Recibido: junio 7 de 2010. Enviado para modificaciones: junio 30 de 2010. Aceptado: julio 13 de 2010.

RESUMEN

Introducción. La tolerabilidad a la analgesia epidural puede comprometerse por efectos adversos derivados del opioide usado. Este estudio compara la tolerabilidad y eficacia de hidromorfona o morfina en combinación con bupivacaína, en analgesia epidural postoperatoria.

Resultados. El desenlace principal fue tolerabilidad, deinida por la frecuencia de náusea, vómito, sedación, retención urinaria y prurito entre los grupos a las 24 horas. Se analizaron 142 pacientes: 71 en el grupo MB y 71 en el grupo HB.La frecuencia de náusea fue de 36,6 % y 31 %, (p = 0,54); vómito, 19,7 % y 25,4 % (p = 0,42); sedación 15,5 % y 14,1 % (p = 0,81); retención urinaria 11,3 % y 7 % (p = 0,38); y prurito 43,7 % y 31 % (p = 0,11) para los grupos MB y HB, respectivamente. Cinco pacientes fueron retirados del estudio debido a migración o desconexión del catéter. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. La escala verbal numérica (EVN) de dolor dinámico a las 24 horas fue de 3,42 (+/- 2,8) y 2,82 (+/- 2,5) para los grupos MB y HB, respectivamente (p = 0,16).

Conclusión. La escogencia entre morfina 30 mcg/ml o hidromorfona 10 mcg/ml no influye en la tolerabilidad o eficacia de esta técnica.

Palabras clave: dolor postoperatorio, analgesia, epidural, analgésicos opioides, sistema nervioso central, tolerancia a medicamentos (Fuente: DeCS, BIREME).

INTRODUCCIÓN

La analgesia epidural es un método efectivo para el control del dolor postoperatorio (POP) (1,2). Este método reduce la morbilidad asociada con este tipo de dolor, particularmente en pacientes de alto riesgo (3,4).

En la práctica clínica, los anestésicos locales y los opioides son los fármacos más frecuentemente usados para la analgesia epidural, ya sea solos o en combinación (5,6). Estudios previos sugieren que la combinación de ambos fármacos es sinérgica, y aunque los anestésicos locales tienen alta efectividad cuando se administran por vía epidural, adicionar un opioide puede reducir los efectos adversos, comparado con las dosis necesarias si se usa cada uno de estos fármacos por separado (7,8).

Aunque eficaces en la analgesia epidural, los opioides ocasionan un perfil de efectos adversos ampliamente descritos en la literatura bajo el término global de "tolerabilidad" (9,10). Los más comunes son prurito, náusea, vómito, retención urinaria y sedación, los cuales afectan adversamente el bienestar de los pacientes y pueden retrasar la rehabilitación posquirúrgica de los pacientes (11,12). Estos efectos han sido descritos en los ensayos clínicos con especial énfasis para la morfina, y en menor extensión para fentanyl, hidromorfona, meperidine y alfentanyl (13-15). Ellos obedecen al efecto farmacocinético del opioide a nivel espinal, supraespinal o ambos. Entre los opioides anteriormente descritos, para las infusiones epidurales continuas se usan comúnmente la morfina y la hidromorfona, por lo general en combinación con bupivacaína (1,5). Al comparar la eficacia analgésica entre estos dos opioides por vía epidural, no se han descrito diferencias signicativas en los ensayos clínicos (16).

En cuanto a los efectos adversos, algunos estudios previos sugieren para el caso de la hidromorfona una mejor tolerabilidad de la analgesia epidural, debido a una reducción del prurito, náusea y sedación (5). No obstante, los ensayos comparativos de estos dos opioides neuroaxiales como monoterapia han mostrado resultados variables (16,17). Dado que en la práctica clínica actual lo usual es combinar el opioide con el anestésico local, es posible reducir la dosis de opioide usado en la mezcla y consecuentemente reducir los efectos adversos de éste. No se conoce información sobre la tolerabilidad de la hidromorfona en un régimen con el anestésico local, proveniente de un ensayo clínico controlado con morina, el opioide posiblemente más utilizado en analgesia epidural postoperatoria.

En teoría, existen algunas variaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas de la hidromorfona, comparadas con morina, que pueden relacionarse con una frecuencia diferente de efectos adversos (18,19).

