Un sitio adicional de descarga ectópica es el ganglio de la raíz dorsal (GRD), el cual se une a la actividad ectópica proveniente del neuroma del muñón y la amplifica o produce una excitación cruzada, llevando a la despolarización de neuronas vecinas^2,4. Se ha observado que durante la aplicación de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos o durante el bloqueo quirúrgico de la actividad simpática se produce reducción del dolor, mientras que la inyección de epinefrina lo aumenta. Varios factores externos, como la temperatura, la oxigenación y la inflamación local sobre los neuromas y el GRD, también tienen un papel crucial en la fisiopatología de esta entidad^2,9.

Plasticidad espinal

Posterior a la lesión de un nervio periférico, las neuronas del cuerno posterior de la médula espinal muestran sensibilización central, proceso que se caracteriza por presentar potenciación a largo plazo, en el cual estímulos nociceptivos de corta duración generan potenciales postsinápticos aumentados durante un largo período de tiempo^14,15. Así mismo se presenta hiperexcitabilidad, reducción de procesos inhibitorios, cambios estructurales de las terminaciones nerviosas centrales sensoriales primarias, interneuronas y proyecciones neuronales¹⁶. Las interneuronas gabaérgicas y glicinérgicas de la médula espinal pueden ser destruidas por una descarga rápida desde el tejido lesionado y otros efectos de la axotomía, o pueden cambiar de un efecto inhibitorio a excitatorio por influencia del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), y de este modo contribuir a la hiperexcitabilidad^2,4. Adicionalmente, existe una regulación a la baja de receptores opiáceos sobre terminaciones primarias aferentes y neuronas espinales intrínsecas, por lo que la colecistocinina, un inhibidor endógeno del receptor opioide, se regula al alza exacerbando el efecto de desinhibición^2,17,18. Otro mecanismo que explica la sensibilización es la facilitación del receptor NMDA (N-Metil-D-aspartato) al glutamato inducida por inflamación^2,11.

La lesión nerviosa también produce conexión funcional de entradas de bajo umbral (inputs) con neuronas de proyección medular ascendentes que transmiten información nociceptiva a centros supraespinales. Un mecanismo adicional desencadenado por la lesión es la liberación de la sustancia P (producida normalmente por fibras tipo AS y C) por fibras mecanorreceptoras A0 que se comportan como nociceptivas, el cual puede permitir la actividad ectópica o normal en las fibras A0 para desencadenar o mantener la sensibilización central. Cuando lo anterior sucede, una entrada normal e inocua desde las fibras A0, una aferencia ectópica y aferencias de bajo umbral residuales, pueden contribuir a la sensación de dolor fantasma^2,15. Igualmente se produce degeneración de las fibras C en la lámina ii, permitiendo el crecimiento de fibras A0 sobre esta área (normalmente terminan en las láminas iii y iv), por lo que neuronas de segundo orden en la lámina ii que normalmente reciben señales sensoriales de alto umbral comienzan a recibir señales de bajo umbral, produciendo percepción del estímulo táctil como nociceptivo e induciendo el fenómeno de la alodinia^2,9,15. Por otro lado, se han propuesto alteraciones en la respuesta sensorial y motora, ya que la sensación dolorosa anormal podría estar relacionada con la incoordinación entre la intención motora y la respuesta sensorial asociada a una activación de áreas cerebrales frontales y parietales².

Reorganización cortical

Evidencias experimentales han mostrado que posterior a la amputación de un dedo en un mono adulto ocurre invasión de áreas neuronales adyacentes de la zona cortical que representaba el dedo amputado, correspondiendo a cambios de neuroplasticidad sobre la corteza motora primaria (M1) y somatosensorial primaria (S1)¹. Así mismo, Ramachan-dran et al. observaron en 4 sujetos amputados de miembros superiores, reorganización del homúnculo de Penfield aproximadamente de 2 a 3 cm con una correspondencia entre sitios de estimulación en el rostro y sensaciones fantasma en la extremidad amputada, sugiriendo que la reorganización cortical puede generar dicho fenómeno fantasma. Sin embargo, se ha propuesto que pueden estar involucradas otras áreas cerebrales, ya que la sensación fantasma en brazos amputados puede evocarse desde regiones distales de la representación del brazo en S1, como el dedo del pie^1,2. Adicionalmente, se ha reportado que a mayor desplazamiento de la representación de la boca hacia el área anterior del brazo, más intenso es el DMF, indicando que la reasignación topográfica se modifica con el tiempo⁴.

