Tiempo para quedar en embarazo:

consideraciones generales y metodológicas

Desde la segunda mitad de la década de los 80, el tiempo para quedar en embarazo se está utilizando en epidemiología ambiental para explorar efectos adversos sobre la fecundidad. En este artículo se revisa la racionalidad de los estudios de tiempo para quedar en embarazo y los principales elementos que se deben considerar en el diseño de un estudio de este tipo: tipo de estudio, poblaciones, tamaño de muestra, medición del evento, análisis estadístico y sesgos. Se sugieren algunas pautas por tener en cuenta para la realización de este tipo de estudios.

Since the late 80’s, time to pregnancy has been used in environmental epidemiology to explore adverse effects of different exposures. The advantages of this measure and additional elements to be considered in the performance of this type of studies are reviewed. Study design includes the following steps: population selection, sample size, outcome measurement, statistical analyses and sources of bias. Guidelines were suggested for the properly development of this type of study.

Key words: infertility, epidemiologic methods, epidemiologic research design, survival analysis .

La posible disminución de la fertilidad de las poblaciones humanas en las últimas décadas ha llamado la atención de los investigadores y del público en general (1). Algunos de los posibles eventos relacionados son: el aumento en la incidencia de criptorquidia, el cáncer testicular y la hipospadias, el deterioro de la calidad del semen, la disminución del tamaño testicular (2), las infecciones de transmisión sexual (por ejemplo, por Chlamydia trachomatis), la presencia de varios factores del estilo de vida moderno (por ejemplo, tabaquismo, consumo de alcohol) y el incremento en la ocurrencia de obesidad (3); además, diversos agentes ambientales son considerados como potenciales tóxicos que pueden actuar de manera directa o indirecta sobre la fisiología reproductiva (4), y ocasionar esterilidad, infertilidad o subfecundidad. Estos problemas reproductivos tienen una frecuencia elevada, aunque se mantienen de manera silente ya que no son enfermedades que incapaciten a los individuos (5) a pesar de que causan un gran impacto social.

Para la realización de los estudios de población que tengan por objetivo explorar los efectos reproductivos de agentes ambientales se requieren, preferentemente, métodos de bajo costo con alta sensibilidad (2,6). Un evento con estas características y que esta siendo ampliamente usado en la investigación actual es el del tiempo para quedar en embarazo (TPE), con el que se puede estudiar la subfecundidad (6), entendiendo por fecundidad la capacidad biológica para concebir teniendo relaciones sexuales sin el uso de ningún método anticonceptivo; la unidad de análisis es la pareja y el grado de fecundidad depende de sus integrantes (7).

La revisión, análisis y sugerencias aquí presentadas surgieron durante la realización de un estudio sobre la exposición a mezclas de plaguicidas en la floricultura colombiana y TPE (8), así como la revisión crítica de estudios en el tema. El material bibliográfico para la revisión se seleccionó después de hacer una extensa búsqueda en Medline, usando las palabras clave time-to-pregnancy y time to pregnancy and reproductive epidemiology, y revisar a profundidad los avances metodológicos recientes en epidemiología reproductiva (9). Para la versión presentada en esta revisión sólo se incluyeron las referencias que, a juicio de los autores, son de referencia obligada para los interesados en el tema.

Los estudios de TPE empezaron a realizarse en la década de los 60 para evaluar el efecto que los anticonceptivos orales y los dispositivos intrauterinos tenían a largo plazo sobre la función reproductiva (10). A mediados de la década de los 80, el TPE fue propuesto para ser utilizado en la exploración de los efectos tóxicos de agentes ambientales sobre la reproducción humana (6). Algunos de los agentes ambientales que han sido estudiados de esta manera son los plaguicidas (8), el café (6), el cigarrillo (11), los bifenilos policlorados (12), el óxido nitroso (13), los éteres de etilenglicol (14), el estireno (15), los solventes (16), el tolueno (17), el formaldehído (18), el plomo (19), el aceite y los productos oleosos (20), los campos electromagnéticos (21), algunas ocupaciones específicas en la fundición (22), la producción de monedas (23), la industria de plásticos reforzados (24), el trabajo como asistentes de farmacia (25), la carga laboral (26), el distrés psicológico (27), los turnos de trabajo (28) y el daño oxidativo en semen (29). Las perspectivas de uso cada vez son mayores, dado el relativo bajo costo, necesario para recolectar la información sobre este resultado mediante técnicas de encuesta sin uso de exámenes de laboratorio, las cuales constituyen la forma más habitual de realizar este tipo de estudios.

