(1) MSc Fundación Cardioinfantil, Bogotá, Departamento de Epidemiología Clínica y Bioestadística, Universidad Javeriana, Bogotá D.C. ]]>
(2) RN, MSc Departamento de Epidemiología Clínica y Bioestadística, Universidad Javeriana, Bogotá D.C.La realizacion de este estudio fue posible gracias a la financiacion incondicional de Laboratorios Glaxo Smith Kline.
Recibido: 15/II/08 Aceptado: 23/IV/08
Resumen
Introducción: la embolia pulmonar (EP) se asocia con morbilidad y mortalidad sustanciales, sin embargo existe muy poca información proveniente de países latinoamericanos. Los objetivos de este estudio fueron el describir el curso clínico y la supervivencia de una cohorte con EP, e identificar factores asociados con la mortalidad hospitalaria.
Pacientes y método: estudio de cohorte en instituciones de cuatro ciudades colombianas. Pacientes adultos con EP por criterios previamente establecidos, fueron invitados a participar. La información sobre factores de riesgo, cuadro clínico, exámenes, tratamientos, y estado vital al alta hospitalaria y hasta por 12 meses, fue recogida sistemáticamente por personal entrenado.
Resultados: el total de pacientes incluidos fue 251, con edad promedio de 65 años (DE 18); 66% fueron mujeres. La frecuencia de trombo-profilaxis fue 22%. La mortalidad hospitalaria fue 14.8% (IC95%: 11 – 19%). Factores asociados con mortalidad hospitalaria incluyeron hipotensión (RR: 2.57; IC95%: 1.4 – 4.73) y fractura de cadera (RR: 2.55; IC95%: 1.34-4.83). La supervivencia a las 52 semanas poshospitalización fue 85% (IC95%: 79-90%).
Conclusiones: en esta cohorte colombiana, la EP estuvo asociada con mortalidad sustancial temprana y tardía. La mayor mortalidad en pacientes con fractura de cadera refuerza la necesidad de uso rutinario de estrategias de tromboprofilaxis efectivas y seguras.
Palabras clave: embolia pulmonar, supervivencia, mortalidad, pronóstico, riesgo, profilaxis.
Abstract
]]> Introduction: pulmonary embolism (PE) is asociated with substantial morbidity and mortality, but little information is available from Latin American countries. The objectives of this study were to describe the clinical course and survival of a cohort with PE, and to identify factors associated with in-hospital mortality.Patients and method: cohort study in institutions from four Colombian cities. Adult patients with a diagnosis of PE by pre-established criteria were invited to participate. Information on risk factors, clinical presentation, diagnostic tests, treatments, and vital status at discharge and at 12 months was systematically collected by trained personnel.
Results: a total of 251 subjects were included, with mean age 65 (SD 18); 66% were female. Thromboprophylaxis was identified in 22%. Hospital mortality was 14.8% (95%CI: 11 – 19%). Factors associated with this event were hypotension (RR: 2.57; 95%CI: 1.4 – 4.73) and hip fracture (RR: 2.55; 95%CI: 1.34-4.83). Survival at 52 weeks after hospital discharge was 85% (95%CI: 79-90%).
Conclusions: in this Colombian cohort, PE was associated with significant early and late mortality. Increased mortality in patients with hip fracture reinforces the need for routine implementation of effective and safe thromboprophylaxis strategies.
Keywords: pulmonary embolism, survival, mortality, prognosis, risk, prophylaxis.
Introducción
La embolia pulmonar (EP) es la consecuencia clínica más importante del tromboembolismo venoso (VTE), y está asociada con mayor mortalidad por los trastornos agudos y crónicos (hipertensión pulmonar y falla cardiaca) que produce, y por algunos de sus factores de riesgo, los cuales son simultáneamente factores pronósticos, como cáncer, falla cardiaca crónica, edad avanzada e inmovilismo (1-3).
Un número no muy grande de estudios provenientes de países con altos ingresos (PAI) han estudiado la mortalidad en el tiempo de pacientes con EP, la cual está condicionada por diversos factores como aquellos ya mencionados, y por diferencias entre subgrupos en riesgo (4-8). Hay sin embargo, menos información proveniente de países con bajos y medianos ingresos (PBMI), específicamente latinoamericanos. Diferentes mezclas de caso, severidad de enfermedad, estrategias de tratamiento, y calidad del cuidado después del alta, pueden afectar el curso clínico y la supervivencia (9, 10), haciendo que los resultados observados en PAI puedan ser sistemáticamente diferentes de aquellos obtenidos en PBMI.
En este estudio proveemos información proveniente de un registro de pacientes con EP en Colombia. Los objetivos del registro fueron el describir el curso clínico y la supervivencia a 12 meses de una cohorte de pacientes con EP, e identificar factores asociados con mortalidad hospitalaria.
