Trabajos originales

Sobrevida de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática a la altura de Bogotá (2640 m)

Survival of patients with idiopathic pulmonary fibrosis at the altitude of Bogota (2640 m)

Mauricio González-García¹, Julia Chamorro², Claudia Jaramillo³, Alejandro Casas⁴, Darío Maldonado⁵ • Bogotá, D.C.; (Colombia)

¹ Internista, Neumólogo, Epidemiólogo Clínico, Fundación Neumológica Colombiana; Bogotá D.C. (Colombia)
² Internista, Neumóloga, Fundación para el Cuidado del Corazón y del Pulmón, Popayán; Colombia)
³ MsC: Internista, Cardióloga, Magister en Epidemiología Clínica, Fundación Abood Shaio; Bogotá D.C. (Colombia)
⁴ Internista, Neumólogo, PhD, Fundación Neumológica Colombiana; Bogotá D.C. (Colombia)
⁵ Internista, Neumólogo, Fundación Neumológica Colombiana. Bogotá D.C. (Colombia). Correspondencia. Dr. Mauricio González. Bogotá D.C. (Colombia). ]]> E-mail: mgonzalez@neumologica.org

Recibido: 19/XI/2012 Aceptado: 16/X/2013

Resumen

Introducción: la sobrevida promedio de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) anivel del mar es de dos a tres años. Desconocemos su comportamiento en Bogotá, ciudad situadaa gran altura (2640 metros), donde hay mayor hipoxemia, factor asociado en la literatura con malpronóstico. El objetivo del estudio es describir, en una cohorte de pacientes con FPI, la sobreviday las características clínicas y funcionales en el momento del diagnóstico.

Material y métodos: pacientes con diagnóstico de FPI confirmado por biopsia o por criteriosclínicos, radiológicos y funcionales. Se utilizó el análisis de sobrevida de Kaplan Meier y la prueba log rank.

Resultados: cuarenta pacientes, 50% mujeres, con edad de 59.1±13 años y biopsia en52.5%. Al diagnóstico, PaO₂: 48.5±11.2 mmHg, CVF: 61.5±16.8 %, CPT: 66.1±11.7 %, D_LCO: 39.5±12.4%. La sobrevida desde el diagnóstico fue 42 meses (IC 95% 25.3-58.7 meses) ydesde el inicio de los síntomas 50 meses (IC 95% 40.3-59.7 meses). No hubo diferencias enla sobrevida por sexo, historia de tabaquismo, forma de diagnóstico (biopsia o no biopsia),variables gasométricas y de función pulmonar. Hubo una menor sobrevida en mayores de 60años (23 vs. 72 meses, p=0.03).

Conclusiones: la sobrevida de pacientes con FPI en Bogotá con hipoxemia significativa aldiagnóstico, fue similar a la descrita en estudios a nivel del mar. La edad mayor de 60 años se relacionó con mal pronóstico. (Acta Med Colomb 2014; 39: 15-20).

Palabras clave: fibrosis pulmonar idiopática, sobrevida, altitud.

Abstract

Introduction: the mean survival of patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) at sea level is two to three years. We don't know its behavior in Bogotá, a city at high altitude (2640 meters), where there is greater hypoxemia, factor associated in the literature with poor prognosis. The objective of the study is to describe, in a cohort of patients with IPF survival and clinical and functional characteristics at the time of diagnosis.

Results: forty patients , 50% women with age 59.1 ± 13 years. 52.5% had biopsy . At diagnosis, PaO2: 48.5 ± 11.2 mmHg, FVC: 61.5 ± 16.8%, CPT: 66.1 ± 11.7%, DLCO: 39.5 ± 12.4%. Survival from diagnosis was 42 months (95% CI 25.3-58.7 months) and from the onset of symptoms 50 months (95% CI 40.3-59.7 months). There was no difference in survival by sex, smoking history, form of diagnosis (biopsy or not biopsy), blood gas and pulmonary function variables. There was a lower survival in patients older than 60 years (23 vs. 72 months, p = 0.03).