El TPE es el inverso de la fecundidad (TPE=1/ fecundidad), por lo que en un estudio epidemiológico se puede comparar la fecundidad de poblaciones con diferente grado de exposición mediante razones de tasas de fecundidad (RT f).

Existen evidencias empíricas que muestran la amplia variabilidad en la fecundidad de las parejas (35). Se puede esperar que 30%, aproximadamente, de las parejas sexualmente activas logren un embarazo en el primer ciclo menstrual sin usar métodos anticonceptivos, y que un número cada vez menor de parejas lo logre con el incremento en el número de ciclos menstruales (36). Además, en demografía es bien conocido que la distribución de la fecundidad con respecto al tiempo en que toma tener un embarazo a las parejas teniendo relaciones sexuales a nivel de la población sigue una forma de J inversa (37), y que depende de tres factores: la prevalencia de esterilidad en el momento del matrimonio, el riesgo de quedar estéril después del matrimonio y la distribución de la fecundidad entre las mujeres no estériles, lo cual se ocasiona por diferencias en la conducta sexual, la fisiología reproductiva, el estado de salud y la nutrición en mayor importancia (36).

En la recolección de los datos debe tenerse especial cuidado con los embarazos que ocurren durante el primer ciclo menstrual, ya que al preguntarse la respuesta puede indistintamente ser cero o uno. Estas parejas realmente pertenecen a las que logran la concepción durante el primer ciclo menstrual y, por tanto, debe asignárseles un valor de uno. De otro lado, es probable que exista un error en la medición del TPE relacionado con los problemas de recordación del evento, especialmente entre las parejas que reportan periodos mayores de un año; es así como es frecuente observar que se reporten 18 y 24 meses, cuando en realidad el TPE está algunos meses más o menos de dichos valores (error de medición por redondeo).

Sin importar en qué unidades se determine el TPE, éste se puede obtener del hombre, la mujer o la pareja. Los estudios hasta ahora realizados muestran que cuando se tiene como hipótesis que la prolongación del TPE se debe a problemas en la espermatogénesis es frecuente que se les pregunte a los hombres. En estos casos es factible que el error de medición sea mayor que cuando la información se obtiene directamente de las mujeres (40). Existe un cuestionario corto (41) con el que se ha logrado obtener respuestas fácilmente, cuyas preguntas son:

- ¿Estaba haciendo algo para prevenir el embarazo en el momento de su más reciente concepción?

Si la respuesta es no, ¿quedó embarazada durante su primer ciclo menstrual de relaciones sin protección?, ¿el segundo?, ¿el tercero?, ¿otro?

O, incluso, una forma más simple (7):

- ¿Cuánto tiempo le tomó concebir su primer (segundo, último...) hijo? ____________

Sin embargo, es importante hacer un estudio piloto en la población de estudio para determina0r si estas preguntas son adecuadas o se requieren modificaciones.

Por definición, los estudios de TPE involucran la dimensión de temporalidad en la medición del evento. El TPE es un constructo que implica el seguimiento durante un periodo en riesgo que finaliza con la ocurrencia de un embarazo o con un tiempo de censura que, por tanto, no se puede definir en la dicotomía de los estudios de casos y controles. En estos estudios se comparan las proporciones específicas por ciclo menstrual de concebir, de manera que la medida de ocurrencia natural es la tasa de concepción (32), y la medida de asociación es la RT f explicada previamente.