MATERIALES Y MÉTODOS

Luego de la aprobación por el comité de ética de nuestra institución, los pacientes de 18 años o más, programados para cirugía electiva abdominal, torácica, ortopédica o vascular bajo anestesia general combinada con analgesia epidural, clasificación ASA I o II, fueron incluidos en nuestro estudio. Cada paciente dio su consentimiento informado para recibir analgesia epidural y realizar una entrevista en el postoperatorio. Tanto los pacientes como los evaluadores no conocieron el opioide seleccionado en cada grupo para la analgesia. Los criterios de exclusión fueron: contraindicaciones para la técnica epidural, trastorno cognitivo preexistente que afectara la evaluación del paciente, rechazo de la técnica epidural y/o el uso de opioides al menos dos semanas previo a la cirugía.

Aleatorización e intervención del estudio

Los pacientes que completaron todos los criterios de inclusión fueron aleatorizados por el anestesiólogo a cargo del servicio de dolor, usando una tabla de números aleatorios del software EpiDat v 3.1, en dos grupos de tratamiento para la analgesia epidural: el grupo MB, el cual recibió morina 30 mcg/ml más bupivacaína 0,1 % o el grupo HB, que recibió hidromorfona 10 mcg/ml más bupivacaína 0,1 %. Al inicio de la cirugía, el anestesiólogo a cargo del caso asignó el paciente a uno de los dos grupos de estudio y puso un catéter epidural de acuerdo con el tipo de cirugía. Cada catéter fue probado para ubicación intratecal o intravenosa con 3 ml de lidocaína 2 % más 5 mcg/mL de epinefrina.

Luego de que fuera negativa la prueba, la dosis se incrementó a 5 ml de lidocaína para comprobar ubicación epidural con hipoestesia al frío. Posteriormente, se indujo anestesia general con propofol 2 mg/kg IV y rocuronio 0,6 mg/kg. Para el mantenimiento se usó sevoflurano 2 % - 4 % en mezcla de aire y oxígeno. Luego de la inducción, los pacientes recibieron un bolo inicial de 8 ml de la mezcla epidural, seguido por una infusión de 5 a 10 ml por hora, a discreción del anestesiólogo. Esta misma infusión se mantuvo en el postoperatorio.

La evaluación de los pacientes se realizó en las primeras 24 horas de iniciada la infusión, por un observador del servicio de dolor agudo, quien realizó una encuesta que evaluó la presencia o ausencia de náusea, sedación, prurito (con una escala categórica de tres niveles: leve, moderado o severo), vómito (leve: un episodio; moderado: dos episodios; severo: tres o más episodios), y retención urinaria, en aquellos pacientes que salieron de cirugía sin cateterización de la vejiga. En caso de vómitos, se prescribió metoclopramida 10 mg IV cada 8 horas, como terapia de rescate. No se usaron antieméticos de manera profiláctica. Se evaluó el dolor dinámico y en reposo utilizando la escala verbal numérica del dolor (EVN). En caso de dolor severo (EVN de 7 o mayor) en recuperación postanestésica que no respondiera a un bolo de rescate con lidocaína 2 % de 10 ml, se inició analgesia de rescate intravenosa con tramadol o morfina, y el paciente fue retirado del estudio por considerarse fallida la analgesia epidural. La satisfacción del paciente fue medida con la escala de Likert de 4 puntos.

Cálculo de la muestra

El desenlace primario de este ensayo fue la incidencia de efectos adversos atribuibles al opioide epidural: náusea, vómito, prurito, sedación y retención urinaria. El tamaño de la muestra se calculó basado en la frecuencia descrita por Dolin y colaboradores para opioides epidurales. Ellos reportaron, para el caso de morfina, una frecuencia de 16 %, para el menos frecuente de los efectos adversos (12). Se estimó que al calcular la muestra para el menos frecuente de los efectos adversos, el resto de efectos de mayor frecuencia quedarían representados en la muestra.

Nuestro estudio se calculó para detectar un 15% de diferencia en la frecuencia de efectos adversos usando hidromorfona, en comparación con el grupo morfina. Para el cálculo se tuvieron las siguientes consideraciones: comparación de proporciones de dos grupos independientes, igual número de sujetos en los dos tratamientos por comparar. El tamaño obtenido fue de 70 sujetos en el grupo de morfina y otros 70 en el grupo de hidromorfona, lo cual representaría un poder del 80 %, error alfa = 0,05. Proporción de efectos secundarios en el grupo con morfina:16%, y proporción de efectos secundarios esperados en el grupo de hidromorfona: 10 % (Dolin S. y Cashman, 2005; Ballantyne J y McKenna B., 2003). Se consideró un 5 % adicional a la muestra, por posible retirada de los pacientes. El desenlace secundario, dolor postoperatorio, se consideró en el análisis, ya que tiene una prevalencia mucho mayor del 16 % (1,2).