Los factores psicológicos, aunque no parecen contribuir a la etiología, sí pueden afectar el curso y la severidad del dolor. Es probable que la reorganización ocurra no solo en áreas sensoriales del dolor sino también en áreas afectivas del dolor, como la ínsula, el giro cingulado anterior y la corteza frontal^4,8,12.

Tratamiento del dolor de miembro fantasma

Actualmente no existe un consenso claro acerca de la eficacia del tratamiento para el DMF, ya que menos del 10% de los pacientes que reciben tratamiento médico obtienen alivio del dolor por un largo período de tiempo^19-21. El tratamiento puede ser farmacológico o no farmacológico^1,3.

Tratamiento farmacológico ]]> Opiáceos. Los opiáceos se unen a los receptores de opiáceos periférica y centralmente, generando analgesia sin pérdida del tacto, propiocepción o estado de conciencia¹.

Huse et al.¹⁷ realizaron un estudio cruzado, doble ciego, en 12 pacientes con DMF crónico resistente al manejo médico e intensidad mayor de 3/10 en la escala analógica visual (EAV), en quienes se administró aleatoriamente morfina oral (dosis máxima de 300 mg/día) o placebo. Los resultados mostraron una reducción significativa del dolor durante la fase de tratamiento con morfina oral respecto al nivel basal (t=3,51; p <0,01) comparado con placebo (t=-1,99; p = 0,036), sin disminución significativa en este último grupo con relación al nivel basal (t = 2,18; p = 0,026). En el 42% de los pacientes tratados con morfina oral se encontró más del 50% de reducción del dolor (p <0,05). Así mismo, Wu et al.²² determinaron la efectividad de la morfina intravenosa (i.v.) por medio de un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 32 sujetos con DMF crónico y dolor del muñón que mostraron una disminución significativa del dolor después de 30 min de finalizada la infusión de morfina comparado con placebo (p <0,01) (puntaje en la EAV, preinfusión de 48 y posinfusión de 30). El NNT para disminuir el dolor en 30% con morfina i.v. fue de 2. Posteriomente, Wu et al.²³ aleatorizaron 60 sujetos con dolor crónico posamputación (dolor del muñón y DMF) mayor de 3/10 en la EAV a la administración de morfina oral, mexiletina o placebo, encontrando un cambio promedio de la intensidad del dolor respecto al nivel basal (-1,4 para placebo, -1,5 para mexiletina y -2,8 para morfina; p< 0,0001). El tratamiento con morfina oral mostró mayor reducción significativa del dolor respecto al placebo y mexiletina (p = 0,0003). El NNT calculado para obtener el 50 y el 33% de reducción del dolor con morfina oral fue de 5,6 y 4,5, respectivamente. Ben Abraham et al.²⁴, en un estudio cruzado y doble ciego evaluaron la efectividad del dextrometomorfano oral (120 o 180 mg/día) contra placebo en 3 pacientes con DMF secundario a amputación de etiología neoplásica durante 3 semanas, encontrando que el puntaje promedio del dolor pretratamiento en la EAV para los 3 pacientes varió entre 8,5 y 10, y después de finalizadas las 3 semanas de tratamiento con 120 mg de dextrometomorfano disminuyó en un rango de 2,8 a 7,1 (p<0,05).

