T (p.Cys176Phe) en el exón 5 del gen, mutación deletérea descrita anteriormente en tejidos tumorales. Hasta donde se sabe, este es el primer caso que se publica en Colombia de síndrome de Li-Fraumeni con diagnóstico molecular confirmado. El diagnóstico y el manejo del síndrome de Li-Fraumeni deben estar a cargo de un equipo multidisciplinario, y debe contarse con asesoría genética para el paciente y sus familiares.]]>
T (p.Cys176Phe) on exon 5 of the TP53 gene, a deleterious mutation described previously in tumoural tissues. To our knowledge, this is the first published case in Colombia of Li-Fraumeni syndrome with confirmed molecular diagnosis. The diagnosis and management of Li-Fraumeni syndrome should be performed by a multidisciplinary team, and genetic counselling should be offered to patients and their relatives.]]>
PRESENTACIÓN DE CASO
doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v36i3.2793
1 Departamento de Cirugía Oncológica de Mama y Mastología, Instituto de Cancerología Las Américas, Medellín, Colombia
2 Unidad de Genética Médica, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia
3 Unidad de Investigación Científica, Instituto de Cancerología Las Américas, Medellín, Colombia
]]> Contribución de los autores:Carlos Andrés Ossa: médico tratante, coordinación del estudio clínico y paraclínico del paciente
Gustavo Molina: médico tratante
Alicia María Cock-Rada: valoración oncogenética e interpretación de los resultados moleculares
Todos los autores participaron en la escritura del manuscrito y en la búsqueda de bibliografía.
Contribución de los autores:
Carlos Andrés Ossa: médico tratante, coordinación del estudio clínico y paraclínico del paciente
Gustavo Molina: médico tratante
Alicia María Cock-Rada: valoración oncogenética e interpretación de los resultados moleculares
Todos los autores participaron en la escritura del manuscrito y en la búsqueda de bibliografía.
]]> Recibido: 09/04/15; aceptado: 07/01/16El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición de tumores en múltiples órganos, generalmente a temprana edad. Esta condición hereditaria es causada por mutaciones germinales en el gen TP53 , que codifica el gen supresor tumoral p53 .
Se presenta el caso de una paciente de 31 años con diagnóstico clínico y molecular de síndrome de Li-Fraumeni, que presentó dos tumores sincrónicos a los 31 años: un leiomiosarcoma de antebrazo y un tumor filoides de mama.
Tenía el antecedente de un hijo con diagnóstico de carcinoma cortical suprarrenal a los tres años, que falleció a los cinco años debido a la enfermedad. Además, su abuela y su bisabuela maternas habían fallecido de cáncer gástrico a los 56 y 60 años, respectivamente, y la madre y una hermana de su abuelo materno presentaron cáncer de mama pasados los 60 y los 40 años de edad, respectivamente.
Después de una asesoría genética, se ordenó hacer la secuenciación completa y el análisis de duplicaciones y deleciones en el gen TP53 . El estudio molecular en una muestra de ADN proveniente de linfocitos de sangre periférica reveló la mutación germinal c.527G>T (p.Cys176Phe) en el exón 5 del gen, mutación deletérea descrita anteriormente en tejidos tumorales. Hasta donde se sabe, este es el primer caso que se publica en Colombia de síndrome de Li-Fraumeni con diagnóstico molecular confirmado.
El diagnóstico y el manejo del síndrome de Li-Fraumeni deben estar a cargo de un equipo multidisciplinario, y debe contarse con asesoría genética para el paciente y sus familiares.
Palabras clave: síndrome de Li-Fraumeni, gen TP53 , asesoramiento genético, síndromes neoplásicos hereditarios, tumor filoides, Colombia.
doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v36i3.2793
Li-Fraumeni syndrome
The Li-Fraumeni syndrome is characterized clinically by the appearance of tumors in multiple organs generally at an early age. This hereditary condition is caused by germinal mutations in the TP53 gene, which codifies for the tumoural suppressor gene p53 .