Se obtuvieron frecuencias y porcentajes para variables categóricas, como sexo, tipo de cirugía y efectos adversos; se usaron medias y su respectiva desviación estándar para variables continuas, como edad y dosis acumulativa de opioide epidural.

Se comparó entre los dos grupos usando prueba de X² para las variables categóricas; para muestras independientes se usó prueba t de student, o the Mann-Whitney U test, con evaluación previa de normalidad (Kolmogorov-Smirnov statistic, n > 50) y de homogeneidad de varianza (Levene's test). Un valor de p menor de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. El análisis se ejecutó usando el paquete estadístico SPSS v 15.0.

RESULTADOS

Así, 154 pacientes fueron considerados para el estudio por tener criterios de inclusión, de los cuales 7 pacientes no pudieron participar en el ensayo por tener algún criterio de exclusión o por rechazo de la técnica epidural. Los 147 pacientes restantes fueron aleatorizados entre febrero y noviembre de 2008 al grupo MB (73 pacientes) o al grupo HB (74 pacientes). Cinco pacientes (2 del grupo MB y 3 del grupo HB) fueron retirados del análisis debido a complicación de la analgesia epidural (2 pacientes con desconexión accidental del catéter en hospitalización y 3 pacientes con dolor severo que no respondieron a bolo epidural de rescate y fueron cambiados a analgesia intravenosa). El número de pacientes incluido en cada brazo para el análisis fue de 71 (Figura 1).

La Tabla 1 describe las características demográficas en ambos grupos. No se observaron diferencias estadísticamente signicativas entre los dos grupos con relación a edad, sexo, tipo de cirugía o dosis acumulativa equivalente a morfina.

La Tabla 2 muestra la frecuencia de náusea, vómito, prurito, sedación y retención urinaria en cada grupo. No se observó diferencia estadísticamente signicativa entre ambos grupos para los efectos adversos evaluados. La intensidad de efectos adversos (Figura 2) moderada a severa fue para el caso de náusea, 9,8 % y 15,4 %; vómito, 13 °% y 8,4 %; sedación, 2,8 °% y 4,2 %; prurito, 16,8 % y 11,2 %; retención urinaria, 7,1 % y 11,3 %, para los grupos MB y HB, respectivamente. Tampoco se encontraron diferencias estadísticamente signicativas al comparar la intensidad de estos efectos adversos (p > 0,05).

]]>

En la Tabla 3 se muestran los valores de dolor dinámico y el grado de satisfacción en ambos grupos. La media de escala verbal numérica del dolor fue de 3,42 (+/- 2,8) y 2,82 (+/- 2,5) para los grupos MB y HB, respectivamente (p = 0.16); la frecuencia de pacientes que reportaron dolor dinámico moderado a severo fue de 12,7 % y 9,9 % para los grupos MB y HB, respectivamente (p = 0,66), y la satisfacción medida con la escala de Likert no mostró diferencias estadísticamente significativas.

DISCUSIÓN

El presente estudio muestra una tolerabilidad y eficacia comparables para hidromorfona y morfina a dosis equivalentes (10 mcg/ml y 30 mcg/ml, respectivamente), en un esquema combinado con bupivacaína 0,1 % para la analgesia epidural posquirúrgica.

No se hallaron diferencias estadísticamente significativas en la presencia de náusea, vómito, sedación, prurito o retención urinaria, descritas globalmente como tolerabilidad (10). Estos resultados son similares a los descritos por Halpern (16), al comparar un bolo de 3 mg de morfina epidural con 0,6 mg de hidromorfona para la analgesia luego de cesárea. Sin embargo, el objetivo al usar opioides en analgesia epidural continua es evitar los efectos adversos de una dosis bolo y aprovechar el sinergismo de una combinación con anestésico local.

En el diseño de nuestro estudio nos interesamos en asignar dosis equivalentes de ambos opiopides, y también en administrar una dosis de opioide mínimamente efectiva combinada con la bupivacaína en los grupos, con el objetivo de que cualquier diferencia en efectos adversos hallada pudiera atribuirse a efectos farmacodinámicos del opioide en el espacio neuroaxial y no a una diferencia en la dosificación de éste.