Antagonistas del receptor de N-Metil-D-aspartato. Maier et al.²⁵, en un estudio doble ciego y controlado con placebo aleatorizaron 36 sujetos con DMF crónico a 30 mg/día de memantina o placebo. Al finalizar las 4 semanas ambos grupos de tratamiento presentaron mejoría del dolor según la Escala de calificación numérica (ECN): en el grupo de meman-tina disminuyó de 5,1 (± 2,13) a 3,8 (± 2,3), y en el grupo placebo, de 5,2 (± 2,02) a 3,2 (± 1,46) (p< 0,05). El porcentaje promedio de mejoría del dolor también fue similar en ambos grupos (47 y 40%, respectivamente), y el NNT obtenido fue de 4,5. Así mismo, Schwenkreis et al.²⁶ condujeron un estudio controlado con placebo y doble ciego en 16 sujetos con DMF crónico, quienes fueron aleatorizados a recibir hasta una dosis máxima de 30 mg diarios de memantina o placebo durante 3 semanas. Se determinó el valor de inhibición intra-cortical (IIC) y facilitación intracortical (FIC) con la técnica de estimulación magnética transcraneal (EMT) en el día 1 y 21 de tratamiento. El promedio del dolor basal en la ECN fue de 4,1 (1,7-6,3) para el grupo de memantina y 6,8 (0,3-7,7) para el placebo, encontrando que el grupo de memantina presentó un aumento de la IIC significativo (p <0,05) después de 3 semanas de tratamiento (promedio de -0,3, [ -13-22,0%] en el grupo placebo frente a -25,5% [ -42 a +7,0%] en el grupo memantina). Así mismo, la FIC se redujo significativamente (p<0,05) en el grupo de la memantina (promedio de -1,5% [ -57,0 a +51,0%] en el grupo placebo frente a -37,7% [ -131,0 a +19,0%] en el grupo de la memantina). En ambos grupos se observó una disminución promedio del dolor fantasma (grupo placebo de -0,9 [ -3,2 a +1,2]; grupo memantina de -2,5 [ -6,3 a +0,3, p<0,05), sin diferencias significativas entre ambos grupos. Los mecanismos mediados por la memantina pueden influir en el aumento de la IIC y la reducción de la FIC significativamente sobre el área cerebral contralate-ral a la amputación. Sin embargo, los resultados sugieren que estos cambios de la excitabilidad cortical y del DMF son independientes. Así mismo, Wiech et al.²⁷ realizaron un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado en 8 pacientes con DMF crónico en quienes no se encontraron cambios significativos de la intensidad promedio del dolor medido con la EAV entre el nivel basal y después de 4 semanas de tratamiento con 30mg/día de memantina o placebo y entre los 2 tratamientos (promedio basal del dolor entre ambos grupos de 40, a las 4 semanas con memantina de 42 y con placebo de 43, p = 0,16). Durante el tratamiento con memantina 5 pacientes reportaron un leve aumento del dolor (promedio basal del dolor 46,98 ± 20,38, con memantina 51,51 ± 20,61). Eichenberger et al.²⁸, en un estudio aleatorizado, doble ciego y cruzado compararon ketamina i.v. contra calcitonina, ketamina más calcitonina y placebo en 20 pacientes con DMF crónico mayor de 3/11 en la EAV. El porcentaje del cambio del dolor inmediatamente después de finalizados los tratamientos mostró que la calcitonina no fue diferente del placebo, mientras que la ketamina sola y su combinación redujeron el dolor en la EAV significativamente comparado con placebo y la calcitonina (p <0,05).

Anticonvulsivantes. La gabapentina ejerce su efecto analgésico al unirse a la subunidad 82a de los canales de calcio dependientes de voltaje de las neuronas del asta posterior⁹. Bone et al.²⁹ evaluaron la gabapentina en un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado y controlado con placebo en 19 pacientes (promedio de edad: 56 años) con DMF crónico e intensidad mayor a 4/10 en la EAV. Se administró un máximo de 2,4 g/día de gabapentina durante 6 semanas separado por un periodo de una semana sin tratamiento, encontrando que la diferencia promedio de la intensidad del dolor en la EAV del grupo con gabapentina fue significativamente mayor que el placebo al final del tratamiento (3,2 ± 2,1 contra 1,6 ± 0,7; p = 0,03). Smith et al.³⁰ realizaron un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado en 24 sujetos con DMF crónico e intensidad mayor de 3/10 en la ECN, quienes recibieron 3,6 g/día de gabapentina. Al final del tratamiento no se encontraron diferencias significativas en el cambio del puntaje del dolor pre y postratamiento en ambos grupos (0,94 ± 1,98 frente al placebo de 0,49 ± 2,20; p = 0,70). El análisis conjunto de los resultados de los 2 anteriores estudios para el cambio en la intensidad del dolor respecto al placebo mostró una diferencia promedio de -1,16 (IC 95%, -1,94 a -0,38; p = 0,004) a favor de la gabapentina³¹. Por otro lado, a pesar de que la carbamazepina se ha usado en el manejo del dolor neuropático, solo existe un caso reportado en DMF con resultados negativos^19,32. Aunque la pregabalina es recomendada como una opción de primera línea para el manejo del dolor neuropático, se han reportado pocos casos en DMF. Aún no existe evidencia sólida que soporte el uso de otros anticonvulsivantes como el topiramato, la lamotrigina y la oxcarbamacepina, aunque han mostrado éxito en pocos reportes de casos³³. Adicionalmente la fenitoína, el primer anticonvulsivante usado como antinociceptivo, no ha tenido evidencia consistente en la reducción del dolor de origen neuropático³⁴.