]]> We present the case of a patient aged 31 with clinical and molecular diagnosis of Li-Fraumeni syndrome who presented two synchronous tumors: a leiomyosarcoma on the forearm and a phyllodes breast tumour.She had a family history of cancer, including a son diagnosed with a cortical adrenal carcinoma when he was three years old, who died at five from the disease. Furthermore, her maternal grandmother and great-grandmother died of stomach cancer at 56 and 60 years old, respectively, while her other great-grandmother and a great aunt presented with breast cancer at the ages of 60 and 40, respectively. After genetic counseling, complete sequencing and analysis of duplications and deletions in the TP53 gene were ordered prior to diagnosis. The molecular analysis of a DNA sample taken from peripheral blood lymphocytes revealed the germinal mutation c.527G>T (p.Cys176Phe) on exon 5 of the TP53 gene, a deleterious mutation described previously in tumoural tissues. To our knowledge, this is the first published case in Colombia of Li-Fraumeni syndrome with confirmed molecular diagnosis.
The diagnosis and management of Li-Fraumeni syndrome should be performed by a multidisciplinary team, and genetic counselling should be offered to patients and their relatives.
Key words: Li-Fraumeni syndrome; genes, TP53 ; genetic counseling; neoplastic syndromes, hereditary; phyllodes tumor, Colombia.
doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v36i3.2793
El síndrome de Li-Fraumeni, también conocido como síndrome SBLA ( Sarcoma, Breast, Leukemia, and Adrenal gland , SBLA), fue descrito en 1969 por Li y Fraumeni (1). Se caracteriza por la aparición de tumores en múltiples órganos, generalmente a edad temprana, entre los cuales los sarcomas de tejidos blandos, los osteosarcomas, el cáncer de mama en mujeres premenopáusicas, los tumores cerebrales, las leucemias agudas y el cáncer de la corteza suprarrenal, son los más frecuentes (2).
Esta condición genética infrecuente se hereda con un patrón autosómico dominante y presenta una ´penetrancia´ de ˜70 % en los hombres y de casi 100 % en las mujeres. El 70 % de los pacientes con diagnóstico clínico de síndrome de Li-Fraumeni tiene una mutación germinal en el gen TP53 y quienes cumplen con los criterios de Chompret tienen 20 % de probabilidades de presentar una mutación identificable en dicho gen (3) (cuadro 1).
La enfermedad se presenta en dos formas clínicas: el síndrome de Li-Fraumeni clásico y el síndrome de tipo Li-Fraumeni (cuadro 1), cuyos criterios clínicos de clasificación difieren, ya que en el síndrome de tipo Li-Fraumeni la prevalencia de mutaciones germinales en el gen TP53 es menor (3,4).
]]> A continuación se presenta el primer caso clínico de síndrome de Li-Fraumeni con diagnóstico molecular confirmado que se publica en Colombia, caso que se presentó en el Instituto de Cancerología de la Clínica Las Américas.Caso clínico
Se trata de una paciente de 31 años de edad, natural de Ebéjico, Antioquia, y residente en Medellín, que fue remitida al Servicio de Ortopedia Oncológica del Instituto de Cancerología de la Clínica Las Américas por presentar una masa en el codo derecho, de seis meses de evolución. En el estudio histopatológico se reportó un tumor del estroma fusocelular. El resultado del estudio inmunohistoquímico fue positivo para actinas del músculo liso y H-caldesmon en las células neoplásicas, así como para desmina y Ki-67 en 20 % de estas, en tanto que fue negativo para CD34, proteína S100, CD31, calretinina y CD57.
Diagnóstico de leiomiosarcoma subcutáneo
En el examen físico se detectó, asimismo, una lesión de mama, por lo que la paciente fue remitida al Servicio de Cirugía Oncológica de Mama, donde se confirmó la presencia de una lesión sólida de 5 cm en el cuadrante superior externo de la mama derecha.
Se practicaron una mamografía y una ecografía mamaria, las cuales evidenciaron una masa de categoría 4 según el Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS). Posteriormente, en la biopsia con aguja gruesa, se reportó una lesión de tipo sarcomatoso que indicaba un tumor filoides de alto grado frente a un diagnóstico diferencial de leiomiosarcoma. Dado el antecedente de un tumor en el antebrazo derecho detectado dos meses antes, cuya biopsia por escisión fue de leiomiosarcoma primario del antebrazo, se planteó como primera opción la metástasis en mama de un leiomiosarcoma y, como segunda posibilidad, la presencia sincrónica de un segundo tumor primario.
Antecedentes familiares
La paciente tuvo dos hijos: uno de ellos fallecido a la edad de cinco años debido a un carcinoma cortical suprarrenal diagnosticado a los tres años, y una hija de 13 años de edad sin antecedentes de cáncer. Por línea materna, su abuela y su bisabuela presentaron cáncer gástrico a los 56 y 60 años de edad, respectivamente. La madre de su abuelo materno presentó cáncer de mama después de los 60 años, al igual que una hermana de ese abuelo, después de los 40 años de edad (figura 1).