Sujetos y métodos
]]> InstitucionesTodos los centros hospitalarios incluidos en el estudio fueron instituciones que proveen cuidado global a pacientes con condiciones agudas médicas y quirúrgicas, de todos los estratos sociales y económicos y de todos los niveles de severidad. Todos los centros participantes tienen la capacidad para brindar atención de tercer nivel de complejidad y cuidados intensivos. Ningún centro refiere sistemáticamente pacientes de alto nivel de complejidad a otros centros. Ningún centro es un centro local o nacional de referencia para el estudio o el tratamiento de entidades particularmente asociadas con la EP o con su pronóstico (como entidades oncológicas), o para el estudio y tratamiento de pacientes particularmente complejos con trombosis. Para participar en el estudio los centros debían tener (por lo menos) un método aceptado actualmente para el diagnóstico válido y confiable de la EP.
Población
Para ser elegible, un paciente debía tener 18 años o más, y tener diagnóstico clínico de EP en el momento de la admisión a urgencias, salas generales, o cuidados intensivos. Para ser incluido en la cohorte, el paciente debía tener confirmación del diagnóstico de EP, a través de cualquiera de las siguientes estrategias: visualización del trombo en la arteria pulmonar, mediante angiografía, angiotomografía, o ecocardiograma transtorácico / transesofágico; visualización de trombo o pérdida de la compresibilidad del sistema venoso profundo en las extremidades mediante ultrasonido duplex, asociado con presentación clínica sugestiva de embolia pulmonar; o gamagrafía de ventilación y de perfusión de alta probabilidad. Los pacientes que llenaron estos criterios fueron invitados a participar, y dar su consentimiento informado.
Recolección de datos
Se utilizaron dos formatos estandarizados en todos los centros; un cuestionario con secciones diferentes para la información durante la hospitalización, y uno para cada uno de los seguimientos posegreso. La información incluyó datos sobre antecedentes de factores de riesgo para EP, síntomas, signos, exámenes diagnósticos, tratamientos, y estado vital en el momento del alta hospitalaria. Posterior al alta hospitalaria, el asistente de investigación de cada centro junto con el investigador principal, se encargaron de obtener la información de la supervivencia a los seis y doce meses, durante una cita de control asignada a cada paciente y/o por contacto telefónico en aquellos casos en que el paciente no se pudo desplazar a la clínica. Si el paciente había fallecido durante el tiempo de seguimiento, el asistente de investigación entrevistó al familiar más cercano del paciente para tratar de establecer la causa y fecha exacta de la muerte.
Durante el periodo de inclusión de pacientes, todos los centros debían desarrollar una rutina que les permitiese tamizar las áreas del hospital pertinentes para buscar pacientes con sospecha o con EP confirmado. La información era recogida de forma sistemática por personal previamente entrenado, por el coordinador nacional del registro en cuatro talleres adelantados en cada ciudad. Estas instrucciones así como las necesarias para el diligenciamiento de los formatos de recolección de datos, se agruparon en el manual de procedimientos del estudio que se entregó al investigador y asistente de investigación en cada centro participante. Adicionalmente, se realizaron dos visitas de seguimiento y monitoreo del proceso de recolección de la información.
Manejo de los datos
La información recolectada fue digitada diariamente por el asistente de recolección en cada centro, en la base de datos que el centro coordinador entregó para tal fin. Dicha base se dejó en el centro como una copia de seguridad. Mensualmente los cuadernillos de seguimiento intrahospitalario de los pacientes egresados, fueron enviados al centro coordinador en el Departamento de Epidemiología Clínica y Bioestadística de la Universidad Javeriana en Bogotá (DECB-UJ). Allí se revisaron y se programaron las fechas para seguimiento a los 6 y 12 meses posegreso. Los datos fueron digitados y analizados en el centro de manejo de datos en la Fundación Cardioinfantil. Mensualmente el centro coordinador informó a los centros participantes la programación de controles. Una vez realizado el control, la información se digitó en la base de datos de cada centro y el cuadernillo se envió al centro coordinador DECB-UJ. Datos faltantes fueron corroborados con los centros del estudio, y obtenidos en lo posible. El análisis de los datos fue cegado respecto al hospital e información del participante. Esta información (i.e. identificadores del hospital y del sujeto en la base de datos) se mantiene bajo seguridad en el centro coordinador (DECB-UJ).