Antidepresivos. Los antidepresivos tricíclicos son los más comúnmente utilizados, y modulan el dolor a través del bloqueo de canales de calcio y sodio, la inhibición de la recaptación de monoaminas y el bloqueo del receptor NMDA²¹. Robinson et al.³⁵ compararon la amitriptilina en dosis de 125mg/día contra el mesilato de benzotropina en 39 sujetos con dolor fantasma crónico, y no encontraron diferencias significativas entre los 2 grupos en la ECN (3,1 ± 2,7 para la amitriptilina frente a 3,1 ± 2,9 para la benzotropina; p <0,05) luego de 6 semanas de tratamiento. Así mismo, una revisión sistemática mostró que la amitriptilina no es efectiva en el tratamiento del DMF³⁶. Otros antidepresivos, como la duloxetina, la venlafaxina, la clorimipramina y la nortriptilina, se han estudiado solo en reportes de casos³³.

Calcitonina. El mecanismo de acción de la calcitonina en el DMF aún se desconoce⁹. Jaeger y Maier³⁷ compararon calcitonina frente al placebo en 21 sujetos con DMF severo posterior a un período comprendido entre 0 y 7 días de la amputación. Si el dolor era mayor de 3 en la EAN se administraba la primera infusión de calcitonina o placebo, y en caso de persistir el dolor mayor a 3 se repetía la infusión (cruzado). Después de 24h de 200 UI de calcitonina, se disminuyó el promedio del dolor de 7 a 4 en ambos grupos (p< 0,001), independientemente de si la administración de calcitonina o el placebo fue primero. En el grupo placebo no se encontraron cambios del puntaje del dolor (promedio de 7 en la EAN, p >0,1). Eichenberger et al.²⁸ evaluaron la intensidad del dolor con la EAV a las 48 h de infusión con similar dosis sin encontrar mejoría. El número de sujetos que tuvieron más del 50% de mejoría del dolor no fueron diferentes del grupo placebo en los 2 anteriores estudios evaluados (2 de 20 frente a 1 de 19). Estos resultados contradictorios podrían ser explicados porque la calcitonina podría no tener efecto sobre la sensibilización central en el DMF crónico^30,37.

Anestésicos. Casale et al.³⁸, en un estudio doble ciego, controlado con placebo y cruzado, evaluaron la inyección miofacial contralateral al área del dolor con la administración única de 2,5 mg de bupivacaína en 8 pacientes con DMF crónico, sin diferencias significativas del dolor en ambos grupos antes de la primera (EAV de 7,6 ± 1 frente 7,7 ± 0,6; p = 0,9) o segunda inyección (EAV de 8 ± 1 frente a 7,6 ± 0,3; p = 0,45), encontrando en el grupo de la bupivacaína disminución significativa del puntaje del dolor frente al placebo 1 h después de su administración (-5,3 ± 1,4 vs -1,5 ± 1,3; p = 0,003). La lidocaína fue inefectiva después de 30min de infusión a 4mg/kg (p>0,05) en 31 sujetos con DMF crónico, lo anterior probablemente por la acción de la lidocaína a nivel periférico con un menor efecto central, el cual disminuye la descarga ectópica. Los mecanismos de la disminución del dolor con la inyección de los anestésicos locales aún no se conocen exactamente³¹.

Por otro lado, Lambert et al.³⁹ aleatorizaron 30 sujetos para la administración de bupivacaína epidural (0,166%, 2 a 8 ml/h) y diamorfina (0,2 a 0,8mg/h) 24 h antes, durante la cirugía y 3 días posoperatorio (14 pacientes), o a la administración de buvipacaína perineural (0,25%, 10 ml/h) intra/posoperatoria (16 pacientes), encontrando que a los 3 días, 6 y 12 meses de seguimiento, el 29, el 63 y el 38% del grupo epidural frente al 44, al 88 y al 50% del grupo perineural presentaban dolor fantasma (p = 0,32; p = 0,25; p = 0,61, respectivamente). Concluyeron que el bloqueo epidural antes de 24 h de la amputación no es superior a la infusión local de anestésico perineural en prevenir el DMF. Así mismo, Borghi et al.⁴⁰ realizaron un estudio prospectivo en 62 pacientes con DMF a quienes se les administró ropivacaína 0,5% intraoperatoriamente (5 ml/h) continuando en promedio durante 30 días posoperatorio. Si el puntaje en la escala de calificación verbal (ECV) era mayor de 1 se restauraba la infusión de ropivacaína, si se mantenía entre 0-1 la infusión se descontinuaba. Después del primer día posoperatorio, el 73% de los pacientes tenían un puntaje mayor de 2 en la ECV; sin embargo, a los 12 meses de seguimiento la incidencia de dolor severo a intolerable fue del 3%, mientras el 84% referían ausencia del dolor, concluyendo que la infusión prolongada perineural de ropivacaína posoperatoria mostró ser una terapia efectiva en el tratamiento del DMF probablemente por prevención de la transmisión de entradas (inputs) noci-ceptivas desde las fibras A y C durante un período de tiempo prolongado, evitando el disparo espontáneo y aumentado de las terminaciones nerviosas centrales que pueden mantener la sensibilización central y los cambios permanentes estructurales en la región sináptica del cuerno posterior de la médula espinal.

