Correlación y conversión entre valores de colinesterasa eritrocitaria medida con las técnicas de Michel y EQM®

Jaime Carmona-Fonseca

Grupo de Malaria, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

Introducción. Las técnicas para medir colinesterasa eritrocitaria son muchas y es útil tener un modelo matemático que permita interconvertir valores.

Objetivo. A partir de datos autóctonos de valores de referencia de actividad colinesterásica medida por las técnicas de Michel y EQM® hallar una ecuación para transformar unas unidades en otras.

Materiales y métodos. Diseño descriptivo, transversal y prospectivo, con sendas muestras representativas de poblaciones laborales adultas, de 18 a 75 años de edad, no expuestas a plaguicidas inhibidores de colinesterasa, vinculadas al Seguro Social y situadas en el valle de Aburrá y en el cercano oriente antioqueño (Antioquia, Colombia).

Resultados. En las 827 personas, las pruebas eritrocitarias cuantitativas (Michel y EQM®) tienen coeficiente «r» entre 0,666 y coeficiente R2 de 44%. La correlación es mayor en Aburrá que en Oriente. El modelo lineal en los 827 sujetos es: EQM® en U/g oxihemoglobina = 9,57509 U/g oxihemoglobina + 29,7914 (Michel en deltas de pH/hora), Michel en deltas de pH/hora = 0,33120 deltas de pH/hora + 0,01487 (EQM® en U/g oxihemoglobina). Tanto las intersecciones (coeficiente a) como las pendientes (coeficiente b) son significativas en el modelo. En las ecuaciones ajustadas, al excluir doce datos extremos (1,5% de 827), el coeficiente r sube de 0,666 a más de 0,718 y ellas son: EQM U/g oxihemoglobina = 8,18840 U/g oxihemoglobina + 31,3920 (Michel deltas de pH/hora), Michel deltas de pH/hora = 0,292510 deltas de pH/hora + 0,016101 (EQM U/g oxihemoglobina).

Conclusión. Este sistema de ecuaciones lineales permitirá convertir unidades Michel (delta PH/hora) en unidades EQM (U/g oxihemoglobina) y viceversa, lo cual facilitará el trabajo en ambientes clínicos y epidemiológicos.

Palabras clave: acetilcolina, acetilcolinesterasa, plaguicidas, inhibidores de la colinesterasa, vigilancia epidemiológica.

Introduction. Several techniques are available to measure red cell cholinesterase; therefore, evaluations with several methods provide a measure of concordance.

Objective. An equation was formulated to transform native data of reference values to reference units of cholinesterase activity as measured by Michel and EQM® tests.

Materials and methods. The experimental design was descriptive, transversal and prospective. The group sampled was a representative adult working population, aged 18-75, without previous exposure to cholinesterase inhibitors pesticides. The individuals were affiliated to the Social Security System and resided in Valle de Aburrá and Cercano Oriente Antioqueño (Antioquia Province, northwestern Colombia).

Results. Of 827 individuals, quantitative erythrocytes (Michel y EQM®) tests exhibited "r" coefficients between 0.67 and R2 coefficient of 44%.,This indicated that one test explained the results in other test in 44% of the cases. The corelation was higher in Aburrá than in Oriente. The linear model for the 827 individuals was as follows: EQM U/g oxy-hemoglobin = 9.575 U/g oxy-hemoglobin + 29.791 (Michel delta pH/hour). Michel delta pH/hr = 0.3312 delta pH/hour + 0.0149 (EQM U/g oxy-hemoglobin), where EQM® was expressed in U/g oxy-hemoglobin and Michel pH change/hr. Inter-sections (coefficient a) and inclines (coefficient b) were significant in this model.

In the adjusted equations, after exclusion of 12 extreme data (1.5% of 827), the r coefficient increased from 0.67 to 0.72 The adjusted equations were as follows: EQM U/g oxy-hemoglobin = 8.1884 U/g oxy-hemoglobin + 31.3920 (Michel delta pH/hour); Michel delta pH/hr = 0.2925 delta pH/hr + 0.0161 (EQM U/g oxy-hemoglobin).

Conclusion. This system of linear equations permitted the transformation of Michel (delta PH/hr) units to EQM (U/g oxy-hemoglobin) units and vice versa. This will facilitate data comparisons by clinicians and epidemiologists who are using these methods of cholinesterase measurement.

Key words: acetylcholine, acetylcholinesterase, pesticides, cholinesterase inhibitors, epidemiological surveillance.

