γ contra OVA (p=0.038), contra Gato (p=0.040) y contra PHA (p=0.048), mientras que EPA fue negativamente asociado con respuestas de INF-γ a PHA (p=0.011). Eventos relacionados con menor severidad de la dermatitis atópica durante el primer año de vida de la progenie (OR 0.09, p=0.045, IC 95%; 0.01-0.94, Regresión Logística) (64).

Análogamente, Reichardt et al. (65) detectaron niveles más elevados de Ω6 totales (p<0.01, U de Mann-Whitney), LA (p<0.05), y relación LA:ALA (p<0.05) y Ω6:Ω3 totales (p<0.05) en el calostro de gestantes atópicas versus no atópicas, exhibiendo asociación directa entre el incremento de Ω6 totales y LA en calostro, con los niveles séricos de IgE específicos contra la proteína de leche de vaca en niños al año de edad (p<0.05). Además, en el calostro de gestantes atópicas se detectaron menores niveles de Ω3 totales y DPA Ω3, asociados con niveles altos de IgE total (p<0.05) en infantes a la misma edad. Lo cual señala que la composición de PUFAs en el calostro de gestantes atópicas modifica el riesgo de sensibilización en infantes al año de edad (65).

Lo anterior correlaciona con reportes de Lumia et al. (66) al detectar en niños fineses alérgicos a la leche de vaca, elevados niveles séricos de LA asociados con incrementado riesgo de desarrollar asma (OR 1.23, p=0.02, IC 95%; 1.04-1.44, Regresión Logística) y asma atópico al primer y quinto año de edad (OR 1.43, p=0.01, IC 95%; 1.08-1.89). A su vez, elevados niveles séricos de Ω6 totales se relacionaron con riesgo de asma no atópico (OR 1.23, p=0.03, IC 95%; 1.02-1.48), mientras que niveles elevados de EPA en suero se relacionaron con bajo riesgo de asma no atópico (OR 0.66, p=0.02, IC 95%; 0.47-0.92). Tomados en su conjunto, estos y otros hallazgos confirman que el aporte dietario de Ω6 totales durante la lactancia materna y niñez temprana, influyen en el riesgo de sensibilización frente a la leche de vaca y subsecuentemente a desarrollo de asma atópico en la infancia.

En soporte de ello, un estudio prospectivo en población sueca por Duchén et al. (67) muestra que a pesar de similar régimen dietario, la leche de gestantes atópicas y de madres de niños atópicos contenían menores niveles de EPA y DHA al primer mes (p=0.057) y menos EPA, DPA y DHA al tercer mes frente a madres de niños no atópicos (EPA 0.06±0.03 w % vs. 0.08±0.06 w % p=0.05, DPA 0.12±0.04 w % vs. 0.15±0.08 w %, p<0.05, DHA 0.20±0.08 w % vs. 0.25±0.02 w %, p=0.05, T de Student). Incluso, la elevada relación AA:EPA en leche y suero de lactantes atópicas se asoció con incremento en los niveles de AA, DPA Ω6 y relación AA:EPA en el suero de sus hijos atópicos a los tres meses de edad, a su vez correlacionando con el desarrollo de enfermedades alérgicas a la edad de 1.5 años en su progenie (67). Hallazgos indicando que un desequilibrio en la ingesta dietaria de Ω6 y Ω3 en maternas durante la lactancia o que un metabolismo diferente ocurre entre maternas atópicas y no atópicas, que logra modificar el aporte de estas grasas al neonato y con ello, el riesgo de alergias en la infancia.