Las dosis de morfina usadas en nuestro ensayo corresponden a las descritas por Niiyama y colaboradores (30 mcg/ml), con eficacia demostrada para esta dosis con y sin el anestésico local, y con efecto sinérgico para la combinación (7). La dosis de hidromorfona se calculó como el equivalente epidural de 30 mcg/ml de morfina en la conversión descrita en la literatura (17). Aunque la equivalencia morfina: hidromorfona varía desde 3:1 hasta 7:1 en los diferentes estudios (11,20), nosotros mantuvimos una relación 3:1, para alcanzar el mejor nivel terapéutico equivalente de la hidromorfona; además, porque esta relación ha sido descrita previamente para las comparaciones de estos dos opioides por la vía epidural en infusión continua.

En nuestro ensayo usamos infusiones epidurales continuas, sin dosis de demanda de la mezcla, debido a que la evidencia no ha mostrado que usar dosis bolo adicionales a la infusión continua epidural modifiquen la efectividad (1), y, por otro lado, para efectos de consumo de opioides, la infusión continua en ambos grupos ofrece un consumo mínimo para la comparación. En efecto, el consumo en equivalente de morfina epidural fue comparable en ambos grupos (p > 0,05); se descartó que uno de los dos brazos del estudio recibiera una dosis promedio de opioide mayor.

La dosis seleccionada para el caso de la morfina fue de 30 mcg/ml y no mayor, debido a que esta dosis ha mostrado ser eficaz y se quiso tener una dosis mínimamente efectiva, sin incrementar los efectos atribuibles al opioide. Usando incluso dosis menores (20 mcg/mL) para cirugías dolorosas, como la toracotomía, también se ha encontrado efectividad (15).

Primero, a pesar de la hidrofilicidad intermedia de la hidromorfona y, por lo tanto, un efecto espinal más que sistémico, puede alcanzar una biodisponibilidad suficientemente elevada en el líquido cefalorraquídeo como para desencadenar náusea, vómito, etc., en la misma proporción que la morfina. Este concepto puede apoyarse en un estudio realizado por Herz y Teschemacher's (21), donde se comparó la morfina, la hidromorfona y el fentanyl marcados con radioisótopos al ser inyectados en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de un modelo en ratones para evaluar la penetración hasta los receptores opioides de la sustancia gris.

Dos horas luego de inyectados estos tres opioides en el LCR, se observó un aclaramiento completo del fentanyl, mientras que la morfina y la hidromorfona continuaron una penetración más profunda a la sustancia gris. Ellos hallaron una mayor afinidad del fentanyl por la sustancia blanca y, para el caso de la morfina y la hidromorfona, una penetración similar a la sustancia gris. Este experimento podría explicar el comportamiento comparable de ambos opioides cuando se administran por la vía epidural.

Desde el punto de vista farmacodinámico, la morfina y la hidromorfona ejercen su acción preferencialmente sobre el receptor Mu. Al evaluar el efecto en los receptores kappa en un ensayo reciente, se encontró que aunque la morfina presenta una mayor afinidad por el receptor kappa, la actividad intrínseca es comparable para ambos opioides e inferior a la del fentanyl, por ejemplo (22).

En los ensayos revisados previamente en la literatura que describen la prevalencia de efectos, principalmente prurito, náusea y vómito para los opioides epidurales, se observa que las diferencias entre morfina e hidromorfona se encontraron usando dosis elevadas para ambos opioides, sin el beneficio del sinergismo del anestésico local, lo cual permite usar una menor dosis de opioide para la combinación. Por ejemplo, Dougherty y colaboradores (23) describieron una frecuencia de hasta 73 % de prurito al usar un bolo de hidromorfona de 1,5 para analgesia, luego de la cesárea. Otro estudio comparativo entre morfina, hidromorfona y fentanyl en niños que fueron llevados a cirugía ortopédica, también encontró una mayor frecuencia de prurito relacionada con el uso de morfina (14). De nuevo, esto puede atribuirse a la menor dosis para ambos opioides utilizadas en nuestro ensayo, pero todavía en un rango terapéutico y con el sinergismo del anestésico local.