Las actividades sanitarias de control de insectos y, sobre todo, las prácticas agrícolas en la mayor parte de los países del mundo hacen uso intenso de muchos plaguicidas químicos y, aunque se usen en forma correcta, los plaguicidas producen efectos nocivos agudos y crónicos en la salud humana y al ambiente; los plaguicidas inhibidores de las colinesterasas son de los más empleados (1-3). Tanto el uso de los plaguicidas como las intoxicaciones que ocasionan obligan a mejorar los programas de vigilancia epidemiológica para las personas expuestas y la atención médica para las intoxicadas.

La acetilcolina es un mediador del impulso nervioso (4,5) y las enzimas que producen su hidrólisis y la de otros ésteres de la colina se llaman colinesterasas, las cuales son de dos tipos (4-6): a) colinesterasa eritrocitaria, verdadera, específica o de tipo e, que se encuentra exclusivamente en las neuronas, en las sinapsis ganglionares de la estructura neuromuscular del organismo y en los eritrocitos; b) colinesterasa plasmática, sérica, seudocolinesterasa, colinesterasa inespecífica, butirilcolinesterasa, o de tipo s, la cual está pre-sente en casi todos los tejidos (principalmente en hígado) y en el plasma, pero en poca concentración en el sistema nervioso central y periférico.

También en Colombia los plaguicidas inhibidores de la colinesterasa son los responsables de la mayoría de intoxicaciones (herbicidas, fungicidas, insecticidas) (19-21). En América Latina, Colombia ocupa el tercer lugar (después de Brasil y México) en el consumo de plaguicidas (22) y viene en incremento tanto el consumo como la producción (23). En Centroamérica, la tasa de incidencia de intoxicaciones con estos plaguicidas era de 6,32 por cien mil habitantes en 1992 y progresivamente fue creciendo hasta llegar a 19,50 por cien mil en 2000, o sea que se triplicó; la letalidad fue de 11% en 2000 (Henao S. Situación epidemiológica de las intoxicaciones agudas con plaguicidas en el istmo centroamericano 1992-2000. Biomédica 2002;22(Suppl.1):39-40).

El programa colombiano de vigilancia epidemiológica de plaguicidas organofosforados y carbamatos opera desde 1981 y lo hace por un convenio entre el Laboratorio de Salud Ambiental del Instituto Nacional de Salud y las direcciones seccionales de salud del país; de 1993 a 1995 se encontró que el 6,2% de las 41.899 personas examinadas (expuestas a plaguicidas inhibidores de la colinesterasa o carbamatos) en 17 seccionales tenía resultados anormales de colinesterasas (22), cifra que fue similar (6,1%) en el período 1996-1997 (23), pero hay zonas como los departamentos de Córdoba y Bolívar donde el porcentaje es muy alto, 17,7 y 20,3%, respectivamente, lo que implica que uno de cada cinco a seis expuestos está intoxicado, situación más grave si se conoce que apenas el 36% de los estudiados tenía afiliación a la seguridad social (22). En el departamento del Meta, entre 1996 y 1997, de 1.184 personas con antecedentes de exposición a plaguicidas inhibidores de la colinesterasa, el 9% mostró valores bajos anormales de actividad enzimática según medición con Lovibond® (24).

En Colombia, los valores de referencia de la colinesterasa se han tomado de estudios de países con características poblacionales, genéticas, biológicas, socioeconómicas y culturales muy diferentes del nuestro. Además, casi siempre tales estándares han surgido de estudios con grupos muy pequeños no representativos de la población. En 1990, Henao y colaboradores publicaron un informe sobre valores de colinesterasa en 400 menores trabajadores (14 a 17 años) no expuestos a estos plaguicidas (25). Nosotros realizamos en 1996-1997 un estudio en dos muestras representativas de sendas poblaciones laborales no expuestas a plaguicidas inhibidores de la colinesterasa residentes en el valle de Aburrá una (compuesta por 415 personas) y en el cercano oriente antioqueño la otra (412 personas), trabajo del cual han surgido datos sobre valores autóctonos de referencia en adultos para colinesterasa en sangre total (medida con la técnica Lovibond) (26), en eritrocitos (medida con los procedimientos de Michel y EQM®) (27) y en plasma (medida con las técnicas de Michel, EQM® y Monotest®) (28); también se tienen modelos matemáticos para convertir los datos de una técnica plasmática en datos según otra (enviado para publicación). De igual manera, informamos del comportamiento de las colinesterasas eritrocitaria y plasmática en mujeres trabajadoras según su estado hormonal sexual (29), así como de valores de referencia de hemoglobina y hematocrito en población laboral (30). También se tienen valores de colinesterasas eritrocitaria y plasmática en trabajadores con enfermedades crónicas controladas y en usuarios de medicamentos (31).