Similarmente, Johansson et al. (68) describieron que gestantes suecas que padecen de eccema atópico (EA) y/o alergias respiratorias (AR), a pesar de consumir con alta frecuencia carne de pescado con Ω3, exhibieron reducidos niveles de EPA, DHA, DPA y AA, así como baja relación Ω3:Ω6 en leche materna y suero, acompañado de mayor relación AA:EPA en leche al primer mes post-parto (EA+AR; EPA 0.10%±0.01 SD, DHA 0.24%±0.03 SD, DPA 0.16%±0.01 SD y AA 0.37%±0.02 SD todos p<0.05, AA:EPA 3.8%±0.20 SD, n.s. AR; EPA 0.15%±0.02 SD, DHA 0.34%±0.04 SD y AA 0.45%±0.02 SD todos p<0.05, DPA 0.19%±0.01 SD p<0.06 y AA:EPA 3.2%±0.34 SD p<0.07. U de Mann-Whitney), comparadas a gestantes únicamente afectadas por alergias respiratorias o saludables, y quienes además consumían con menor frecuencia pescado. Lo que indica que reducidos niveles de Ω3 totales y Ω6 específicos a nivel sistémico caracterizan a gestantes atópicas independientemente de su nivel de ingesta de pescado (68), apoyando la concepción de que son las diferencias inter-individuales de tipo genético las que demarcan el metabolismo diferencial de estas grasas entre atópicos y no atópicos.

En otro estudio, Weiss et al. (69) observaron que la leche de gestantes atópicas —durante el primer mes postparto— contenía una proporción constante de Ω6:Ω3 totales y niveles estables de LTB4, LXA4, RvE1, RvD1 y 18-HEPE (un precursor de la RvE1), acompañado de disminución de AA y DHA y de un incremento progresivo en sus metabolitos hidroxi, e.g., 12 y 15-HETE y 17-HDHA respectivamente. Señalando, que durante el periodo de lactancia, la glándula mamaria de maternas atópicas presenta una elevada utilización de precursores Ω6 y Ω3 dietarios, probablemente para mantener constantes los niveles de mediadores lipídicos pro-inflamatorios, anti y pro-resolutores de la inflamación, contribuyendo a la adecuada maduración y regulación inmune del tracto gastrointestinal y de otros tejidos en el recién nacido. Lo cual plantea que un desequilibrio en la ingesta dietaria y un metabolismo diferencial de estos lípidos en gestantes atópicas condicionaría en el infante el desarrollo de atopia y síntomas alérgicos.

Así mismo, un estudio de cohorte prospectivo por Lowe et al. (70) reveló que gestantes australianas con historia familiar de atopia, exhiben niveles más bajos de ambas series de lípidos en calostro que en leche madura, confirmando en esta última la presencia de niveles elevados de Ω6 y bajos de Ω3, excepto para el Ω3 DPA en ambas muestras, el cual se asoció al desarrollo de eccema atópico en infantes (OR 2.01, IC 95%; 1.17-3.45, p=0.012, Regresión Logística), principalmente de género femenino (OR 3.00, IC 95%; 1.57–5.72, p=0.011) a la edad de 2 años. Aún más, los altos niveles de Ω6 totales, a expensas de LA y dihomo-γ-linolenato (DGLA) encontrados en calostro, correlacionaron positivamente con el riesgo de sufrir rinitis alérgica en infantes a los 6 y 7 años de edad (Ω6 totales Media 15.14±4.89 SD, OR 1.59, IC 95%; 1.12–2.25, p=0.009) (70). Dichos hallazgos indican la existencia de una relación entre el periodo de introducción dietaria de Ω3 y Ω6 y el riesgo de padecer enfermedades alérgicas en la infancia, donde resalta la asociación entre la ingesta de un Ω3 específico y riesgo sexo específico de padecer eccema atópico en la infancia.

De otro lado, Laitinen et al. (71) en un estudio de cohorte prospectivo en población finesa, reportaron correlación positiva entre niveles séricos de CD14 (ρ=0.48, p=0.003, correlación de Spearman) y de PGE2 (ρ=0.60, p<0.001) con los detectados en suero de sus infantes, y adicionalmente una correlación inversa entre PGE2 del suero materno con DHA (ρ=-0.44, p=0.03) y PUFA totales (ρ= -0.43, p=0.04) en el suero de infantes con eccema atópico al año de edad. Inclusive, el suero de estos últimos mostró asociación positiva entre niveles elevados de CD14 con AA y asociación inversa entre CD14 y LA. Estos datos sugieren la existencia de un evento de transferencia pasiva de CD14 de madre a hijo durante la lactancia, que favorecería el transporte de fosfolípidos, mayor liberación de precursores PUFA y síntesis de eicosanoides pro-inflamatorios en el recién nacido y, con ello, la mayor producción de IgE e incremento del riesgo de sensibilización y de eccema atópico en la infancia.

