ARTÍCULO ORIGINAL

Grupo de Epidemiología Clínica, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Colombia

Recibido: 28/04/10; aceptado:25/09/10

Introducción. La trombocitopenia es un fenómeno frecuente en las infecciones virales. Uno de los mecanismos propuesto como posible explicación de su desarrollo es la destrucción plaquetaria periférica mediada por anticuerpos antiplaquetarios.

Objetivo. Revisar los resultados de los trabajos originales que existen en la literatura sobre infección viral y anticuerpos antiplaquetarios en humanos, y su efecto sobre el recuento total de plaquetas.

Resultados. En la búsqueda se encontró que la trombocitopenia mediada por anticuerpos antiplaquetarios se ha documentado en infecciones virales por VIH, sarampión, dengue, varicela-zóster, Epstein-Barr, parotiditis y rubéola. La presencia de anticuerpos antiplaquetarios en infecciones virales por VIH, virus de Epstein-Barr y dengue, se ha asociado con la presencia de la trombocitopenia y con la gravedad de la enfermedad.

Conclusiones. Aunque la aparición de anticuerpos antiplaquetarios no se considera el único mecanismo que explica la trombocitopenia desarrollada en las infecciones virales mencionadas, de acuerdo con la literatura científica disponible, su presencia se asocia con la gravedad de la trombocitopenia y con potenciales implicaciones clínicas en los pacientes.

Palabras clave: virosis, anticuerpos, plaquetas, trombocitopenia, humanos.

Roll of antibodies antiplatelets in viral infection: a systematic review of literature

Introduction. Thrombocytopenia is a frequent phenomenon in viral infections. Peripheral platelet destruction mediated by anti-platelet antibodies has been one of the proposed causal mechanisms.

Objective. Results were collected and analyzed from published studies on associations of human viral infections on anti-platelet antibodies and total platelet counts.

Materials and methods. A PubMed search was conducted using the following terms: Viral infection (OR Virus diseases) AND antiplatelet antibody (OR thrombocytopenia) AND HIV (OR measles OR dengue OR chickenpox OR varicella OR Epistein Barr OR mumps OR rubella). Two hundred eighteen reference hits were obtained, 65 of which were relevant to this review.

Results. Antiplatelet antibody-mediated thrombocytopenia has been documented in cases of HIV, measles, dengue, chickenpox, Epstein-Barr, mumps and rubella. Moreover, the presence of these antibodies has been associated with severity the disease and thrombocytopenia in viral infections.

Conclusions. Although the presence of antiplatelet antibodies was not the only mechanism for explaining the thrombocytopenia developed in these viral infections, their presence was associated with severity of thrombocytopenia and with the clinical presentation of these patients.

La trombocitopenia es un fenómeno común en las infecciones virales. Sin embargo, su frecuencia real en estas enfermedades aún no se ha establecido, debido a que habitualmente es de grado moderado y no presenta rasgos clínicos relevantes. De hecho, puede aparecer inesperadamente durante el estudio de un hemograma. Por todo esto, su presentación puede ser impredecible y su incidencia difícil de estimar. Sin embargo, en algunas enfermedades, como el dengue, la trombocitopenia es un signo de importancia clínica y un criterio para clasificar la gravedad de la enfermedad (1-4).

Varios son los mecanismos patogénicos que se han propuesto con el fin de explicar la trombocitopenia en la infección viral; entre ellos están:

1) la supresión de los precursores megacariocíticos por acción directa del virus,

2) el excesivo consumo de plaquetas por daño de las células endoteliales, que favorece su adhesión y agregación,

3) la disminución o ausencia de producción de trombopoyetina como resultado del compromiso hepático ocasionado por virus hepatotrópicos, y

4) la destrucción plaquetaria periférica.

Este último mecanismo puede originarse, ya sea, por daño de las plaquetas debido a la acción directa del virus, por depósito inespecífico de complejos inmunes sobre la superficie de las plaquetas circulantes, que conduce a su opsonización y lisis por el sistema reticuloendotelial, o por destrucción mediada por anticuerpos antiplaquetarios (1-5).

Aunque existen hallazgos que respaldan cada una de estas hipótesis, es de nuestro interés revisar y evaluar la información disponible sobre la presencia de anticuerpos específicos contra las plaquetas en la infección viral, y su efecto sobre el recuento plaquetario, con el fin de tratar de esclarecer su implicación en el desarrollo de estas trombocitopenias y de considerar su potencial uso como marcador pronóstico en enfermedades como el dengue.