El caso se presentó en la Junta Médico-Quirúrgica del Instituto de Cancerología de la Clínica Las Américas, en la cual se decidió hacer una mastectomía simple sin reconstrucción, seguida de radioterapia. No se consideró necesaria la radioterapia en el antebrazo ni la quimioterapia sistémica, dada la poca información que se encontró en la literatura científica sobre dicho procedimiento.
Ante la presencia sincrónica de dos tumores de origen sarcomatoso y el antecedente de un hijo con carcinoma cortical suprarrenal a una edad temprana, la paciente se envió a valoración al Servicio de Oncogenética para descartar o confirmar la presencia de un síndrome de Li-Fraumeni. Previa asesoría genética, se ordenó la secuenciación completa y el análisis de duplicaciones y deleciones en el gen TP53 de la paciente.
El estudio molecular se hizo en un laboratorio comercial con una muestra de ADN de la paciente, extraída de linfocitos de sangre periférica. Se amplificaron los exones codificantes del gen TP53 mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), se visualizaron los fragmentos en un gel de agarosa al 3 % y se purificaron los productos amplificados para la secuenciación directa con el método de Sanger. Las secuencias obtenidas se compararon con la secuencia de referencia de la plataforma Ensembl ENSG00000141510. El análisis de las variantes encontradas se hizo con herramientas bioinformáticas (PolyPhen-2, SIFT, Align GVDG).
Se detectó la mutación deletérea c.527G>T (p.Cys176Phe) en el exón 5 del gen TP53 . Este cambio de guanina por timina en el codón 527 genera un cambio del aminoácido cisteína por fenilalanina. Dicha mutación, ya descrita con anterioridad en tejido somático en diversos tipos de tumores (base de datos www.iarc.fr/p53) (5), se confirmó como una mutación germinal deletérea en la paciente.
El caso se discutió nuevamente en la Junta Médico-Quirúrgica, la cual hizo las siguientes recomendaciones basadas en las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (6): mastectomía contralateral o seguimiento con mamografía y resonancia magnética anual; colonoscopia cada dos a cinco años; evaluación clínica anual con evaluación neurológica y dermatológica; estudio de la mutación puntual de los familiares en primer grado de consanguinidad, previa asesoría genética, para establecer estrategias de tamización o prevención del cáncer en portadores de la mutación, y hacer el estudio genético de la hija de la paciente.
Discusión
El gen TP53 es un gen supresor tumoral que se localiza en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13). Se le conoce como el "guardián del genoma" porque se activa como reacción a los daños del ADN y ante señales de estrés celular (por ejemplo, la radiación, la activación de oncogenes y los acortamientos teloméricos, entre otras) para mantener la estabilidad del genoma. El gen TP53 codifica la proteína p53, que induce la transcripción de genes involucrados en la reparación del material genético, el control del ciclo celular y la apoptosis. Es común encontrar mutaciones en dicho gen aproximadamente en 50 % de los cánceres (7).
Se han descrito más de 250 mutaciones germinales en este gen, las cuales son causantes del síndrome de Li-Fraumeni. En los pacientes con sospecha del síndrome solía estudiarse únicamente la región que codifica el dominio de unión al ADN (exones 5 a 8), por ser un "punto caliente" para mutaciones deletéreas (5,8); no obstante, actualmente se recomienda estudiar toda la región codificante, así como las deleciones y duplicaciones, puesto que estas se encuentran en 1 a 5 % de los casos de síndrome de Li-Fraumeni.
Con el advenimiento de las técnicas de secuenciación de nueva generación es común encontrar variantes no reportadas en la literatura científica o en las bases de datos, o alteraciones de significado clínico desconocido, lo cual representa un reto para el manejo clínico de los pacientes y sus familiares, puesto que los riesgos de desarrollar cáncer son inciertos.