Adicionalmente, Alm et al. (73) muestran en un estudio longitudinal en población sueca que la introducción de pescado independiente de su género y especie en la dieta antes de los 9 meses de edad protege contra la sensibilización a alergenos inhalados (OR 31.22, IC 95%; 21.49-45.34, p<0.001, Análisis Multivariado) y de alimentos (OR 6.69, IC 95%; 4.67-9.57, p<0.001) y que asimismo, reduce el riesgo de desarrollar rinitis alérgica en niños a la edad de 4.5 años (OR 0.49, IC 95%; 0.29-0.82, p=0.007) (73). Resultados que sustentan la hipótesis de que el consumir pescado durante los primeros años de vida conduciría a un balance en la relación Ω3:Ω6, incrementando a su vez la producción de mediadores pro-resolución de la inflamación especializados (MPE) y reduciendo el riesgo de padecer enfermedades alérgicas en etapas vitales posteriores.

De forma similar, Farchi et al. (74) reportaron asociación positiva entre el consumir mantequilla (rica en saturados) al menos una vez por semana como aceite de cocina con riesgo de sibilancias (OR 2.19, IC 95%; 0.90-5.30, p=0.031, Regresión Logística) y el consumir mantequillas contenidas en salsas con síntomas de rinitis alérgica (OR 2.36, IC 95%; 1.05-5.30, p=0.047), así como el consumir pan con margarinas (ricas en Ω6) 1 a 2 veces por semana con riesgo de sibilancias a la edad de 6 y 7 años (OR 2.52, IC 95%; 1.25-5.09, p=0.024) (74).

Además, Miyake et al. (75) en un estudio transversal en población japonesa, describen que el consumo de PUFA totales, Ω6 totales, Ω3 totales, ALA, LA y AA se asociaron positivamente con prevalencia de eccema atópico en infantes y adolescentes (PUFA totales OR 1.26 IC 95%; 1.07-1.48 Ptrend=0.04, Ω3 totales OR 1.31 IC 95%; 1.11-1.54 Ptrend=0.009, Ω6 totales OR 1.26 IC 95%; 1.07-1.48 Ptrend=0.01, LA OR 1.27 IC 95%; 1.08-1.49, Ptrend=0.01, ALA OR 1.31 IC 95%; 1.12-1.55, Ptrend=0.003), mientras que un elevado consumo de AA se asoció inversamente con prevalencia de eccema atópico (OR 0.81 IC 95%; 0.69-0.95 Ptrend=0.0008) y rinoconjuntivitis alérgica (ORadj 0.86, IC 95%; 0.74-0.997, Ptrend=0.03) entre los 6 y 15 años de edad.

La anterior evidencia es soportada por estudios de Bolte et al. (76) al observar que el consumo de margarinas se asoció con sensibilización atópica (ORadj 1.30, IC 95%; 1.01-1.67, p<0.05, Regresión Logística) y con síntomas de rinitis alérgica (ORadj 1.41, IC 95%; 1.01-1.97, p<0.05) en población infantil general, principalmente en niños de género masculino entre los 5 y 14 años de edad (ORadj 1.76, IC 95%; 1.12-2.78, p<0.05).

Igualmente, un estudio transversal por Tamay et al. (77) en población de Turquía describe asociación entre el consumo de aceite de oliva (p<0.001), mantequilla (ORadj 1.48, IC 95%; 1.09-2.01, p=0.000, Regresión Logística), grasa animal (ORadj 1.93, IC 95%; 1.13-3.29, p=0.001) y chocolates (p=0.045) con rinitis alérgica, mientras que el consumo de aceite de pescado (ORadj 0.50, IC 95%; 0.28-0.89, p<0.001), carne de pescado y otros alimentos de mar (ORadj 1.60, IC 95%; 1.06-2.41, p<0.001) durante tres o más veces por semana, resultó ser un factor protector contra la rinitis alérgica en la adolescencia.