En las cohortes prospectivas participan parejas que intentan tener un embarazo. Idealmente, sólo deberían incluirse en el estudio las que están en riesgo de lograr una concepción; sin embargo, con estos diseños es posible que se recluten parejas estériles y se generen problemas de comparabilidad de las poblaciones. Si bien existen múltiples ventajas para identificar relaciones causales con los estudios prospectivos, en éstos es posible que las parejas con mayores TPE sean infértiles o estériles; no hay que olvidar que la esterilidad y la infertilidad son eventos diferentes a la subfecundidad, por lo que sus determinantes pueden ser también diferentes, de manera que en los estudios prospectivos pueden observarse relaciones espurias si no se ha descartado que la exposición estudiada no tenga estos efectos o no se determina un periodo de censura apropiado. Este es un problema especialmente relevante si la exposición estudiada tiene como efecto la esterilidad o la infertilidad y no únicamente la subfecundidad.

Un principio básico del método epidemiológico para poder buscar relaciones causales, es la de utilizar grupos comparables o intercambiables, que permitan una aproximación contrafactual (43). Teniendo esto en mente, la primera consideración a tener en cuenta es si se utilizará solo uno o varios embarazos por mujer, siendo lo más simple y frecuente el incluir en el análisis más de un embarazo. En este caso, la ventaja que presenta es que se puede obtener una muestra de una manera relativamente fácil y rápida, lo cual puede ser muy útil cuando la exposición de interés es poco frecuente. Sin embargo, se tiene el problema que los eventos reproductivos se relacionan entre sí ("confusión por experiencia previa") (44) y que para su análisis estadístico se deben de usar modelos que tengan esta condición en cuenta (45,46). Una forma usada en los estudios de TPE para intentar controlar durante el análisis este problema, es mediante la inclusión de una variable que indique la paridad o el número de concepciones de la mujer; sin embargo, esto puede ocasionar un sobreajuste que enmascara el efecto de la exposición estudiada (47).

Si se opta por la opción de usar un solo embarazo por mujer, se tienen tres tipos posibles de embarazos de acuerdo con la paridad de la mujer: 1) cualquiera (no importa el lugar que ocupa entre todas las concepciones de una mujer), 2) el último embarazo, o 3) el primer embarazo. Cada uno de estos tipos de embarazo presenta características que le dan fortalezas y debilidades al diseño epidemiológico. El incluir únicamente el último embarazo es una forma de minimizar el sesgo de recuerdo y evitar el problema de dependencia entre las observaciones. Infortunadamente, no elimina el problema del efecto de la historia reproductiva previa de la mujer, lo cual puede ocasionar que las poblaciones de estudio no sean comparables (48).

La opción de usar únicamente los primeros embarazos elimina el efecto que tienen los eventos reproductivos previos sobre el TPE, y facilita el análisis estadístico al no requerir el uso de modelos jerárquicos. El problema que podría persistir es el sesgo de memoria, controlable al restringir la participación a los embarazos ocurridos durante un periodo de tiempo donde se garantice una adecuada información; hay evidencia suficiente para afirmar que este evento reproductivo puede ser recordado de una manera adecuada después de haber transcurrido varios años (incluso más de 14), debido al importante impacto que tiene sobre la vida de una mujer (49).

Sin embargo, el primer embarazo es sólo un concepto teórico. Durante la realización de un estudio epidemiológico solo es factible usar los "primeros embarazos reconocidos", a menos que se realice un estudio prospectivo con mujeres en las que se asegure que no han tenido un embarazo previo, y el estado de embarazo o no embarazo se identifique mediante técnicas de laboratorio con alta sensibilidad y especificidad (50). La mayor limitación de incluir sólo primeros embarazos es que puede ser muy difícil encontrar una población lo suficientemente numerosa como para poder lograr encontrar asociaciones estadísticamente significativas. Una buena opción en estos casos será el uso de poblaciones trabajadoras de fácil seguimiento. Como se puede apreciar, el restringir el estudio a sólo primeros embarazos hace que las poblaciones sean más comparables, disminuyendo la confusión asociada con los antecedentes reproductivos, pero limita la validez externa de los hallazgos. Por esta razón, en el diseño de un estudio de TPE deberán definirse claramente los objetivos que se quieren alcanzar. Una consideración que se debe de tener en cuenta en la selección de la población, es que en los estudios retrospectivos en los que solo se incluyen embarazos finalizados es posible observar la "paradoja de la edad". Esta consiste en que las mujeres de más edad suelen requerir menores tiempos para concebir (51), por lo que es importante conocer la edad de las mujeres al concebir, e incluir todos los embarazos ocurridos en la población.