Conclusions: the survival of patients with IPF in Bogota with significant hypoxemia at diagnosis was similar to that described in studies at sea level. Age older than 60 years was associated with poor prognosis. (Acta Med Colomb 2014; 39: 15-20).

Keywords: idiopathic pulmonary fibrosis, survival, altitude.

Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad poco frecuente, cuya prevalencia varía, según diferentes estudios, entre 2 y 29 casos por 100000 personas año en lapoblación general (1). Su incidencia global se ha estimado en 4.6 por 100000 personas año (2), 7.4 casos por 100000 por año en mujeres y 10.7 en hombres (3). El diagnóstico se puede establecer por la presencia de criterios clínicos, tomográficos y funcionales más la exclusión de otras enfermedades o por biopsia pulmonar en algunos casos (1).

La FPI se caracteriza por un mal pronóstico con una mediana de sobrevida desde el diagnóstico entre 2 y 3 años en estudios realizados a nivel del mar (1, 4, 5). Se han descrito biomarcadores, factores clínicos, tomográficos, patológicosy funcionales asociados con este mal pronóstico. Entre estosúltimos, los principales son la capacidad vital, la capacidad pulmonar total, la difusión de monóxido de carbono y algunos parámetros de oxigenación como la saturación y la presión arterial de oxígeno en reposo o ejercicio (1, 5).

A la altura de Bogotá, una ciudad situada a gran altura (2640 m), la disminución de la presión barométrica (560 mmHg) condiciona una disminución de la presión inspirada,la presión alveolar y la presión arterial de oxígeno en sujetosnormales (6-8) y en pacientes con enfermedades pulmonarescrónicas. Debido a que la hipoxemia ha sido relacionada conpronóstico en la FPI, ésta podría determinar cambios en la sobrevida de los pacientes. Como a esta altura no hay información sobre el pronóstico de la enfermedad, el objetivo delpresente estudio fue describir en una cohorte de pacientes con diagnóstico de FPI, la sobrevida y las características clínicas y funcionales al momento del diagnóstico.

Material y métodos

Estudio observacional de cohorte en pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de primera vez (casos nuevos) de FPI. Se tomaron casos consecutivos atendidos en consulta externa y en hospitalización de la Fundación Neumológica Colombiana y la Fundación Cardioinfantil, institución de cuarto nivel, desde 1999 hasta 2004. El diagnóstico de FPI se realizó de dos maneras según las guías internacionales vigentes al momento de iniciar el estudio: a) Pacientes con cuadro clínico, tomográfico y funcional compatible con FPIy biopsia pulmonar con hallazgos de neumonía intersticial usual y b) En ausencia de biopsia pulmonar, por la presenciade todos los criterios diagnósticos mayores y al menos tres de los cuatro criterios menores establecidos por la Sociedad Americana del Tórax (ATS) (4).

Criterios menores. 1) Edad mayor de 50 años. 2) Comienzo insidioso de disnea con el ejercicio no explicada. 3) Duración de la enfermedad mayor de tres meses. 4) Estertores inspiratorios bibasales (secos o tipo "velcro").

Se excluyeron pacientes que no cumplieron los criterios diagnóstico establecidos por la ATS (4) y sujetos con otras patologías pulmonares como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, secuelas de tuberculosis y cáncer. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la institución.

Evaluación clínica y funcional

Se registraron datos de edad, sexo, talla, peso, índice de masa corporal, historia de tabaquismo (antecedente de consumo de al menos un paquete de cigarrillos/año), síntomas respiratorios con el tiempo de evolución y hallazgos al examen físico. Las pruebas de función pulmonar fueron realizadas en el Laboratorio de Fisiología de la Fundación Neumológica Colombiana: espirometría con broncodilatador, medición de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (D_L,CO) por el método de respiración única y medición de volúmenes pulmonares por pletismografía en un V-MAX 229 - AUTOBOX (Sensormedics Inc, Yorba Linda, CA) según los criterios de la American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS) y se utilizaron las ecuaciones de referencia de Crapo (9-12). La muestra de gases arteriales se obtuvo por punción radial respirando aire ambiente (Fracción inspirada del 21%).

