Presentación de casos
Fenómeno de Raynaud secundario y vasculitis cutánea asociados al uso de interferón
Secondary Raynaud's phenomenon and cutaneous vasculitis associated with the use of interferon
Mario Andrés Hernández1, José Ricardo Ruiz2, Diego Vicente Lizarazo3 • Bogotá, D.C. (Colombia)
1 Residente Tercer Año de Medicina Interna; Bogotá, D.C. (Colombia).
2 Residentes Segundo Año de Medicina Interna; Bogotá, D.C. (Colombia).
3 Residente Segundo Año de Dermatología. Universidad El Bosque, Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá. Bogotá, D.C. (Colombia).
Correspondencia. Dr. Mario Andrés Hernández Sómerson. Bogotá, D.C. (Colombia).
E-mail: somerson18@hotmail.com, somerson18@gmail.com
Resumen
Se presenta el caso de un hombre adulto con fenómeno de Raynaud secundario y refractario al manejo médico asociado a vasculitis cutánea, que previamente venía recibiendo interferón beta para tratamiento de esclerosis múltiple. La agresividad del proceso requiere la interrupción de la medicación,la utilización de vasodilatadores, inhibidores de endotelina 1, simpatectomía bilateral por videotoracoscópia, aplicación de toxina botulínica periarterial interdigital en manos y terapia inmunosupresora con corticoide a altas dosis y ciclofosfamida obteniendo detención del proceso isquémico, pero con pérdida anatómica asociada. (Acta Med Colomb 2014; 39: 81-84).
Palabras clave: fenómeno de Raynaud, interferón, autoinmunidad, vasculitis cutánea.
Abstract
The case of an adult male with secondary Raynaud's phenomenon refractory to medical management and associated with cutaneous vasculitis who previously had been receiving interferon beta for multiple sclerosis treatment, is presented. The aggressiveness of the process required the interruption of the medication, the use of vasodilators, inhibitors of endothelin-1, bilateral thoracoscopic sympathectomy by video, peri-arterial interdigital botulinum toxin application in hands and immunosuppressive therapy with high dose corticosteroids and cyclophosphamide, obtaining arrest of the ischemic process, but with associated anatomical loss. (Acta Med Colomb 2014; 39: 81-84).
Keywords: Raynaud's phenomenon, interferon, autoimmunity, cutaneous vasculitis.
Introducción
El fenómeno de Raynaud es causado por vasoespasmo episódico e isquemia de las extremidades y otras zonas distales en respuesta a estímulos emocionales y al frío. Puede ser primario o secundario a una condición subyacente y hastaen 20% de los casos, puede ser la primera manifestación de enfermedades del tejido conectivo. Algunos medicamentos se han relacionado a su aparición, principalmente: derivadosdel ergot, betabloqueadores y metisergida, siendo la relacióncon drogas biológicas rara vez reportada.
El interferón tipo I se utiliza en la práctica clínica hace más de dos décadas, múltiples patologías incluyendo esclerosis múltiple, hepatitis B y C y procesos neoplásicos como linfoma folicular, sarcomas y melanomas son susceptibles detratamiento con esta molécula. Su uso ampliado ha llevado consigo la aparición de efectos adversos muy variables, comprometiendo prácticamente la totalidad de los sistemas corporales e incluso la inducción de procesos autoinmunes y vasoespásticos, cuyo impacto en la calidad de vida y los costos aún no ha sido medido.
]]> Al revisar la literatura, existen pocas publicaciones de fenómenos de Raynaud y su relación con interferón. Se reporta un caso al respecto y se realiza una discusión con énfasis en los mecanismos fisiopatológicos y los resultados de las series publicadas.Presentación del caso
Se presenta el caso de un paciente masculino de 72 años y de raza mestiza, que consulta al servicio de urgencias en mayo de 2012 con cambios en la coloración de los dedos de ambas manos dados por palidez seguida de cianosis e hiperemia, asociado a dolor y parestesias de un mes de evolución.