Análisis estadístico
]]> Se hicieron análisis descriptivos para la población total y estratificada por centro, que incluían las medidas usuales de tendencia central (promedios y medianas), y de dispersión de los datos (desviaciones estándar, rangos), así como porcentajes e intervalos de confianza del 95%. Los análisis estadísticos realizados evaluaron la desviación de la hipótesis nula de no diferencias en factores pronósticos ya conocidos, con respecto al estado vital del paciente al alta hospitalaria.Las distribuciones del X cuadrado y el test exacto de Fisher, se utilizaron debido a la naturaleza dicotómica de la mayoría de las variables potencialmente pronósticas y a los desenlaces dicotómicos que se evaluaron (sí/no). Se usó también la prueba no paramétrica de Wilcoxon (para muestras independientes no distribuidas normalmente). El riesgo relativo (RR) fue la medida de asociación utilizada, y se calcularon intervalos de confianza del 95% para el RR. Se rechazó la hipótesis nula de no diferencias entre grupos (en riesgo de muerte al egreso hospitalario) a un nivel de significación de 5%. No se hicieron consideraciones por múltiples pruebas de hipótesis. Dado que sólo unas cuantas variables se encontraron significativas, y ante la baja probabilidad de asociación entre variables, no se realizaron ajustes mediante análisis estadísticos multivariables. La supervivencia a 12 meses fue analizada con la ayuda del metodo de Kaplan y Meier, y el intervalo de confianza fue estimado paramétricamente como sugerido por Peto et al (11). Como base de datos se utilizó ACCESS 2003, y para el análisis general de los datos y el análisis de la función de supervivencia, STATA V8.0.
Consideraciones éticas
Se obtuvo el consentimiento informado de cada sujeto incluido. El protocolo general del estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigaciones Clínicas de la Fundación Cardioinfantil en Bogotá, y por los respectivos comités de revisión en cada institución participante.
Resultados
Los pacientes fueron reclutados en ocho centros de las cuatro principales ciudades colombianas, entre septiembre de 2003 y septiembre de 2004, el seguimiento se realizó hasta noviembre de 2005. Se identificaron 634 candidatos y se incluyeron en la cohorte 251 sujetos entre los diferentes centros, la mayoría mujeres (66%), las cuales además tenían mayor edad (Tabla 1). La mayor parte de los diagnósticos se hicieron mediante gamagrafía de ventilación/perfusión (48%) y angiotomografía (37%); sólo se utilizó la angiografía pulmonar convencional en cinco casos (2%).
Los factores de riesgo potenciales más frecuentemente encontrados fueron la edad mayor de 40 años, el reposo prolongado, el antecedente quirúrgico, y el hallazgo de trombosis venosa profunda (Tabla 2). Con respecto a tromboprofilaxis, 22% venían recibiendo un método aceptado farmacológico. No hubo diferencias significativas entre hombres y mujeres en estos factores, con la excepción del tabaquismo en hombres (RR: 2.5; IC95%: 1,28-7,52, P=0.006). Los hallazgos clínicos más frecuentes fueron la disnea y el aumento de las frecuencias cardiaca y respiratoria (Tabla 3).
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Con respecto a los esquemas de tratamiento de anticoagulación inicial, la heparina se utilizó en 96% de los sujetos, y se empezó concomitantemente warfarina sódica en 67%. De las heparinas, la más utilizada fue la heparina de bajo peso molecular (55%), y la heparina no fraccionada por vía intravenosa (37%). A 8% de los sujetos se les indicó trombólisis (la mayoría con estreptoquinasa), a cuatro sujetos se les colocó filtro de vena cava, y embolectomía quirúrgica se realizó en uno.
La mortalidad hospitalaria fue de 14,8%, y las únicas variables asociadas con este evento fueron la fractura de cadera y el hallazgo de hipotensión al ingreso hospitalario (Tabla 4).
A los 12 meses, tuvimos 35 pérdidas al seguimiento, y la supervivencia fue de 85% (IC95%: 79-90%, Figura 1).
Discusión
Los resultados de esta cohorte son consistentes con una carga de enfermedad asociada con la embolia pulmonar de igual o mayor magnitud que en países con altos ingresos (PAI). No encontramos estudios similares (longitudinales), ni concurrentes ni históricos, provenientes de países latinoamericanos, por lo que este estudio podría ser generalizable a otros países en la región que compartan perfiles de riesgo y patrones de atención en salud similares a Colombia.