Los primeros antígenos plaquetarios se identificaron en la década de 1950. Desde entonces, los avances en el campo de la biología molecular y en las técnicas de obtención de anticuerpos monoclonales han mejorado la caracterización de los mismos, permitiendo clasificarlos en aloantígenos o antígenos comunes, antígenos específicos y criptoantígenos (6-8).

Los criptoantígenos o antígenos crípticos son determinantes antigénicos que habitualmente no están en contacto con el espacio extracelular; sin embargo, cuando ocurren cambios en la configuración de la membrana plaquetaria, estos antígenos quedan al descubierto y pueden ser reconocidos por sus anticuerpos específicos. Algunos estímulos asociados con la exposición de estos antígenos son: la respuesta inflamatoria local, al estimular la respuesta por los linfocitos T, y el contacto con algunas sustancias exógenas, como el EDTA; esta sustancia, al secuestrar el calcio, produce modificaciones en la configuración de la glucoproteína IIb/IIIa, lo que permite la expresión en la superficie de epítopos escondidos, los cuales son reconocidos por anticuerpos específicos, conocidos, en este caso, como anticuerpos dependientes de EDTA (8-10).

Junto con el descubrimiento de los antígenos plaquetarios, surge el estudio de los mecanismos involucrados en el desarrollo de la trombocitopenia. Es, entonces, cuando se reconoce y se documenta la naturaleza autoinmune de esta alteración, en la que se observa destrucción excesiva de las plaquetas mediada por autoanticuerpos contra antígenos presentes en la superficie plaquetaria, que inducen la eliminación de las plaquetas por los macrófagos del hígado y del bazo, contribuyendo así a la trombocitopenia (2,6,10).

Existen dos tipos de anticuerpos antiplaquetarios: los aloanticuerpos y los autoanticuerpos.

Los aloanticuerpos se producen contra aloantígenos específicos después de un estímulo antigénico extraño, ya sea por transfusión, trasplante o embarazo; suelen ser de tipo IgG y son los responsables de enfermedades como la púrpura posterior a una transfusión, la trombocitopenia aloinmunitaria pasiva posterior a una transfusión, la trombocitopenia aloinmune asociada con trasplantes, la falta de respuesta a la transfusión de plaquetas y la trombocitopenia neonatal aloinmune, entre otras (12-14).

Los autoanticuerpos se producen como consecuencia de la alteración de la regulación del sistema inmunológico, debida a la pérdida de tolerancia inmunológica, por predisposición genética del individuo, por ciertos factores ambientales como las infecciones o por ambas cosas. Este tipo de anticuerpos son los responsables de la púrpura trombocitopénica inmunitaria o púrpura trombocitopénica idiopática. Sin embargo, contrario a los aloanticuerpos, los autoanticuerpos suelen estar dirigidos contra las glucoproteínas completas y no contra aloantígenos específicos. Estos anticuerpos pueden ser tanto de tipo IgM como IgG, dependiendo de la enfermedad con la cual se encuentren asociados (12-14).

A continuación, presentamos los hallazgos de estudios en infecciones virales que evalúan la asociación entre la presencia de anticuerpos antiplaquetarios en humanos y su efecto sobre el recuento total de plaquetas, ya que éste es uno de los principales marcadores de gravedad de muchas enfermedades originadas por virus y en la mayoría de ellas aún no se ha definido la causa de la trombocitopenia.

Materiales y métodos

Búsqueda

Para la revisión se realizó una búsqueda en PubMed (actualizada hasta el 30 de agosto de 2010), empleando la siguiente combinación de términos: viral infection AND antibody antiplatelet (OR thrombocytopenia); y antibody antiplatelet AND HIV (OR Measles, OR Dengue, OR Chickenpox OR Varicella, OR Epstein Barr, OR Mumps, OR Rubella). Se obtuvieron 218 referencias, de las cuales, 117 no correspondían al objetivo de la revisión (32 de tratamiento, 18 de estandarización o desarrollo de técnicas de laboratorio, 56 por énfasis en otro tipo de enfermedades y 11 sobre expresiones de un gen u homología genética).

Resultados

Múltiples infecciones de tipo viral se han asociado a trombocitopenia mediada por anticuerpos, como se mencionó anteriormente. A continuación se aborda el tema, agrupando los artículos encontrados de acuerdo con el agente causal en: virus de Epstein-Barr, hepatitis viral, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la varicela-zóster, virus del sarampión y la rubéola, y virus del dengue(cuadro 1).