]]> El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la gran heterogeneidad de manifestaciones y el amplio intervalo de edad en el cual se presentan los casos, lo cual hace difícil establecer guías únicas de detección temprana, cribado y tratamiento. Sin embargo, el conocimiento epidemiológico que se ha logrado sobre esta enfermedad en los últimos años permite determinar la edad y los sitios más frecuentes de presentación de algunos tumores, entre los cuales los más comunes en el grupo de 0 a 10 años de edad son los sarcomas de tejidos blandos, los tumores cerebrales (9) y el carcinoma cortical suprarrenal; en el grupo de 11 a 20 años, los tumores óseos, y en mayores de 20 años, el cáncer de mama y los tumores cerebrales (10,11).Síndrome de Li-Fraumeni y cáncer de seno
Las mujeres con síndrome de Li-Fraumeni tienen un riesgo muy elevado de desarrollar cáncer de mama antes de la menopausia. La mediana de edad para su aparición es de 33 años (11). En una serie publicada por Birch, et al ., en 1994, 32 % de la mujeres menores de 30 años con cáncer de mama presentaba una mutación en el gen TP53 , comparadas con 0 % de las mujeres mayores de 50 años en la misma cohorte del estudio (12).
Las mujeres con cáncer de mama de aparición temprana (menores de 30 años) que no presentan una mutación en los genes BRCA1 o BRCA2 tienen una probabilidad de 4 a 8 % de ser portadoras de una mutación en el gen TP53 (11-15).
Una característica interesante del cáncer de mama asociado a mutaciones en el gen TP53 es que su fenotipo es positivo para los receptores hormonales y para el gen Her2 (16-18). En el estudio de Mascari, et al. , 84 % de los tumores de mama asociados al síndrome de Li Fraumeni fueron positivos para los receptores hormonales de estrógenos y progesterona, y 63 % de los tumores invasivos lo fueron para el gen Her2/neu (16). En otro estudio presentado en el 2012 por Melhem-Bertrand, et al ., en el que se estudiaron mujeres con estudio genético del gen TP53 ante la sospecha del síndrome de Li-Fraumeni, 67 % de los casos de cáncer de mama con mutaciones en dicho gen fueron positivos también para el gen Her2 , comparado con 25 % de las pacientes de control con cáncer de mama cuyo resultado fue negativo para las mutaciones en el gen TP53 (18).
Los tumores filoides malignos de mama pueden estar asociados al síndrome de Li-Fraumeni, como en el caso de esta paciente; sin embargo, estos no son tan frecuentes como los tumores de estirpe epitelial (18-20). Hasta el momento, son pocos los casos reportados de cáncer de mama masculino asociados al síndrome de Li-Fraumeni. La información y las recomendaciones para el tratamiento de estos pacientes se basan en series de casos, por lo que es necesario hacer estudios clínicos aleatorios que evalúen estrategias de cribado en portadores de mutaciones en la línea germinal del gen Tp53 , dada la baja penetrancia de este polimorfismo (21).
Conclusión
El síndrome de Li-Fraumeni es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por la aparición de una gran variedad de tumores a edad temprana. Aunque es una condición poco frecuente, es necesario detectar a estos pacientes para hacer su seguimiento y tratarlos adecuadamente. Además, se debe brindar asesoría genética al paciente y a sus familias, puesto que los familiares en primer grado de consanguinidad de un individuo portador de una mutación germinal en el gen TP53 tienen una probabilidad de 50 % de ser portadores de la misma mutación.
Hasta donde se sabe, este es el primer caso publicado en Colombia de síndrome de Li-Fraumeni con diagnóstico molecular confirmado. El diagnóstico de esta condición será cada vez más frecuente debido al uso de los estudios y las pruebas de detección en varios genes. Por lo tanto, es necesario tener un conocimiento más claro sobre las estrategias de diagnóstico, y las opciones de vigilancia y manejo del riesgo de cáncer (cuadro 2).
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> La población del país está poco caracterizada desde el punto de vista genético y no se cuenta con bases de datos genéticos. Por ello, la interpretación de las variantes no reportadas o de significado clínico desconocido debe hacerse con precaución. La sospecha clínica y el diagnóstico temprano de este síndrome permitirían intervenir en el pronóstico oncológico de este grupo de pacientes y de su núcleo familiar.
Los autores declaramos no tener ningún tipo de conflicto de intereses.
El presente trabajo se hizo con recursos del Departamento de Investigación en Cáncer del Instituto de Cancerología Clínica Las Américas de Medellín.
Correspondencia:
Carlos Andrés Ossa, Departamento de Cirugía Oncológica de Mama, Instituto de Cancerología Clínica Las Américas, Carrera 70 N° 1-135, torre 5, Medellín, Colombia Teléfono: (574) 340 9393; fax: (574) 342 3307 info@drandresossa.com
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