Al revisar los ensayos previos se encuentran algunos reportes de mayor prurito para el uso de morfina (17). Sin embargo, en este estudio de Chaplan se usaron opioides en dosis mayores de las que hoy en día se usan en la práctica clínica, 150 mcg/ml de morfina frente a 30 mcg/ml en nuestro ensayo, donde se aprovecha el sinergismo con el anestésico local (7,8). Podemos plantear que un menor requerimiento de opioide consecuente al sinergismo de la combinación con anestésico local no sólo reduce la frecuencia de efectos adversos, sino, también, las diferencias en hidroilicidad o de ainidad por el receptor opioide entre morina e hidromorfona no sean de magnitud suiciente para alterar la tolerabilidad.

En nuestro estudio, la incidencia de náusea de intensidad moderada a severa, uno de los efectos adversos por opioide más frecuentes y molestos, representó el 15,4 % en el grupo MB y del 9,8 % en el grupo HB. Estos valores son inferiores a los reportados en la literatura, que van desde el 19 % hasta el 32 % (10,14,16).

Para la frecuencia de vómito no encontramos diferencias entre ambos opioides usados en nuestro ensayo (19,7 % para MB frente a 25,4 % para HB; p = 0,42), y estas cifras se encontraron en el rango descrito por otros autores para la analgesia epidural (24,25). La frecuencia de sedación grado 1 o 2 en la escala de Ready fue del 15,5 % para MB y 14,1 % para HB, comparable con la descrita por Dolin y colaboradores (10). Es interesante señalar que en nuestro estudio no se presentaron casos de sedación grado 3 o depresión respiratoria que requirieran reversión con naloxona.

Lo anterior contrasta con un 1,2 % de frecuencia de depresión respiratoria reportada en la revisión sistemática realizada por Dolin. Esta diferencia puede atribuirse a la inclusión de ensayos que tuvieron una mayor dosis de opioide epidural incluidos en dicha revisión.

Como aspecto final de esta discusión, hallamos una eficacia analgésica similar para ambos opioides estudiados, tanto en bolos como en infusión continua. Aunque éste fue un desenlace secundario en nuestro ensayo, se corrobora lo que han descrito previos ensayos para la efectividad tanto de morfina como de hidromorfona (14,16). Dado que ambos opioides son agonistas potentes Mu y alcanzan una biodisponibilidad suficiente en el LCR para ejercer su efecto principalmente por vía espinal, se puede explicar dicha eficacia.

Éste es el primer ensayo aleatorizado y doble ciego que evalúa la tolerabilidad entre la morfina y la hidromorfona a dosis sinérgicas (menores) con el anestésico local (26). Ambos opioides parecen ser apropiados como aditivos al anestésico local, hallazgo que difiere de opiniones previas que favorecen la escogencia de hidromorfona.

Algunas limitaciones para el presente estudio, como la imposibilidad de controlar todos los factores que se relacionan con náusea y vómito, diferentes del sexo, tipo de cirugía y consumo de opioides, pueden considerarse.

En conclusión, el presente estudio muestra un perfil comparable de efectos adversos entre morfina 30 mcg/ml o hidromorfona 10 mcg/ml como adyuvantes a la bupivacaína en la analgesia epidural, y ambos opioides proveen analgesia satisfactoria.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen al equipo de anestesiólogos del Hospital Universitario San Vicente de Paul, quienes cooperaron en el reclutamiento de los pacientes para este ensayo.

REFERENCES

1.Wu CL, Cohen SR, Richman JM, Rowlingson AJ, Courpas GE, Cheung K, et al. Efficacy of postoperative patient-controlled and continuous infusion epidural analgesia versus intravenous patient controlled analgesia with opioids: a meta-analysis. Anesthesiology. 2005;103(5):1079-88.        [ Links ]

2.Block BM, Liu SS, Rowlingson AJ, Cowan AR, Cowan JA Jr, Wu CL. Efficacy of postoperative epidural analgesia. JAMA. 2003;290(18):2455-63.        [ Links ]

3.Girish PJ, Ogunnaike BO. Consequences of inadequate postoperative pain relief and chronic persistent postoperative pain. Anesthesiol Clin N Am. 2005;23(1):21-36.        [ Links ]

4.Beattie S, Badner NH, Choi P. Epidural analgesia reduces postoperative myocardial infarction: a meta-analysis. Anesth Analg. 2001;93(4):853-8.        [ Links ]

5.Ballantyne JC, McKenna JM, Ryder E. Epidural analgesia—experience of 5628 patients in a large teaching hospital derived through audit. Acute pain. 2003;4(3):89-97.        [ Links ]

6.Cook TM, Riley RH. Analgesia following thoracotomy: A survey of Australian practice. Anaesth Intensive Care. 1995;25(5):520-4.        [ Links ]