Virus de Epstein-Barr

Aunque la infección aguda por el virus de Epstein-Barr (VEB) es generalmente benigna y autolimitada, la trombocitopenia leve (100.000-150.000 plaquetas/mm3) se ha convertido en una complicación frecuente (50 % de los casos) que puede progresar hasta el desarrollo de trombocitopenia grave (=25.000/mm3) acompañada de cuadros de púrpura potencialmente serios en 3 a 5 % de los pacientes (15-17). Varios estudios han evaluado la presencia de anticuerpos antipla-quetarios en pacientes con infección por VEB y trombocitopenia grave, y han hallado una frecuencia entre 33,3 % y 41,2 % de anticuerpos IgM e IgG, los cuales se dirigen especialmente contra las glucoproteínas plaquetarias IIb/IIIa, Ib/IX o ambas (15-18).

Debido a que la mayoría de pacientes con infección por VEB y trombocitopenia grave no tienen esplenomegalia (un signo secundario al aumento de la fagocitosis mediada por los macrófagos del bazo que busca la eliminación del virus), y presentan un número normal de células en la médula ósea (que descarta una acción del virus sobre los precursores megacariocíticos), es factible considerar que la trombocitopenia desarrollada en estos pacientes es de tipo periférico.

Además, la presencia de anticuerpos antiplaquetarios específicos en casos de infección por VEB, sugiere que la trombocitopenia observada está relacionada principalmente con la presencia de los mismos, más que con la acción directa del virus. Un mecanismo que podría explicar el desarrollo de estos autoanticuerpos, es la pérdida transitoria de tolerancia inmunológica periférica, que conduciría a la formación de anticuerpos autorreactivos, los cuales reaccionarían contra las plaquetas de estos individuos. Esta teoría explicaría los hallazgos mencionados anteriormente (15-18).

Hepatitis viral

En un estudio realizado por Nagamine et al. (25), se detectaron títulos elevados de anticuerpos anti-APH tipo IgG, en 88,1 % y 47,1 % de los pacientes con hepatitis C y hepatitis B crónica, respectivamente, existiendo una relación inversa entre los títulos de estos anticuerpos y el recuento de plaquetas. Estos hallazgos fueron ratificados por Aref et al. (28), quienes encontraron una alta frecuencia de inmunoglobulinas (IgG, IgM e IgA) asociadas a plaquetas (86,7 %) en pacientes trombocitopénicos positivos para el VHC y con compromiso hepático. Además, estos investigadores lograron determinar que la adherencia de estos anticuerpos a las plaquetas era de tipo específico en el 86,7 % de los casos, y los blancos hacia los que se dirigía la respuesta eran principalmente las glucoproteínas de membrana plaquetaria IIb/IIIa (30 % de los casos), glucoproteína IIIa (20,5 %), glucoproteína IIb (13,3 %) y glucoproteína Ia (10 %). Esto indicaría que los anticuerpos antiplaquetarios tendrían un papel importante en el desarrollo de los procesos trombocitopénicos en los pacientes con infección por el VHC y el VHB.

Aunque no se conocen los mecanismos involucrados en el desarrollo de estos anticuerpos antiplaquetarios, se ha observado que el VHC tiene capacidad de unión a las plaquetas, al igual que el VIH (24-27); esta característica del virus favorecería el desarrollo de nuevos antígenos sobre la superficie de las plaquetas mediante la modificación en la conformación de las glucoproteínas plaquetarias, lo cual propiciaría el desarrollo de anticuerpos autorreactivos (25,26). Otros mecanismos inmunoló-gicos que podrían estar involucrados en el desarrollo de esta púrpura trombocitopénica, son el depósito de complejos inmunes inespecíficos en la superficie plaquetaria (19,31) o la presencia de anticuerpos anticardiolipina (32), lo cual nos demuestra el carácter complejo de esta etiología.

Virus de la inmunodeficiencia humana

La trombocitopenia moderada (30.000-100.000/mm3) es uno de los primeros trastornos hematológicos que aparece en la evolución de la infección con VIH-1 (33) y su prevalencia es de 2,8 a 15,5 %. Según algunos estudios, esta trombocitopenia puede ser producida por la combinación de todos los mecanismos patogénicos de destrucción plaquetaria expuestos inicialmente (33,34).