De igual modo, Wakay et al. (78) detectaron asociación positiva entre el consumo dietario de Ω6 y síntomas de rinoconjuntivitis alérgica estacional en mujeres adultas de Japón. Descripciones que concuerdan con los resultados de Nagel et al. (79) al detectar asociación entre el elevado consumo de LA y oleato con rinitis alérgica estacional en adultos alemanes de ambos géneros; mientras que el alto consumo de EPA se asoció inversamente con la incidencia de la enfermedad.

Además, Hoff et al. (59) reportaron que una elevada relación AA:EPA incrementó el riesgo de padecer rinitis alérgica en adultos alemanes de ambos géneros, mientras que los altos niveles de EPA y de ALA en biomarcadores, se asociaron inversamente con el riesgo de desarrollar sensibilización atópica (EPA OR 0.52, IC 95%; 0.30-0.90, p=0.012, ALA OR 0.51 IC 95%; 0.28-0.93, p=0.014. Regresión Logística) y rinitis alérgica (EPA OR 0.50, IC 95%; 0.24-1.03, ALA OR 0.43 IC 95%; 0.20-0.93, Ptrend=0.027) en individuos menores de 40 años de edad. Aún más, Kompauer et al. (80) detectaron asociación positiva entre los niveles séricos de AA y síntomas de rinitis alérgica en adultos alemanes entre los 20 y 64 años de edad.

De manera similar, un estudio transversal en población alemana por Heinrich et al. (81) describió asociación positiva entre el elevado consumo de margarinas con fiebre del heno (OR 3.04, IC 95%; 0.95-9.73, p=0.03, Regresión Logística Múltiple) y de aceites vegetales con riesgo de sensibilización en hombres (OR 0.65, IC 95%; 0.36-1.16, p=0.04). Además, la ingesta de grasas saturadas totales (SFA), monoinsaturados totales (MUFA), oleato (OL) y palmitoleato (PL), así como la relación PUFA:SFA totales, se asociaron directamente con sensibilización en mujeres adultas (SFA OR 1.99 IC 95%; 0.89-4.46 p=0.03, MUFA OR 2.13 IC 95%; 0.98-4.62 p=0.02, OL OR 2.47 IC 95%; 1.13-5.41, p=0.03, PL OR 3.04 IC 95%; 1.26-7.30, p=0.02, PUFA:SFA totales OR 0.39 IC 95%; 0.18-0.85, p=0.01) (81).

Incluso, el alto consumo de grasas totales (GT), MUFA y oleato se asociaron con fiebre del heno en mujeres adultas (GT OR 4.51 IC 95%; 1.38-14.75 p=0.05, MUFA OR 3.04 IC 95%; 1.07-8.59 p=0.01, OL OR 4.99 IC 95%; 1.53-16.32 p=0.01, Regresión Logística Múltiple). Adicionalmente, el alto consumo de ALA (OR 0.47, IC 95%; 0.22-0.98, p=0.04) y la elevada relación LA:ALA y Ω6:Ω3 (LA:ALA OR 1.95 IC 95%; 0.96-3.98 p=0.03, Ω6:Ω3 OR 2.02 IC 95%; 0.98-4.15, p=0.04), se asociaron en forma negativa y positiva respectivamente con eccema atópico en mujeres (81).

Discusión y conclusiones

Estudios epidemiológicos indican que la elevada ingesta dietaria de ácidos grasos Ω6 totales y específicos, en cualquier etapa vital, se asocian con el desarrollo, la severidad y el incremento de la prevalencia del asma atópico y la rinitis alérgica en distintos grupos etáreos y poblacionales, sustentado la hipótesis de las grasas. Un evento que a su vez se traduce en un importante factor de riesgo en individuos con historia familiar de atopia.