La medición de TPE no implica necesariamente el tener que hacer preguntas de mayor intimidad acerca de la frecuencia con la cual la pareja tiene relaciones sexuales, lo cual puede ser intimidante, especialmente en ciertos ambientes culturales. El TPE puede ser incluso una medida de disminución de la fecundidad por alteraciones en la libido debidas al mismo factor en estudio o alguno de los confusores o predictores independientes analizados (49).

Un modelo como el anterior, en la actualidad requiere el uso de programas estadísticos especializados (por ejemplo, GLIM, SAS), por lo que en los últimos años se ha intensificado la búsqueda de modelos alternativos paramétricos y semiparamétricos más accesibles. Dos modelos paramétricos han sido utilizados tradicionalmente; el beta-geométrico, ampliamente usado en demografía, asume que cada pareja tiene una fecundidad inherente (de manera que para cada pareja el TPE está distribuido geométricamente) y estas distribuciones están mezcladas en la población de parejas asumiendo una distribución beta para cada fecundidad específica por pareja (42). El otro modelo paramétrico se basa en tiempos de falla exponenciales con parámetros mezclados por una distribución gamma, asumiendo que la variable dependiente es continua (59).

Los dos modelos anteriores permiten un ajuste aceptable, pero no proveen una medida de efecto resumen con un significado intuitivo en epidemiología, y tienen un algoritmo para su estimación que puede resultar problemático en algunos ambientes computacionales (42,59); además, el segundo modelo resulta inapropiado desde el punto de vista biológico al tratar la variable dependiente como continua (59). Se ha desarrollado otro modelo paramétrico de efectos aleatorios que no asume que los eventos binarios (concepción o no) para cada ciclo menstrual son mutuamente independientes. Este modelo supone que cada pareja tiene una probabilidad de viabilidad específica del ciclo menstrual por pareja no observable, y que éstas probabilidades varían entre las parejas siguiendo una distribución beta (60). Se considera que este modelo es el de elección solo si se puede aceptar el supuesto paramétrico de la distribución beta, lo que puede no ser fácil en algunos contextos.

Sesgo de modificación de la conducta. Ocurre en los estudios retrospectivos cuando la pareja, o alguno de sus miembros, cambia algunas conductas (exposiciones) debido a que busca quedar en embarazo es frecuente el dejar de fumar, ingerir bebidas alcohólicas, consumir fármacos e, incluso, abandonar el trabajo. Se considera que para controlar este sesgo se deben medir las exposiciones en el momento en que se comienza a intentar lograr una concepción; para el caso de las parejas que usan algún método anticonceptivo el momento corresponde a la fecha de dejar de usar el método de control de la natalidad (59).

Sesgo de tendencia temporal. Este sesgo es propio de los estudios retrospectivos, y se origina por los cambios temporales de la exposición o alguna variable confusora generando así relaciones espurias. El falso efecto observado es debido a que factores contextuales, que no se encuentran en la cadena causal analizada, modifican la ocurrencia de una o varias de las variables independientes (62). Para solucionar este sesgo se requiere tener información acerca del comportamiento de las variables independientes a lo largo del tiempo; al conocer la prevalencia de la exposición en el tiempo específico en que se desarrolla el estudio se puede realizar la prueba de tendencia sugerida por Weinberg et al.para diluir este sesgo (59).

Sesgo de planeación del embarazo. Puede ocurrir en estudios prospectivos y retrospectivos cuando se excluyen los embarazos no planeados; es decir los que ocurren por una falla en el uso de los métodos anticonceptivos. Este sesgo en la selección podría estar manifestando la inclusión de solo las parejas menos fértiles, mientras que las que usan algún método anticonceptivo y a pesar de ello logran un embarazo, son las más fértiles. Este sesgo es muy frecuente en los estudios debido a que en la mayoría de éstos los sujetos que tuvieron una falla con el método anticonceptivo nunca son elegibles, pese a su condición de exposición. No hay una forma para poder corregir este sesgo de manera completa, aunque se sabe que es posible optar por algunas estrategias de control en los estudios prospectivos. En algunos casos puede ser útil ajustar por el uso de métodos anticonceptivos tanto en el grupo de expuestos como en el de no expuestos (59).