La síntesis de anticuerpos antiplaquetarios en la infección por VIH-1, se ha explicado por medio de dos mecanismos; el primero es la activación policlonal de los linfocitos B por fallas del sistema inmunológico, que lleva a la producción de anticuerpos autorreactivos o autoanticuerpos (35-39), y la segunda explicación es la capacidad del VIH de integrarse a las plaquetas y a precursores megacariocíticos (33,38), que inducirí a el desarrollo de nuevos antígenos sobre la superficie de las plaquetas debido a la interacción de estructuras virales con estructuras plaquetarias, o modificaría la conformación de las glucoproteínas presentes en su membrana (exposición de antígenos plaquetarios crípticos). En ambos casos, el resultado sería la formación de autoanticuerpos dirigidos contra estos nuevos antígenos, según lo planteado por Ballem et al. (38), lo cual conduciría a un secuestro prematuro de las plaquetas mediado por el sistema fagocítico mononuclear y su posterior destrucción (figura 1) (33-35).

Los anticuerpos antiplaquetarios identificados en la infección por VIH-1 son en su mayoría de tipo IgG y poseen una gran afinidad contra la glucoproteína plaquetaria IIIa, específicamente contra los aminoácidos 49 a 66 (36). Actualmente, se conoce que estos anticuerpos contra los aminoácidos 49 a 66 de la glucoproteína IIIa pueden estar presentes en pacientes VIH no trombocitopénicos en estadios tempranos de la enfermedad; sin embargo, en estos casos se ha demostrado que estos anticuerpos poseen 26 a 35 veces menor reactividad (34,37). A pesar de esto, se plantea que podrían utilizarse como un posible marcador de gravedad o progresión de la enfermedad.

Virus de la varicela-zóster

Existen varios estudios que han documentado la presencia de anticuerpos antiplaquetarios en infección por el virus de la varicela-zóster (VVZ), encontrándose que, en su mayoría, estos son de tipo IgM y se dirigen contra las glucoproteínas de superficie plaquetaria Ib, IIb, V y IIIa (46-50). Algunos autores plantean que la explicación más probable de estos resultados es el desarrollo de un trastorno inmunológico heterogéneo transitorio, en el que varias de las glucoproteínas presentes en la superficie de las plaquetas, pueden llegar a estimular la formación de diferentes clases de anticuerpos. Este fenómeno puede deberse a la pérdida de la regulación que ejerce el sistema inmunológico sobre los clones de linfocitos autorreactivos presentes en sangre periférica. El tipo de respuesta inmunitaria desarrollada en estos casos y su especificidad dependerían, entonces, de las características inmunológicas y genéticas del individuo afectado (44-50).

Virus del dengue

Una de las principales manifestaciones clínicas del dengue es la trombocitopenia, que se encuentra asociada con la gravedad de la enfermedad (3-4,51-53). Los mecanismos involucrados en el desarrollo de la trombocitopenia en el dengue aún no han sido dilucidados. Se han planteado muchas teorías como: la disminución en la síntesis de las plaquetas por acción directa del virus sobre los precursores megacariocíticos; la citotoxicidad directa del virus sobre las plaquetas; la destrucción plaquetaria debido a la unión de anticuerpos específicos del dengue sobre la superficie de las plaquetas infectadas, o la presencia de anticuerpos antiplaquetarios generados como consecuencia de una respuesta inmunólgica exagerada (53-61).

La presencia de anticuerpos antiplaquetarios en casos de infección por dengue ha sido evaluada en varios estudios (54-62), los cuales han informado la presencia de autoanticuerpos tanto de tipo IgM (58) como de tipo IgG (61,62), sin diferenciar entre infección primaria y secundaria. Sin embargo, se ha logrado evidenciar mayores niveles de anticuerpos antiplaquetarios en los pacientes con dengue hemorrágico y síndrome de choque por dengue, que en pacientes con dengue clásico (58).

Aunque no se conoce con certeza el mecanismo que desencadena la formación de estos anticuerpos. Existen algunas teorías que intentan explicar su aparición. La primera es que algunos epítopos antigénicos del virus del dengue, como la proteína NS1, inducen la formación de anticuerpos con reactividad cruzada contra las plaquetas (62-64); otra es que la activación policlonal de los linfocitos B conduce a la producción de anticuerpos heterotípicos capaces de reaccionar contra las plaquetas (57,61). Consideramos que estas dos posibilidades no son mutuamente excluyentes y podrían participar de forma sinérgica en la generación de la trombocitopenia.