Como antecedente de importancia el paciente presentaba diagnóstico de esclerosis múltiple desde 10 años atrás, manejado desde entonces con interferón beta 1 alfa a dosis de 44 microgramos cuatro veces por semana, que requirió tres meses antes ajuste a dos dosis semanales por elevación de transaminasas.
Al examen físico de ingreso con evidencia clara de fenómeno de Raynaud en ambas manos, ingurgitaciónyugular grado II, velamiento de ruidos cardiacos ydisminución del murmullo vesicular en ambas bases con edema grado II en miembros inferiores. Mediante tomografíade tórax y ecocardiograma se evidencia: derrame pleural bilateral y derrame pericárdico de 650 cc con signos de taponamiento cardiaco, ambos compatibles con exudado linfocítico. Se realiza perfil de autoinmunidad, toracentesis ypericardiocentesis, cuyos resultados se destacan en las Tablas 1 y 2, ecografía doppler arterial de miembros superiores no evidencia estenosis significativas. Por su asocio con inducción de autoinmunidad se suspendió interferón y se consideró como causa autoinmune la presencia de serositis,por lo cual se inició manejo con bolos de metilprednisolona de 250 mg intravenosos por tres días. Presenta mejoríapaulatina de edemas periféricos y derrames, con persistenciade fenómeno de Raynaud a pesar de manejo vasodilatador con nifedipino a dosis de 60 mg/día y losartán a dosis de 200 mg/día, episodios sostenidos y de duración prolongada de cianosis distal y posterior aparición de úlceras digitales y necrosis en los primeros cinco días luego de su ingreso, a nivel de segundo y quinto dedos de la mano derecha y segundo y cuarto dedos mano izquierda (Figura 1). Se adiciona manejo con sildenafil a dosis progresiva hasta 100 mg/día y se realiza biopsia de piel a nivel del pulpejo de segundo dedo de la mano derecha, reportando hallazgos compatibles con fenómeno de Raynaud y vasculitis cutánea (Figura 2), la videocapilaroscopia reporta alteración severa de la arquitectura capilar sin patrón definido. Con clara evidencia de proceso autoinmune dados por paraclínicos y biopsia de piel se continúa prednisolona a 1 mg/Kg/ día y ciclofosfamida 500 mg intravenosos quincenales por cuatro dosis. Ante persistencia de isquemia digital se decide realización de simpatectomía bilateral por videotoracoscópia, la cual se realiza al séptimo día de hospitalización, obteniendo leve mejoría de isquemia digital a las 48 horas de la intervención, pero con posterior recrudecimiento del proceso, por lo que es llevado a inyección interdigital periarterial de toxina botulínica en ambas manos, hasta dosis de 100 UI. Se adiciona manejo con bosentán a dosis de 62.5 mg/12 h. Luego de 15 días del manejo inmunosupresor se evidencia clara delimitación de la isquemia dejando como secuela necrosis de falange distal y media del segundo dedo y del pulpejo de quinto dedo de la mano derecha con necesidad de amputación.