Análisis estadístico

Las variables continuas se expresaron como promedios y desviación estándar si tenían distribución normal o en caso contrario como mediana y rango intercuartílico (RIQ). Las variables cualitativas se expresaron como porcentajes. Para explorar diferencias entre los grupos con y sin biopsia pulmonar se utilizó la prueba t de Student para las variables continuas y el x² para las variables cualitativas.

Se utilizó el método de Kaplan Meier para obtener gráficos y tiempo de sobrevida en la cohorte total de pacientes y estratificando por sexo, tabaquismo, grupo de edad, biopsia pulmonar y las variables de espirometría, volúmenes pulmonares y D_L,CO. Para las pruebas de función pulmonar se utilizaron puntos de corte descritos en la literatura como factores pronósticos del curso de la FPI (1, 13, 14). El tiempode sobrevida fue calculado desde el inicio de los síntomas y desde el diagnóstico hasta la muerte del paciente o fecha de censura. Los pacientes fueron censurados si estaban vivos en el último seguimiento. Se utilizó el log rank test para comparar las curvas de sobrevida entre los grupos. Un valorde p<0.05 se consideró significativo. Se utilizó el paquete estadístico SPSS 15.0.

Resultados

Se incluyeron 40 pacientes, 20 hombres y 20 mujeres conedad promedio de 59.2±13.4 años (29-85 años). La medianade duración de síntomas antes del diagnóstico fue de 7.5 meses (RIQ 2-24 meses). De los 40 pacientes, 13 (32.5%) tenían historia de tabaquismo. Los síntomas más frecuentes fueron disnea en 36 pacientes (90%) y tos en 32 (80%). En el examen físico todos los pacientes tenían estertores finos inspiratorios y 14 (35%) tenían hipocratismo digital. Al momento del diagnóstico los pacientes tenían hipoxemia y desaturación en los gases arteriales, alteración restrictiva confirmada por volúmenes pulmonares y disminución de la difusión sin diferencias entre el grupo de sobrevivientes y el de no sobrevivientes (Tabla 1).

El diagnóstico fue establecido por biopsia pulmonar con un cuadro histológico de neumonía intersticial usual en 21 pacientes (52.5%), y en los 19 restantes el diagnóstico se realizó por criterios clínicos, radiográficos y funcionales. Nohubo diferencias entre estos grupos en la función pulmonar o los gases arteriales, pero los pacientes a quienes se les realizó biopsia pulmonar tenían una edad menor (53.7±13.8vs. 65.2±10.1, p<0.01) y una mediana de meses de síntomasmenor (3.0 meses, RIQ 1.5-8.5 vs. 12.0 meses, RIQ 4-24; p<0.01).En cuanto al tratamiento, 26 pacientes (65%) recibieron esteroides sistémicos, siete (17.5%) ciclofosfamida, siete (17.5%) colchicina y seis (15%) azatioprina.

Se realizó un seguimiento promedio de 25.1±22.1 meses (mediana de 20.5 meses, RIQ 4-24 meses) y hubo 21 muertes (52.5%). La sobrevida promedio desde el inicio de los síntomas fue 50 meses (IC 95%, 40.3 - 59.7) y desde el diagnóstico 42 meses (IC 95%, 25.3-58.7) (Figura 1). No hubo diferencias en la sobrevida por sexo (hombres 44 meses, IC 95% 11.8-76.2 Vs. mujeres 42 meses, IC 95% 22.7-61.3; p=0.57) (Figura 2), historia o no de tabaquismo (46 meses, IC 95% 27.1-65.3 vs. 36 meses, IC 95% 23.948.6; p=0.38) o entre los grupos con diagnóstico por biopsia o por criterios clínicos, radiográficos o funcionales (biopsia 44 meses, IC 95% 19.4-68.6 vs. no biopsia 30 meses, IC 95% 18.8-41.2; p=0.88)(Figura 3). La sobrevida fue significativamente menor en los pacientes mayores de 60 años (23 meses, IC 95% 8-38 vs. 72 meses, IC 95% 26.8117.2; p=0.03) (Figura 4). No hubo diferencias en sobrevidaal analizar las variables gasométricas y funcionales en el momento del diagnóstico.