Otros virus

Otras infecciones virales en las que se ha documentado el desarrollo de púrpura trombocitopénica, son las infecciones por el virus del sarampión y el virus de la rubéola. Esta complicación se desarrolla en 1 de cada 3.000 casos de infección por rubéola y 1 de cada 6.000 casos de sarampión, aproximadamente (65). Sin embargo, tiende a pasar desapercibida, a menos que curse con manifestaciones evidentes de diátesis hemorrágica. Los mecanismos involucrados en el desarrollo de la trombocitopenia en estas infecciones, aún no se han esclarecido y no existen datos que permitan establecer claramente el papel de los anticuerpos antiplaquetarios en el desarrollo de estas trombocitopenias.

Discusión

De acuerdo con lo demostrado por los diferentes estudios revisados, la presencia de anticuerpos antiplaquetarios ha sido documentada en la mayoría de los procesos infecciosos expuestos. Si bien no existe un único mecanismo que explique la trombocitopenia desarrollada durante las infecciones virales, la gran frecuencia con la que se encuentran estos anticuerpos sugiere que hacen parte de un mecanismo central en la aparición de esta alteración hematológica.

Un hallazgo que llama la atención es que, en la mayoría de los estudios en los que se ha logrado establecer la presencia de anticuerpos antiplaquetarios, también se ha documentado que estos anticuerpos se dirigen de manera específica contra ciertas glucoproteínas presentes en la membrana de las plaquetas, como IIb, IIIa, Ib, V y Ia.

Si relacionamos estos hallazgos con el hecho de que todos los virus expuestos, que se han implicado con el desarrollo de autoanticuerpos, poseen envoltura, y que la constitución y propiedades inmunogénicas de estas envolturas son similares a las de las glucoproteínas de la membrana plaquetaria, es razonable pensar que el mimetismo molecular sea la mejor explicación de la trombocitopenia en estos pacientes. Por esta razón, los niveles elevados de anticuerpos antiplaquetarios en estadios iniciales podrían tener un potencial valor predictivo de gravedad en las enfermedades virales [Montenegro Y, Niederbacher J, Rey LA, Villar LA, Martínez R, Díaz FA. Trombocitopenia mediada por anticuerpos en infección por dengue como nuevo marcador de severidad. Biomédica. 2009:29(Suppl.1):274].

En general, la calidad metodológica de los estudios considerados en la revisión es aceptable. Sin embargo, la mayoría difieren entre sí en lo relacionado con el tipo de pacientes, el número de sujetos incluidos (por lo general, se trabajó con un número reducido de casos), los esquemas terapéuticos y los contextos. Es por esto que, para evaluar la hipótesis planteada, se requieren estudios de cohorte con tamaños de muestra suficientes, con el fin de aportar un buen nivel de certeza científica.

Aunque pueden existir otros estudios que no fueron captados en la búsqueda bajo los criterios utilizados, de acuerdo con la información encontrada, es posible concluir que en el desarrollo de trombocitopenia durante una infección viral, si bien puede tener un origen multifactorial, la presencia de anticuerpos antiplaquetarios puede tener un papel clave en el complejo causal.

Esta línea de investigación puede generar importantes aportes al manejo de las enfermedades virales. En este sentido, los anticuerpos anti-plaquetarios pueden ser un blanco terapéutico en la búsqueda de medicamentos para entidades como el dengue, en las que existe un número reducido de opciones farmacológicas para el manejo de sus complicaciones (66).

Por otra parte, la detección temprana de estos mediadores inmunológicos podría ayudar en el diagnóstico oportuno de enfermedades agudas y en la estimación del pronóstico de infecciones crónicas, como las ocasionadas por los virus hepatotrópicos y por el VIH. Sin embargo, para todo esto se requieren más trabajos en los que se ubique adecuadamente el papel de estos anticuerpos en la cadena causal que conduce a la trombocitopenia y se determine la forma en que sus alteraciones pueden repercutir en las manifestaciones y el pronóstico de las enfermedades virales.

Conflicto de intereses

Los autores declaramos que no tenemos conflictos de interés.

Financiación

Correspondencia: Luis Ángel Villar-Centeno, Centro de Investigaciones Epidemiológicas, Facultad de Salud, Universidad Industrial de Santander, Carrera 32 Nº 29-31, oficina 304, La Aurora, Bucaramanga, Colombia. Teléfono: (057) 634 4000, extensión 3204; fax: (057) 634 5781 luisangelvillarc@yahoo.com

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