Tratamiento no farmacológico

Dentro de este tipo de tratamientos se ha aplicado la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (ENET), la terapia electroconvulsiva (TEC), la terapia del espejo, la acupuntura, la estimulación cerebral profunda y de la médula espinal, entre otras¹,⁴¹.

Terapia electroconvulsiva. Rassmussen et al. reportaron

2 casos con DMF severo (9 y 10/10 en la EAV) refractario a múltiples terapias y sin trastornos psiquiátricos concomitantes, quienes recibieron 5 sesiones de TEC; después de finalizado el tratamiento, se presentó mejoría del dolor en uno de los casos y remisión hasta después de 3,5 años de seguimiento. Sin embargo el mecanismo de acción aún no está completamente dilucidado y no hay estudios aleatorizados⁴⁴.

Terapia del espejo. Esta alternativa de tratamiento fue propuesta por Ramachandran et al.⁴⁵ en 1996 y consiste en imaginar el movimiento de la extremidad amputada y al mismo tiempo observar a través de un espejo el movimiento normal de la otra extremidad. Lo anterior aumenta la reorganización e integración de la incoordinación entre la retroalimentación visual y propioceptiva. Se basa en la teoría propuesta de la neurona en espejo descrita por Rossi et al.⁴⁶, en la que una neurona en espejo dispara cuando un sujeto observa y actúa la misma acción en la extremidad contralateral. Chan et al.⁴⁷ aleatorizaron 18 sujetos con DMF a un grupo de terapia del espejo, otro con espejo cubierto y un grupo entrenado en visualización mental. La terapia consistió en 15 min/día en los que se evaluó la severidad del dolor a las 4 semanas de tratamiento, encontrando disminución del dolor en el 100% del grupo del espejo, en el 17% del grupo con espejo cubierto y en el 33% del grupo de visualización mental, presentándose en estos 2 últimos grupos empeoramiento del dolor en el 50 y el 67%, respectivamente. Al comparar los cambios en el puntaje de la EAV a las 4 semanas, las diferencias en el grupo del espejo respecto a las otras terapias fueron significativas (p = 0,04 y p = 0,002). A pesar de que los mecanismos aún se encuentran en investigación, los resultados sugieren que esta terapia podría ser útil en disminuir el dolor en amputados.

Estimulación magnética transcraneal repetitiva. Existe evidencia que una única sesión de estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) puede mejorar transitoriamente el dolor en pacientes con dolor neuropático crónico. La mayoría de los estudios hasta la fecha han aplicado estimulación sobre el hemisferio ipsilateral al dolor⁴⁸. Topper et al.⁴⁹ no encontraron mejoría del dolor en 2 pacientes con DMF a quienes se les administró EMTr (15 Hz, 2 s) durante 3 semanas sobre la corteza parietal contralateral. En contraste, Di Rollo y Pallanti⁴⁸ realizaron el reporte de un caso con DMF tratado con EMTr a 1 Hz (durante 15 min, 600 estímulos/sesión) sobre la corteza motora contralateral a la amputación, mostrando que a las 3 semanas de tratamiento el dolor se redujo en 33%. Sin embargo se necesitan estudios aleatorizados y controlados que permitan determinar la efectividad de esta terapia.

Acupuntura. Bradbrook⁵⁰ reportó 3 casos de pacientes con DMF agudo y crónico que recibieron acupuntura sobre la extremidad contralateral con el fin de estimular entradas (inputs) aferentes normales al sistema nervioso y producir analgesia. Los cambios en la intensidad del dolor fueron medidos con la EAV, mostrando disminución del dolor en 2 de los 3 casos después de finalizado el tratamiento. Sin embargo, hasta el momento solo existen reportes de casos que describen el efecto de la acupuntura y no hay estudios con un diseño metodológico que permita generar conclusiones.

Conclusión

Actualmente la evidencia de las alternativas farmacológicas y no farmacológicas en el tratamiento del DMF carece de estudios con un tamaño de muestra que garanticen poder, que sean aleatorizados y con evaluación ciega de los desenlaces, por lo que se requieren más estudios con buen diseño metodológico para clarificar la eficacia del tratamiento y realizar recomendaciones más fuertes en la práctica clínica.

Financiación

Soportado por el Instituto de Ciencia y Tecnología. COLCIENCIAS. Código número 6566-49-326169.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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