Discusión

La sobrevida de pacientes adultos con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) a la altura de Bogotá (2640 m), como hallazgo principal de este estudio, fue 42 meses desde el momento del diagnóstico, similar a lo publicado en estudios a nivel del mar. La edad mayor de 60 años se asoció significativamente a peor pronóstico de la enfermedad. No hubo ninguna relación entre la sobrevida con las variables funcionales en reposo, el sexo o la historia de tabaquismo.

La FPI se caracteriza por su mal pronóstico con una mediana de sobrevida luego del diagnóstico entre dos y tres años en estudios realizados a nivel del mar (15-19), similar a los hallazgos del presente estudio. La sobrevida de 51.7 meses desde el comienzo de los síntomas encontrada en nuestro estudio es mayor a lo descrito previamente. La mediana de inicio de síntomas antes del diagnóstico reportada en la literatura es de uno a dos años (15, 17, 19, 20), significativamente mayor a la encontrada en estos pacientes de 7.5 meses. Esto sugiere que los pacientes de la cohorte de este estudio consultaron más tempranamente, lo cual podría explicarse por una mayor percepción de síntomas en las etapas iniciales de la enfermedad.

Aunque no tuvimos confirmación histológica en todos los pacientes, se acepta que luego de descartar causas conocidas de neumonía intersticial usual, se puede establecer el diagnóstico de FPI con criterios característicos clínicos, tomográficos y funcionales (1). Adicionalmente al compararlos casos con y sin biopsia pulmonar, las únicas diferencias entre los grupos fueron la menor edad y menor tiempo de inicio de los síntomas en los pacientes con biopsia, sin diferencias en síntomas, hallazgos clínicos, funcionales o en la sobrevida, lo que sustenta el diagnóstico de FPI realizado sinbiopsia. El hallazgo de menor edad del grupo de pacientes con biopsia es similar a lo descrito en el estudio de Hubbard (24) en el cual solamente 12.7% de los pacientes tuvieron confirmación de la FPI por biopsia abierta. En otra cohorte de115 paciente con FPI, solamente se realizó biopsia pulmonaren 44 (38%) sin encontrar diferencias en sobrevida entre losgrupos con y sin biopsia (14), similar a nuestros resultados.

A diferencia de varias publicaciones previas no encontramos relación entre la sobrevida y los resultados de los gases arteriales y las pruebas de función pulmonar al momento deldiagnóstico. Como era de esperarse, en este estudio realizadoen Bogotá, una ciudad situada a gran altura (2640 m), encontramos niveles significativos de hipoxemia, pero no pudimosconfirmar que esto afectara la sobrevida de los pacientes, como se ha sugerido en estudios a nivel del mar (25). El no encontrar relación entre el grado de hipoxemia y la sobre-vida sugiere la presencia de mecanismos de adaptación a la altitud, pero se requieren estudios adicionales con un mayornúmero de pacientes para confirmar esta teoría. Dentro de las variables funcionales, la que más se ha asociado al pronóstico ha sido la D_LCO, sugiriéndose, en la mayoría de los estudios, que un valor inferior a un punto de corte de 40% del valor predicho se relaciona con peor pronóstico (20, 26, 27). Otras factores que se han relacionado con mortalidad enla FPI son algunas variables en ejercicio como el consumo deoxígeno o la distancia caminada y los cambios en saturaciónen la caminata de seis minutos (28-31), pero la tendencia actual es utilizar, no solamente las variables funcionales al momento del diagnóstico, sino las variaciones en el tiempo y los puntajes compuestos incluyendo variables histológicasy tomográficas (20, 21, 30, 32-36).