Sin embargo, se ha descrito que la ingesta dietaria y/o suplementación con ácidos grasos Ω6 totales y específicos —en altas dosis y durante tiempo prolongado— ha mostrado prevenir y atenuar el desarrollo y severidad de la dermatitis atópica en el adulto, mientras que su introducción durante la gestación e infancia temprana, se relacionan con incrementado riesgo de padecer eccema atópico en la infancia y adultez. Por lo cual, se requieren investigaciones encaminadas a definir el periodo de ventana nutricional óptimo para la introducción oportuna de los Ω6, a fin de prevenir eficazmente los síntomas asociados a sensibilización y el desarrollo de alergias.

Por su parte, estudios epidemiológicos señalan que la ingesta frecuente y en altas dosis de los ácidos grasos Ω3 totales y específicos, contenidos en la carne y el aceite de pescado durante cualquier etapa vital, muestran ser útiles en prevenir y reducir significativamente los síntomas asociados a sensibilización atópica y la severidad clínica de las enfermedades alérgicas, i.e.: asma, rinitis y dermatitis, en distintos grupos etáreos y poblacionales. No obstante, resta por definir si la suplementación con los Ω3 contenidos en el aceite y la carne de pescado, así como en otros alimentos, pudiera ser viable como esquema de tratamiento y/o como terapia adyuvante a fin de prevenir, atenuar o resolver la inflamación durante las reacciones alérgicas in vivo en el humano.

Los efectos benéficos de consumir ácidos grasos Ω3 totales y específicos en la dieta sobre las alergias son verificados a nivel experimental, principalmente en modelos murinos de asma alérgico y dermatitis atópica, al demostrar múltiples y potentes efectos directos de los precursores Ω3 dietarios sobre el estado inflamatorio, e indirectos, mediados por la generación in vivo y modos de acción de sus metabolitos pro-resolución de la inflamación especializados (MPE), actuando a nivel celular y molecular sobre los órganos blanco de la respuesta inmune de tipo alérgico (31).

Se describe además, que la mayoría de los Ω3 y algunos de los Ω6 dietarios, así como varios de sus metabolitos derivados representan un enorme potencial inmunomodulador en la prevención y tratamiento farmacológico de los trastornos inmunitarios alérgicos. No obstante, aún se requieren estudios experimentales que diluciden la interrelación temporal y las dosis efectivas de estos mediadores de contra-regulación inflamatoria, durante las reacciones alérgicas in vivo, conducentes a comprender y definir el tiempo específico de intervenciones terapéuticas eficaces.

Adicional a lo anterior, se aprecia el hecho que sujetos atópicos metabolizan de manera distinta los PUFA dietarios a favor de una mayor síntesis de eicosanoides pro-inflamatorios derivados de los Ω6 linoleato y araquidonato (83, 84) y que, paralelo a ello, presentan defectos en la generación de mediadores de contra-regulación inflamatoria derivados de los Ω3 (85) e incluso de los Ω6 (86), con lo cual, se da una mayor severidad clínica en los primeros, no así en sujetos no atópicos.

Se piensa que este metabolismo diferencial de los PUFA Ω3 y Ω6 entre atópicos y no atópicos, estaría determinado por diferencias inter-individuales de tipo genético y/o epigenético, que a su vez, serían responsables de los resultados aparentemente contradictorios de algunos estudios epidemiológicos referidos a esta temática. Lo que plantea como necesidad apremiante, el investigar y correlacionar cómo influyen este tipo de diferencias en la mayor o menor tasa metabólica de estos lípidos y entender de manera integral, cómo impacta esta interrelación el inicio, desarrollo, severidad y prevalencia de las enfermedades alérgicas.

Es necesario anotar que no se encontró evidencia experimental que sustente los efectos benéficos de los Ω3 y de sus metabolitos en la rinoconjuntivitis alérgica y que brinden validez adicional a la hipótesis de las grasas. Tampoco se encontraron estudios experimentales que demuestren los efectos pro-alergénicos directos del Ω6 araquidonato o de sus precursores a nivel de la patofisiología celular o molecular. Entonces, a nuestro entender los efectos pro-alergénicos asociados a estos últimos, dependerán de la generación y modos de acción in vivo de sus eicosanoides derivados.

Conflicto de intereses

Ninguno declarado por los autores.

Financiación

Universidad de Cartagena.

Agradecimientos

Ninguno declarado por los autores.

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