7.Niiyama Y, Kawamata T, Shimizu H, Omote K, Namiki A. The addition of epidural morphine to ropivacaine improves epidural analgesia after lower abdominal surgery. Can J Anaesth. 2005;52(2):181-5.        [ Links ]

8.St-Onge S, Fugere F, Girard M. Bupivacaine decreases epidural meperidine requirements after abdominal surgery. Can J Anesth. 1997;44(4):360-6.        [ Links ]

9.Dolin SJ, Cashman JN. Respiratory and haemodynamic effects of acute postoperative pain management: evidence from published data. Br J Anaesth. 2004;93(2):212-23.        [ Links ]

10.Dolin SJ, Cashman JN: Tolerability of acute postoperative pain management: nausea, vomiting, sedation, pruritus, and urinary retention. Evidence from published data. Br J Anaesth. 2005;95(5):584-91.        [ Links ]

11.Kehlet H, Holte K. Effect of postoperative analgesia on surgical outcome. Br J Anaesth. 2001;87(1):62-72.        [ Links ]

12.Wu CL, Rowlingson A, Partin A, Kalish MA, Courpas GE, Walsh PC, et al. Correlation of postoperative pain to quality of recovery in the immediate postoperative period. Reg Anesth Pain Med. 2005;30(6):516-22.        [ Links ]

13.Bromage PR, Camporesi E, Chestnut D. Epidural narcotics for postoperative analgesia. Anesth Analg. 1980;59(7):473-80.        [ Links ]

14.Goodarzi M. Comparison of epidural morphine, hydromorphone and fentanyl for postoperative pain control in children undergoing orthopaedic surgery. Paediatr Anaesth. 1999;9(5):419-22.        [ Links ]

15.Royse CE, Royse AG, Deelen DA. An audit of morphine versus fentanyl as an adjunct to ropivacaine 0.2% for high thoracic epidural analgesia. Anaesth Intensive Care. 2005;33(5):639-44.        [ Links ]

16.Halpern S, Arellano R, Preston R, Carstoniu J, O'Leary G, Roger S, et al. Epidural morphine vs hydromorphone in post-caesarean section patients. Can J Anaesth. 1996;43(6):595-8.        [ Links ]

17.Chaplan S, Duncan S, Brodsky J, Brose W. Morphine and hydromorphone epidural analgesia. A prospective, randomized comparison. Anesthesiology. 1992;77(6):1090-4.        [ Links ]

18.Bernards CM. Understanding the physiology and pharmacology of epidural and intrathecal opioids. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2002;16(4):489-505.        [ Links ]

19.De Leon-Casasola OA, Lema MJ. Postoperative epidural analgesia: what are the choices? Anesth Analg. 1996;83(4):867-75.        [ Links ]

20.Quigley C. Hydromorphone for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (1):CD003447.        [ Links ]

21.Herz A, Teschemacher H. Activities and sites of antinociceptive action of morphine-like analgesics and kinetics of distribution following intravenous, intracerebral and intraventricular application. In: Simmonds A, editor. Advances in drug research. London: Academic; 1971. p. 79-117.        [ Links ]

22.Gharagozlou P, Hashemi E, DeLorey T, Clark JD, Lameh J. Pharmacological proiles of opioid ligands at kappa opioid receptors. BMC Pharmacol. 2006;6:3.        [ Links ]

23.Dougherty T, Baysinger C, Henenberger J, Gooding D. Epidural hydromorphone with and without epinephrine for postoperative analgesia after cesarean delivery. Anesth Analg. 1989;68(3):318-22.        [ Links ]

24.Ready KA, Loper M, Nessly L, Wild L. Postoperative epidural morphine is safe on surgical wards. Anesthesiology. 1991;75(3):452-6.        [ Links ]

25.Schug S, Saunders D, Kurowski I, Paech M. Neuraxial drug administration: a review of treatment options for anaesthesia and analgesia. CNS Drugs. 2006;20(11): 917-33.        [ Links ]

26.Cadavid AM, Montes DM, Gonzalez MV, Urrea LM. Tolerability of two different regimens of opioids in combination with bupivacaine for postoperative epidural analgesia (Abstract). The 12th World Congress on Pain. Glasgow: International Association for the Study of Pain. IASP. August 17-22; 2008.        [ Links ]

Conflicto de intereses: Ninguno declarado. Financiado por el Centro de Investigaciones Médicas de la Universidad de Antioquia.