Destacamos del presente estudio que es la primeradescripción sobre la sobrevida de la FPI en una ciudad a gran altura, con seguimiento de un número significativo de pacientes de una enfermedad poco frecuente, lo que aporta al conocimiento del comportamiento de esta enfermedad a la altura de Bogotá o alturas similares. Una limitación del estudio es el bajo número de pacientes incluidos, que aunque permite describir en forma adecuada la sobrevida, nopermite concluir sobre los factores asociados a mortalidad de esta enfermedad. Otra limitación es el no contar con información sobre variables en ejercicio y el cambio de la función pulmonar en el tiempo. Se requieren otrosestudios con un número mayor de pacientes que permitan un análisis multivariado de factores pronósticos, incluyendolas variables funcionales mencionadas y hallazgos en la tomografía o en la histología.

En conclusión, los resultados de este trabajo muestran quela sobrevida de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática enBogotá (2640 m) es similar a la publicada en estudios realizados a nivel del mar. La variable que se relacionó con peor pronóstico fue la edad al momento del diagnóstico mayor de 60 años. Se deben realizar otros estudios con un mayor número de pacientes para evaluar los factores pronósticos de esta enfermedad a la altura de Bogotá.

Financiación

Esta investigación se realizó con recursos de la Fundación Neumológica Colombiana y no se recibió aportes de otra entidad.

Conflictos de interes

Los autores no informan conflictos de interés con el presente trabajo.

Referencias

1. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidencebased guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824.         [ Links ]

2. Gribbin J, Hubbard RB, Le Jeune I, Smith CJP, West J, Tata LJ. Incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK. Thorax 2006; 61: 980-5.         [ Links ]

3. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 967-72.         [ Links ]

4. American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS). Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646-64.         [ Links ]

5. Ley B, Collard HR, King TE. Clinical Course and Prediction of Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 431-40.         [ Links ]

6. Acevedo L, Solarte I. Gasimetría arterial en adultos sanos a nivel de Bogotá. Acta Med Colomb 1984; 9: 7-14.         [ Links ]

7. Restrepo J, Reyes P, Vásquez P. Gasimetria arterial y alveolar en adultos sanos a nivel de Bogotá. Acta Med Colomb 1982; 7: 461-6.         [ Links ]

8. Roa J, de Arroyo S, Salcedo MC, Maldonado D. Gasimetría arterial a diferentes edades en Bogotá. Acta Med Colomb 1988; 13S: 415A(C217).         [ Links ]

9. Crapo RO, Morris AH, Gardner RM. Reference spirometric values using techniques and equipment that meet ATS recommendations. Am Rev Respir Dis 1981; 123: 659-64.         [ Links ]

10. American Thoracic Society. Lung function testing: selection of reference values and interpretative strategies. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 1202-18.         [ Links ]

11. American Thoracic Society. Standardization of Spirometry, 1994 Update. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1107-36.         [ Links ]

12. American Thoracic Society. Single-breath carbon monoxide diffusing capacity (transfer factor). Recommendations for a standard technique-1995 update. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 2185-98.         [ Links ]

13. Erbes R, Schaberg T, Loddenkemper R. Lung function tests in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Are they helpful for predicting outcome? Chest 1997; 111: 51-7.         [ Links ]

14. Mogulkoc N, Brutsche M, Bishop P, Greaves S, Horrocks A, Egan J. Pulmonary Function in Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Referral for Lung Transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 103-8.         [ Links ]

15. King T, Schwarz M, Brown K, Tooze J, Colby T, Waldron J et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Relationship between Histopathologic Features and Mortality. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1025-32.         [ Links ]

16. Rudd RM, Prescott RJ, Chalmers JC, Johnston IDA. British Thoracic Society Study on cryptogenic fibrosing alveolitis: response to treatment and survival. Thorax 2007; 62: 62-6.         [ Links ]

17. Nicholson A, Colby T, Dubois R, Hansell D, Wells A. The Prognostic Significance of the Histologic Pattern of Interstitial Pneumonia in Patients Presenting with the Clinical Entity of Cryptogenic Fibrosing Alveolitis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2213-7.         [ Links ]

18. Flaherty KR, Toews GB, Travis WD, Colby TV, Kazerooni EA, Gross BH et al. Clinical significance of histological classification of idiopathic interstitial pneumonia. Eur Respir J 2002; 19: 275-83.         [ Links ]