Discusión
]]> Los interferones fueron descritos inicialmente por Isaacsy Lidenmann en 1957 y su nombre fue acuñado graciasa la capacidad de interferir con la replicación viral encultivos celulares (1). Existen tres tipos de interferones (IIII), entre los cuales la familia tipo I ha sido ampliamenteestudiada y sus efectos los más conocidos, se subdivide encinco grupos: alfa, beta, mi, épsilon y kappa, de ellos losdos primeros son los más utilizados en la práctica clínica(2). Los interferones constituyen el principal mecanismode defensa contra la infección viral, pero a su vez tienenfunciones inmunoduladoras produciendo activación generaldel sistema inmune, inducción de la maduración y activación de células presentadoras de antígenos, aumento en losniveles de muchas citoquinas y sus receptores, así como demoléculas coestimuladoras, también se han encontrado en lavía de activación de linfocitos ayudadores y citotóxicos (3).Desde 1980 se iniciaron los estudios clínicos que validad su uso en múltiples patologías, principalmente de tipoinfeccioso, pero también en neoplasias hematológicas ycomo en el caso reportado, en esclerosis múltiple (2, 4).El interferón alfa se encuentra disponible como interferónalfa-2a, alfa 2a pegilado, alfa 2b y alfa 2b pegilado, mientras el interferón beta es comercialmente disponible comobeta 1a y beta 1b (2). El interferón alfa se une 1000 vecescon mayor afinidad a su receptor que el interferón beta, porlo cual los efectos adversos, especialmente autoinmunes,se observan en mayor asociación al primero (5). Dentro delos efectos adversos de la medicación encontramos principalmente fiebre, artralgias, mialgias, escalofríos como losmás comunes y menos frecuencia tenemos: convulsiones,alteración del estado de conciencia, síntomas gastrointestinales, dolor musculoesquelético y arritmias cardiacas,angina e infarto agudo de miocardio (2, 5). Su relacióna la inducción de enfermedades autoinmunes durante la terapia se encuentra demostrada, siendo la enfermedadtiroidea la más común, seguida de lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis y vitiligo. La presencia de fenómenode Raynaud y otros fenómenos vasculares constituyen unefecto adverso de creciente reporte, como se describirá acontinuación (6).
Schapira y colaboradores reportan la serie más grande descrita en la literatura de asociación entre uso de interferón y fenómeno de Raynaud, 24 casos en total encontrados desde 1967 hasta el año 2001. El uso de interferón beta se documentó en 10 pacientes, con síntomas que variaban desde leve vasoespasmo hasta isquemia y necrosis digital con necesidad de amputación en seis casos. La aparición de fenómeno de Raynaud se produjo desde pocas semanas luegodel uso del medicamento hasta incluso 10 años después y la recuperación parcial o completa sólo pudo demostrarse en siete casos (7).
Al-Zahranl y colaboradores, reportan 13 casos de pacientes con neoplasias hematológicas en manejo con interferón alfa que presentaron fenómenos vasculares entre la tercera semana y los tres primeros años desde su inicio, siendo los más frecuentes la isquemia digital, necrosis de los dedos y el fenómeno de Raynaud, encontrando también condicionesmenos frecuentes como microangiopatía trombótica y vasculitis pulmonares probadas con biopsia. En esta serie todos lospacientes requirieron terapia inmunosupresora (corticoides y ciclofosfamida) para el control de los síntomas (6).
Los mecanismos por los cuales la terapia con interferonestipo I induce fenómenos vasculares no están bien dilucidados. Los interferones tipo I y tipo II están claramente implicados en la autoinmunidad. Por la vía de estímulos a receptores Toll-Like pueden activarse células presentadoras de autoanticuerpos, llevando a activación células Tautorreactivas. Este estímulo igualmente activa a células B, promoviendo la expresión de autoanticuerpos reactivos contra complejos DNA-RNA. Las señales de interferón alfay beta promueven y amplifican la activación de linfocitos Ty B, además de aumentar la expresión de otras citoquinas y moléculas de complejo mayor de histocompatilibidad clase I y II (6). Otros mecanismos propuestos incluyen: efecto vasoespástico directo del medicamento, activación de linfocitos T reactivos contra células endoteliales, estimulación dela angiogénesis e incluso actividad procoagulante resultandoen oclusión arterial por trombos (5).
En el caso particular del paciente presentado, la apariciónde los síntomas se dio luego de tres años de aplicación de interferón beta- 1alfa, con sintomatología muy agresiva predominantemente isquémica y necrosis digital asociada a proceso vasculítico. Llama la atención, la elevación de autoanticuerpos (antiRo, antiLA y ANAS) y compromiso seroso asociado (este hallazgo no reportado previamente en la literatura), con alta probabilidad de tratarse de lupus inducido por medicamento. Aún más, bastante llamativo la severidad de la manifestación llevando a la pérdida anatómica en un periodo corto de tiempo, a pesar del manejo vasodilatador e inmunosupresor, lo cual constituye la minoría de los casos reportados.