El objetivo de este trabajo fue encontrar las relaciones cuantitativas (correlación y regresión) entre las mediciones de acetilcolinesterasa eritrocitaria según dos técnicas (Michel y EQM®), con el fin de facilitar la conversión de las mediciones por un método a los valores correspondientes en el otro, pues en el país se usan procedimientos diferentes con fines epidemiológicos y clínicos. Los resultados sobre las variaciones de la enzima según región, sexo y edad se publicaron en otro artículo (27).

Los detalles metodológicos del estudio se publicaron antes (26-31). Se usó un diseño descriptivo, transversal y prospectivo, para el cual se tomaron sendas muestras representativas de la población laboral adulta de 18 a 59 años de edad no expuesta a plaguicidas inhibidores de colinesterasa, vinculada a empresas afiliadas al Seguro Social y situadas en el Valle de Aburrá y en el cercano oriente antioqueño. Además, y sólo para fines complementarios, se incluyeron personas de 60 a 75 años.

Todos los trabajadores se captaron en la empresa en plena actividad laboral. Se investigó sobre la presencia de enfermedades que alteran los niveles de colinesterasas y se excluyó del estudio a quienes tuvieran alguna de ellas. Los estados fisiológicos como embarazo y menstruación, que modifican los valores de actividad colinesterásica, no fueron causa de exclusión, ni tampoco lo fue la declaración del trabajador de tener una enfermedad controlada; tampoco fue causa de exclusión la ingestión de medicamentos si el trabajador decía sentirse bien.

El proyecto fue aprobado en todos sus aspectos por el Centro de Investigaciones de la Facultad Nacional de Salud Pública, Universidad de Antioquia (Medellín), y por el Fondo de Promoción de la Salud Industrial, Seguro Social (Bogotá). A los trabajadores, tanto grupal como individual-mente, les fue explicada la investigación y cada uno firmó su consentimiento informado escrito.

Se realizó un análisis de correlación y regresión lineal simple usando los programas SGPlus 7.1 y SPSS 9.0. El análisis se efectuó con las dos variables correspondientes a las colinesterasas eritrocitarias medidas por Michel y EQM, que son de índole cuantitativa continua. Es necesario precisar que: a) es normal (gaussiana) la forma de cada variable cuantitativa Y (cada conjunto de datos de cada prueba colinesterásica en eritrocitos), tal como se deduce de la estadística descriptiva, del histograma de frecuencias y de las pruebas para normalidad (pruebas de Kolmogorov-Smirnov y ji cudrado para bondad de ajuste); b) el tamaño de la muestra en cada estrato de edad es igual o mayor de 30 en tres grupos (menores de 30, de 30 a 39 y de 40 a 49 años) pero menor de 30 en los otros dos grupos (50 a 59 y 60 a 75 años). Por este motivo, es decir, tener unas muestras con tamaño menor de 30, se optó por emplear la estadística t para contrastar el coeficiente b; c) la estadística t fue la empleada para la docimasia tanto de «r» como de «b». Dicha estadística la usa el programa estadístico para computador conocido como SPSS (Statistical Package for Social Sciences), para ambiente DOS, que fue el aplicado por nosotros para la dócima de b. Supone, entonces, para el caso de «b» que la variable Y no se comporta como una normal o que la muestra es menor de 30 y, para el caso de r, supone que «r» poblacional es cero y que cada estrato por edad tuvo un tamaño igual o mayor que 30. Mediante cálculos manuales hicimos el contraste de la hipótesis nula para r, según la cual «r» es igual a cero, usando la prueba t con (n-2) grados de libertad, y d) la decisión sobre significación estadística se tomó siempre con base en p < 0,05.

a) Aburrá: en las 415 personas, la media aritmética de la colinesterasa eritrocitaria fue 0,865 deltas pH/hora y el error estándar fue de 0,00643, con un intervalo de confianza del 95% (IC95%), que osciló entre 0,849 y 0,866: hombres (193 personas): 0,877 ± 0,00972 (IC95%: 0,858 a 0,896); mujeres (222 personas): 0,854 ± 0,00842 (IC95%: 0,837 a 0,870);

b) Oriente: en 412 personas, el promedio y el error estándar son 0,850 ± 0,00607, con IC95% entre 0,838 y 0,862; hombres (197 individuos): 0,859 ± 0,00880 (IC95%: 0,842 a 0,876); mujeres (215 personas): 0,841 ± 0,00837 (IC95%: 0,824 a 0,857).