19. Bjoraker J, Ryu J, Edwin M, Myers J, Tazelaar H, Schroeder D et al. Prognostic Significance of Histopathologic Subsets in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 199-203.         [ Links ]

20. Collard HR, King TE, Bartelson BB, Vourlekis JS, Schwarz MI, Brown KK.Changes in Clinical and Physiologic Variables Predict Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 538-42.         [ Links ]

21. King T, Tooze J, Schwarz M, Brown K, Cherniak R. Predicting Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Scoring System and Survival Model. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1171-81.         [ Links ]

22. Han MK, Murray S, Fell CD, Flaherty KR, Toews GB, Myers J et al. Sex differences in physiological progression of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2008; 31: 1183-8.         [ Links ]

23. Antoniou KM, Hansell DM, Rubens MB, Marten K, Desai SR, Siafakas NM et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Outcome in Relation to Smoking Status. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 190-4.         [ Links ]

24. Hubbard R, Johnston I, Britton J. Survival in patients with cryptogenic fibrosingalveolitis: a population-based cohort study. Chest 1998; 113: 396-400.         [ Links ]

25. Timmer SJ, Karamzadeh AM, Yung GL, Kriett J, Jamieson SW, Smith CM. Predicting survival of lung transplantation candidates with idiopathic interstitial pneumonia: does PaO₂ predict survival? Chest 2002; 122: 779-84.         [ Links ]

26. Egan JJ, Martinez FJ, Wells AU, Williams T. Lung function estimates in idiopathic pulmonary fibrosis: the potential for a simple classification. Thorax 2005; 60: 270-3.         [ Links ]

27. Hamada K, Nagai S, Tanaka S, Handa T, Shigematsu M, Nagao T et al. Significance of Pulmonary Arterial Pressure and Diffusion Capacity of the Lung as Prognosticator in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Chest 2007; 131: 650-6.         [ Links ]

28. Hallstrand TS, Boitano LJ, Johnson WC, Spada CA, Hayes JG, Raghu G. The timed walk test as a measure of severity and survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2005; 25: 96-103.         [ Links ]

29. Lederer DJ, Arcasoy SM, Wilt JS, D'Ovidio F, Sonett JR, Kawut SM. SixMinute-Walk Distance Predicts Waiting List Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 659-64.         [ Links ]

30. Flaherty KR, Andrei AC, Murray S, Fraley C, Colby TV, Travis WD et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: prognostic value of changes in physiology and six-minute-walk test. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 803-9.         [ Links ]

31. Lama VN, Flaherty KR, Toews GB, Colby TV, Travis WD, Long Q et al. Prognostic Value of Desaturation during a 6-Minute Walk Test in Idiopathic Interstitial Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1084-90.         [ Links ]

32. Hanson D, Winterbauer RH, Kirtland SH, Wu R. Changes in pulmonary function test results after 1 year of therapy as predictors of survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 1995; 108: 305-10.         [ Links ]

33. Jegal Y, Kim DS, Shim TS, Lim CM, Do Lee S, Koh Y et al. Physiology Is a Stronger Predictor of Survival than Pathology in Fibrotic Interstitial Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 639-44.         [ Links ]

34. Latsi PI, du Bois RM, Nicholson AG, Colby TV, Bisirtzoglou D, Nikolakopoulou A et al. Fibrotic Idiopathic Interstitial Pneumonia: The Prognostic Value of Longitudinal Functional Trends. AmJ Respir Crit Care Med 2003; 168: 531-7.         [ Links ]

35. Wells AU, Desai SR, Rubens MB, Goh NSL, Cramer D, Nicholson AG et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Composite Physiologic Index Derived from Disease Extent Observed by Computed Tomography. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 962-9.         [ Links ]

36. Flaherty KR, Mumford JA, Murray S, Kazerooni EA, Gross BH, Colby TV et al. Prognostic Implications of Physiologic and Radiographic Changesin Idiopathic Interstitial Pneumonia. AmJ Respir Crit Care Med 2003; 168: 543-8.         [ Links ]