]]> Antes de discutir las implicaciones de este estudio, se deben discutir las limitaciones del mismo. Primero, si la muestra recogida en estos ocho centros son generalizables a otras instituciones de atención de tercer nivel en Colombia. A pesar de que esta no fue una muestra al azar de instituciones, no creemos que haya existido sesgo de distorsión de la muestra (12), debido a la recolección consecutiva de todos los casos de EP durante el tiempo del estudio y al cuidado que se tuvo en la conformación de la cohorte; de igual manera, los centros escogidos no son centros de referencia especializados ni mantienen rutinariamente filtros de referencia que hagan que la población atendida sea poco generalizable. Segundo, si las pérdidas al seguimiento se pudiesen haber asociado también con sesgo de distorsión de la muestra. Esto es más posible y es una limitación del estudio, debido a que a las 20 y a las 52 semanas sólo estaba disponible para evaluación 82% y 63% de la cohorte respectivamente. Aunque no es muy probable que los sujetos perdidos al seguimiento hayan tenido mayor o menor probabilidad de muerte que aquellos que permanecieron contactados (debido a que no difirieron significativamente en variables pronósticas conocidas), no podemos asegurarlo completamente.El perfil de los pacientes que presentaron EP en el registro colombiano es similar al de pacientes en otros registros en PAI (13-16), especialmente de aquellos incluidos en los registros de RIETE e ICOPER (13,14); la edad de presentación, el discreto predominio en mujeres, los factores de riesgo más frecuentes (cáncer, insuficiencia cardiaca, trombosis venosa profunda, inmovilidad), los síntomas y signos más frecuentes de presentación (disnea, taquicardia, taquipnea), son similares con lo encontrado en estos registros. Los esquemas de tratamiento predominantemente con heparinas (especialmente de bajo peso molecular) y anticoagulantes orales, y mucho menor rol para trombólisis y filtro de vena cava, son también consistentes con los hallazgos de la práctica clínica usual en los registros RIETE e ICOPER.
En cuanto a factores pronósticos, nuestro estudio encontró que la hipotensión se asoció con aumento en la probabilidad de muerte intrahospitalaria, hallazgo previamente documentado (8, 9, 13). Es novedoso el hallazgo en nuestro estudio de la asociación entre fractura de cadera y muerte en pacientes con EP, comparado con el resto de la cohorte. Los pacientes con fractura y cirugía de cadera están en riesgo elevado de muerte, independiente del desarrollo de EP (17), de tal manera que este hallazgo no es sorprendente. Nuestro estudio no mostró que la disfunción ventricular derecha medida por ecocardiograma, o el cor pulmonale, se asocian con mayor mortalidad hospitalaria, como sí lo han mostrado otros estudios (18, 19). Aunque esta asociación tampoco se ha documentado en otro estudio (20), el hallazgo en nuestro estudio probablemente corresponde más a bajo tamaño de la muestra, debido a que sólo se le realizó ecocardiograma a 50% de los sujetos, y porque el estimativo puntual encontró incremento en el riesgo (RR: 1.49), pero no estadísticamente significativo (IC95% 0.40 – 5.89, P>0.10).
Nuestro estudio mostró frecuencia de tromboprofilaxis previa a la EP de 22%, consistente con ICOPER y RIETE, que encontraron cifras de 33 y 28% respectivamente (13,14). Se podría asumir razonablemente que esto significa niveles de profilaxis tromboembólica inadecuados en pacientes de alto riesgo (1, 21-23). Otra conclusión razonable es que a pesar de utilizar métodos aceptados de profilaxis farmacológica, existe falla terapéutica en un número importante de casos; el estudio de Patel et al (24) en una cohorte de pacientes de cuidado intensivo con tromboembolismo venoso, mostró que 66% de los pacientes recibían profilaxis en el momento del diagnóstico.
Con respecto al riesgo de muerte, nuestro estudio muestra mortalidad hospitalaria cercana a 15%, y de aquellos supervivientes hasta el alta, una mortalidad adicional a 12 meses de 15% aproximadamente. Infortunadamente, es difícil evaluar diferencias en muertes entre instituciones sin ajustar por las mezclas de caso y la severidad de enfermedad (25), de tal manera que se ha documentado mortalidad hospitalaria menor (4, 14), similar a otros estudios en PAI (26), y mucho menor que cuando el evento se presenta en pacientes críticos (24). Nuestros datos de supervivencia a 12 meses posterior al alta hospitalaria muestran mejores hallazgos que la documentada en el estudio de Kniffin et al en Norteamérica (27); pero nuevamente, los estudios no son estrictamente comparables dada la diferencia en el tiempo calendario, y que aquella fue una cohorte únicamente de pacientes mayores de 65 años.
En conclusión, este estudio en Colombia muestra que pacientes con embolia pulmonar que requieren hospitalización tienen perfil similar de factores de riesgo, presentación, tratamiento, factores pronósticos, y supervivencia, similares a lo descrito en sus contrapartes de países desarrollados. El hallazgo de mayor riesgo de muerte en pacientes con fractura de cadera, es consistente con la recomendación de utilizar estrategias de profilaxis altamente eficaces en cirugía ortopédica mayor.
Agradecimientos
A Glaxo Smith Kline por la financiación incondicional de este protocolo. A todos los coordinadores y recolectores de información en los centros participantes, sin los cuales este estudio no hubiese sido posible. A Héctor Restrepo por su trabajo con la elaboracion y manejo de la base de datos.
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