2) Con la técnica EQM®, los valores mínimo y máximo fueron 19,1 y 57,7 U/g oxihemoglobina. El promedio fue de 35,21 U/g oxihemoglobina con IC95% de 34,82 a 35,60. Con la técnica EQM® no hay diferencia estadísticamente significativa entre regiones, ni entre sexos ni entre grupos de edad.

a) Aburrá: en las 415 personas, el promedio y el error estándar fueron 35,17 ± 0,28996 (IC95%: 34,60 a 35,74); hombres: 35,35 ± 0,43819 (IC95%: 34,49 a 36,21); mujeres: 34,99 ± 0,37987 (IC95%: 34,25 a 35,74).

b) Oriente: en 412 personas, el promedio y el error estándar fueron 35,26 ± 0,27396 (IC95%: 34,72 a 35,79); hombres: 34,86 ± 0,39703 (IC95%: 34,08 a 35,64); mujeres: 35,66 ± 0,37762 (IC95%: 34,91 a 36,40).

El análisis de varianza asociado a estas ecuaciones generales (para las 827 personas) indica que los coeficientes «a» (intersección) y «b» (pendiente) son altamente significativos (p = 0,00000).

Correlación-regresión entre técnicas de Michel y EQM (excluidos datos extremos). Para el grupo de 827 personas estudiadas, es decir, sin considerar las variaciones existentes entre regiones y entre sexos, el coeficiente r puede elevarse de 0,66558 a más de 0,718 al eliminar doce de los valores extremos (outliers, en inglés), es decir, los valores que se encuentran por fuera de las bandas de confianza de la ecuación de regresión y que influyen marcadamente en el valor de r. Los valores extremos son más de doce, pero basta excluir esos doce para obtener esa mejoría en el coeficiente r. De los doce datos, ocho son extremos tanto en la regresión de Michel en EQM® como en la EQM® en Michel, mientras los otros cuatro difieren de una regresión a la otra. Las ecuaciones ajustadas (excluidos los valores extremos) son: EQM U/g oxihemoglobina = 8,18840 U/g oxihemoglobina + 31,3920 (Michel deltas de pH/hora); Michel deltas de pH/hora = 0,292510 deltas de pH/hora + 0,016101 (EQM U/g oxihemoglobina).

Con las ecuaciones ajustadas se conservan todas las asociaciones y valores estadísticamente significativos hallados con los datos sin ajustar. Por supuesto, se recomienda usar las ecuaciones ajustadas, con las que el coeficiente R2 alcanza a valer al menos 51%.

Como dato adicional, cabe anotar que las pruebas eritrocitarias en función de las plasmáticas tienen una muy baja, casi nula, correlación, pues tanto en Aburrá como en Oriente, y en uno y otro sexo, la correlación que a veces es positiva y otras negativa tiene siempre r < 0,230, y excepto en dos casos, siempre r < 0,120.

Es indispensable considerar que los modelos matemáticos descritos para la conversión son valederos en las condiciones en que se midió la actividad enzimática; si tales condiciones cambian también habrá una variación en el comportamiento de tal actividad y, en consecuencia, en los datos obtenidos, lo cual llevará a una modificación de los modelos o ecuaciones. El método electrométrico aplicado por Michel (10) y consolidado por Rider y asociados (12) mide el pH y es la prueba de referencia o estándar para cuantificar la actividad colinesterásica en eritrocitos y plasma (1,2); requiere condiciones de laboratorio y personal bien entrenado. El método espectrofométrico usado por Ellman y aplicado por la técnica de EQM® es un procedimiento colorimétrico, cinético o de punto final, simple, que no requiere un laboratorista con mucha destreza; es rápido, conveniente y confiable, tiene muy buena precisión y óptima sensibilidad, es más rápido y sensible que Michel y la versión desarrollada en 1978 por la Organización Mundial de la Salud con mini-espectrofotómetro portátil sirve para trabajo de campo y mantiene todas las ventajas enunciadas (13-17).