Sesgo de deseo de embarazo. Es un sesgo propio de los estudios retrospectivos que ocurre cuando las parejas que usan algún método anticonceptivo, y deciden tener un embarazo, lo logran durante el primer ciclo menstrual sin protección. En este caso no es posible saber si la concepción se debió a una falla en el método o realmente corresponde a la fecundidad propia de la pareja; en el primero de estos casos depende del efecto anticonceptivo del método durante un periodo de uso normal y el efecto a largo plazo.De acuerdo con un estudio reciente, el tipo de método determina el efecto en el TPE; el dispositivo intrauterino usado por cortos periodos, los anticonceptivos orales combinados y las inyecciones con hormonas incrementan el TPE en 1,6, 2 y 3 veces, respectivamente, al compararse con el TPE después de suspender el uso de condones (64). Se puede controlar si se hace un segundo análisis de los datos excluyendo a las concepciones que aparentemente ocurrieron durante el primer ciclo menstrual o excluir los embarazos de las parejas que los definan como resultado de una falla en los métodos anticonceptivos (59).

Sesgo de reconocimiento del embarazo. Ocurre cuando una de las cohortes tiende a reconocer el embarazo después del grupo de comparación, debido a que el efecto reproductivo de la exposición estudiada se asocia con trastornos del ciclo menstrual, no presencia de síntomas o la falta de diagnóstico de la concepción mediante algún método clínico o de laboratorio. Este sesgo puede ocurrir tanto en estudios prospectivos como retrospectivos. Para controlar este sesgo en los estudios retrospectivos debe conocerse la edad gestacional en que se reconoció el embarazo, y en los estudios prospectivos podrían usarse pruebas para diagnóstico de embarazo (59). La forma convencional de realizar esto se fundamenta en que la ovulación ocurre exactamente en la mitad del ciclo menstrual, de manera que el periodo durante el cual una mujer es fértil inicia el día 10 y termina el día 17 del ciclo menstrual. Sin embargo, estudios recientes en los que se midió diariamente la gonadotropina coriónica humana indican que la "ventana fértil" de las mujeres es ampliamente variable aun entre aquellas que tienen ciclos menstruales regulares. Menos de 30% de las concepciones ocurren entre el día 10 y 17 del ciclo menstrual; el resto de los embarazos ocurre antes o después de esos días, dejando muy pocos días de un ciclo menstrual en los que las mujeres no son potencialmente fértiles (65).

Sesgo de intervención médica. Debido a que en la actualidad existen tratamientos médicos que pueden mejorar la probabilidad de concepción, es posible que la exposición en estudio se asocie con el hecho que algunas parejas subfértiles busquen ayuda médica. Este sesgo puede observarse en estudios prospectivos y retrospectivos. Una de las formas propuestas para evitar este sesgo es incluir únicamente a las parejas con TPE máximo de 12 meses, siguiendo la definición clínica de infertilidad (59). Sin embargo, este periodo de tiempo para la censura es arbitrario y podrían explorarse otros periodos temporales de censura (66) que respondan más a las conductas reproductivas de la población a estudiar. Una forma que puede ser más adecuada es el controlar mediante la exclusión de las parejas que busquen atención médica por problemas de infertilidad (59).

Este sesgo de selección que ocurre de manera contraria al sesgo del trabajador sano, se caracteriza por el hecho que las mujeres que son reproductivamente sanas tienden a dejar el trabajo para cuidar de los hijos, mientras que las mujeres que tienen resultados adversos, como abortos tempranos no reconocidos, tienden a seguir trabajando. Como se puede apreciar es un sesgo propio de los estudios con poblaciones ocupacionales tanto prospectivos como retrospectivos (59). Este sesgo se ha descrito en poblaciones de los países desarrollados, pero debe analizarse de manera específica para las poblaciones a estudiar ya que en algunas sociedades debido a las necesidades socioeconómicas el ingreso de las madres es necesario para cubrir las necesidades familiares. Se consideran como formas de controlar este sesgo el estratificar por la condición de empleo de manera que solo se comparen mujeres con la misma carga laboral, o el incluir en el análisis únicamente a primeros embarazos (59).