El manejo del fenómeno de Raynaud refractario constituye un reto médico por la latente posibilidad de amputación que conlleva su presencia (8, 9). El manejo específico de loscasos asociados a uso de interferón no difieren del manejo habitual. En la gran mayoría de las series, el retiro de la droga y terapia vasodilatadora resulta eficaz en los casos leves, siendo los casos refractarios requirentes de medidas intervencionistas e incluso terapia inmunosupresora, máxime cuando se asocia a vasculitis de cualquier tipo.
La aplicación de toxina botulínica periarterial interdigital merece especial atención. Es una técnica cada vez más utilizada como tratamiento de casos severos y refractarios. Se ha propuesto como mecanismo de acción el bloqueo del vasoespasmo por inhibición de la vasoconstricción inducidapor frío y por la prevención de reclutamiento de receptores alfa 2 en el músculo liso vascular en condiciones de frío. Iorio y colaboradores revisan cinco estudios publicados hastael año 2010, que incluían pacientes con dolor isquémico, úlceras digitales y resistencia al manejo médico, la dosis de toxina botulínica utilizada estuvieron entre 10 y 100 UI con mejoría de dolor entre 75 y 85% y mejoría de úlceras hasta en 100%. Como complicación principal: debilidad de musculatura intrínseca hasta en 27% de los casos, se requieren ensayos clínicos controlados para probar su eficacia (10).
Conclusiones
Aunque la presencia de enfermedades autoinmunes asociadas al uso clínico de interferón se considera un evento adverso conocido, creciente evidencia se acumula respecto a la inducción de procesos vasculares, incluyendo fenómenode Raynaud y vasculitis como manifestación rara de efecto adverso a esta medicación, por lo cual debe considerarse siempre que se pretenda utilizar para cualquier patología.
]]> El manejo de estos casos varía dependiendo de la severidad del proceso, siendo el retiro del medicamento obligatorio y la terapia vasodilatadora, la pieza angular, dejando la terapia intervencionista e inmunosupresión para los casos refractarios o asociados a patología autoinmune demostrada.Referencias
1. Choubey D, Mougdil KD. Inteferons in autoimmune and inflammatory diseases: regulation and roles. J Interferon Citokine Res 2011; 31(12): 857 - 865. [ Links ]
2. Burdick LM, Somani M, Somani AK. Type I IFNs and their role in the development of autoimmune disease. Expert Opin Drug Saf 2009; 8(4): 459 - 472. [ Links ]
3. Biggiioggero M, Gabbriellini L, Meroni PL. Type I interferon therapy and its role in autommunity. Autoimmunity 2010; 43(3): 248 - 254. [ Links ]
4. Baccala R, Kono DH, Thephilopoulos AN. Interferons as pathogenic effectors in autoimmunity. Immunological Reviews 2005; 204: 9 -26. [ Links ]
]]>5. Sozzani S, Bosisio D, Scarsi M. Type I interferon and systemic autoimmunity. Autoimmunity 2010; 46(3): 196 - 203. [ Links ]
6. Al-zahranl H, Gupta V, Minden HA. Vascular events associated with alpha interferón therapy. Leukemia & lymphoma 2003; 44(3): 471 - 475. [ Links ]
7. Schapria D, Nahir AM, Hadad N. Interferon-induced Raynaud`s syndrome. Sem Arthritis Rheum 2002; 32: 157 - 162. [ Links ]
8. Baumhäkel M, Bönm M. Recent achievements in the management of Raynaud`s phenomenon. Vasc Healt Risk Manag 2010; 6: 207 - 214. [ Links ]
9. Leiven Tl. Advances in the treatment of Raynaud`s phenomenon. Vasc Healt Risk Manag 2010; 6: 167 - 177. [ Links ]
]]>10. Iorio ML, Masden Dl, Higgins JP. Botulinumtoxina A treatment of Raynaud`s phenomenon: a review. Sem Arthritis Rheum 2012; 41: 599 - 603. [ Links ]
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