Da Silva y Midio informaron sobre conversión de unidades de tres métodos para medir colinesterasas en sangre (métodos de Ellman para sangre total y plasma, de Michel para plasma y eritrocitos, de Edson para sangre total) (32); también se conoce el informe de Newman y Que Hee sobre conversión de resultados de tres técnicas para colinesterasa en plasma (técnica con analizador de Du Pont, técnica «ChE-tel» de Pfizer y técnica de Michel) (33). Otros informes conocidos son el de Groff, Kaminskis y Hellin, quienes informaron sobre la conversión de unidades de actividad enzimática colinesterásica medida por técnica manual de Michel y automática (34); el de Morse, centrado en la conversión de mediciones de colinesterasa con las técnicas de Michel y de Garry & Routh (técnica de DTNB) (35), y el de Grainger y asociados sobre correlación entre valores obtenidos con una técnica manual y una automatizada (36). Estos informes señalan la posibilidad y la conveniencia de disponer de estos modelos para efectuar tales intercambios, lo cual debe hacerse para condiciones específicas de laboratorio, es decir, teniendo en cuenta las condi-ciones aplicadas al realizar la medición química.

Hay varios factores que contribuyen a la variación de los valores enzimáticos; entre los presentes en esta investigación se encuentran la técnica química (Michel, EQM®), la región (valle de Aburrá y cercano oriente antioqueño) y el sexo. La actividad de la colinesterasa eritrocitaria fue estadísticamente igual por región con la técnica EQM®, pero con la técnica de Michel la media aritmética fue estadísticamente mayor en Aburrá que en Oriente (0,865 vs. 0,850 delta de pH/hora). En cada región, los hombres presentaron actividad enzimática estadísticamente mayor que las mujeres con cada una de las técnicas. En cada estrato región-sexo, la edad no influyó en la actividad.

El sistema de conversión de unidades de colinesterasa eritrocitaria aquí descrito ayudará en las actividades de atención clínica y de vigilancia epidemiológica, en especial a personas expuestas, por razones laborales, accidentales o voluntarias, a plaguicidas inhibidores de la colinesterasa, pero también a otros individuos en quienes la medición de la enzima plasmática es frecuente (enfermedades hepáticas, renales y neurológicas, sarcoidosis). La frecuencia y gravedad de las intoxicaciones por plaguicidas inhibidores de la colinesterasa indican que el problema de las intoxicaciones está vigente; así, por ejemplo en Colombia, en el departamento del Valle, hubo 367 intoxicaciones agudas en 1997, de las cuales el 41% fue por exposición ocupacional, 33%, voluntaria, 11%, accidental y 14%, sin dato (19). En la ciudad de Pasto, capital del departamento de Nariño, en 1997 ocurrió una intoxicación con harina contaminada con paratión proveniente de Ecuador, que afectó a más de 300 personas y causó 120 hospitalizaciones y 15 muertes (20). En el departamento de Antioquia, entre 1998 y 2001 se presentaron 463 muertes por intoxicaciones agudas por diversas sustancias, incluidos los plaguicidas inhibidores de la colinesterasa, que explicaban la casi totalidad del 20% debido a exposición laboral; entre 2000 y 2002 los casos aumentaron en 70% (la incidencia pasó de 2,8 a 3,9 por cien mil habitantes) (21). Como ya se anotó, en el departamento del Meta, en 1996-1997, 9% de 1.184 personas expuestas a estos plaguicidas mostró valores anormalmente bajos de actividad enzimática (24); en esa región también hay fumigaciones masivas con herbicidas como paraquat y glifosato (37). En Colombia, de 1993 a 1997 se examinaron 70.357 sujetos expuestos a plaguicidas inhibidores de la colinesterasa o los carbamatos y el porcentaje de personas con valores bajos de colinesterasa plasmática (medida por Lovibond) fue de 5,4% en 1993, subió a 6,5% en 1994, fue de 6,0% en 1995, de 7,4% en 1996 y de 5,2% en 1997 (22,23,38). La importancia de disponer en forma ágil y precisa de un sistema de conversión de unidades de colinesterasa eritrocitaria se capta a partir de estos ejemplos, que ponen de manifiesto la necesidad de ese sistema, tanto en el ámbito clínico (diagnóstico, gravedad o intensidad de la intoxicación, seguimiento de la evolución), como en el terreno epidemiológico (evaluación periódica de los trabajadores expuestos, encuestas).

Esta investigación fue financiada por el Fondo de Promoción de la Salud Industrial, Seguro Social (Colombia) y la Universidad de Antioquia.

Correspondencia:

Jaime Carmona-Fonseca, Grupo de Malaria, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. Calle

Recibido: 10/04/06; aceptado: 20/10/06

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