Los estudios de TPE asumen que las parejas de los grupos de comparación, por lo menos en promedio, tienen el mismo deseo de tener un hijo. Sin embargo, en muchas ocasiones esto puede no ser cierto, y el deseo de concebir un hijo puede ser dependiente de otras condiciones. Para no tener este sesgo, es necesario que se tengan presentes los determinantes de intentar lograr un embarazo (69). Existen técnicas estadísticas complejas, como el puntaje de propensión ( propensity score) (70), que pueden ayudar a modelar el intento/no intento de lograr un embarazo.

Los estudios de TPE se presentan como una forma para la exploración de algunos efectos reproductivos sutiles, de difícil y costosa medición. Además de su potencial uso en investigación etiológica, la metodología puede ser implantada como parte de sistemas de vigilancia epidemiológica de efectos de la contaminación ambiental, donde se considere el TPE como un evento centinela que alerte sobre la presencia de efectos adversos sobre la reproducción (7). Si bien un diseño prospectivo ofrece ventajas que ya hemos analizado, y que han sido destacadas por otros autores que incluso sugieren el análisis específico por día, más que el específico por ciclo menstrual (71), el diseño transversal con información retrospectiva es una herramienta excelente y de bajo costo para utilizar en vigilancia. Esto cobra más importancia en países en vías de desarrollo donde el diagnóstico médico de embarazo suele hacerse alrededor de la semana 12 de embarazo, mucho después de la semana 6, como sucede en la mayoría de los países desarrollados, esto puede llevar a un mayor subregistro de pérdidas tempranas que quedarían evidenciadas a través de la vigilancia epidemiológica.

En un futuro próximo se pueden explorar los efectos reproductivos de otras exposiciones, tales como los nutricionales y los psicosociales, que cada día toman mayor importancia dentro de la salud pública. Las opciones de diseño brevemente aquí revisadas podrán servir a investigadores que planeen realizar estudios sobre subfecundidad e infertilidad con esta metodología. Estas podrán ser complementadas con otras aproximaciones como la evaluación secular de la razón de de embarazos dicigotos/embarazos monocigotos, medida que ha sido propuesta como indicadora de la fertilidad humana al reflejar la frecuencia de doble ovulación, la ocurrencia de coito durante el periodo fértil y la supervivencia temprana del cigoto (2).

Anexo 1. Estimación con modelos semiparamétricos análogos al modelo de peligros proporcionales de Cox para variables discretas con Stata ®.

Se requiere tener el programa Stata 8 e instalar los macros para prsnperd y dthaz, disponibles en http://www.doyenne.com/stata/dthaz.html (72); allí también se encuentran las ayudas necesarias, que se pueden resumir en:

persona-periodo. El primer paso a seguir es transformar los datos a formato persona-periodo, lo cual se puede hacer con el comando:

. prsnperd id length censored, truncate(12)

A la Organización Panamericana de la Salud y los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de Estados Unidos de América por la beca brindada a Alvaro Javier Idrovo, para realizar sus estudios en salud ambiental en el Instituto Nacional de Salud Pública de México, y al Departamento de Ciencias de la Salud Pública de la Universidad de Toronto, Canadá, por el apoyo dado a Luz Helena Sanín durante su estancia posdoctoral.

Ninguno.

Colciencias (contrato 112-2000) y División de Investigaciones (DIB) de la Universidad Nacional de Colombia, sede Bogotá.

Correspondencia:

Alvaro Javier Idrovo, Centro de Investigación en Salud Poblacional, Instituto Nacional de Salud Pública, Avenida

Universidad 655, Colonia Santa María Ahuacatitlán, CP 62508, Cuernavaca, Morelos, México.

Recibido: 22/11/04; aceptado: 03/06/05

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