CYP1A1, CYP2E1 Y RIESGO A CÁNCER GÁSTRICO EN UNA POBLACIÓN COLOMBIANA DE ALTA INCIDENCIA

CYP1A1, CYP2E1 AND GASTRIC CANCER RISK IN A HIGH-INCIDENCE COLOMBIAN POPULATION

Eduardo Castaño-Molina^1-2 MSc, PhD.; Mario Santacoloma³ Médico cirujano- gastroenterólogo; Lázaro Arango³ Médico cirujano- gastroenterólogo;Mauricio Camargo1 MSc, PhD.

¹ Grupo Genética de Poblaciones y Mutacarcinogénesis, Lab-432,Instituto de Biología, y Sede de Investigación Universitaria, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. Calle 62 No.52-59, Tel. 057-4-2106526. mauricio.camargo@siu.udea.edu.co.
² Grupo de investigación BIMSA (Biología Molecular y Salud), Facultad de Ciencias para la Salud, Universidad de Caldas y Universidad Autónoma de Manizales, Colombia. Carrera 25 No.48-57, Tel. 057-6-8783060. Ext: 31259. eduardo.castano@ucaldas.edu.co
³ Departamento Clínico-quirúrgico, Facultad de Ciencias para la Salud, Universidad de Caldas, Manizales, Colombia.

Presentado 10 de marzo de 2009, aceptado 05 de agosto de 2009, correcciones 19 de octubre de 2009

RESUMEN

El objetivo fue probar la hipótesis de que en casos y controles, de una población colombiana con alta incidencia de cáncer gástrico, muestran diferencias significativas entre las frecuencias de los polimorfismos genéticos CYP1A1*2A y CYP2E1*5A; y a la vez, probar si hay diferencias entre el hábito del tabaquismo, el consumo de alcohol y el estrato socioeconómico; así como también sus posibles interacciones. Durante dos años consecutivos se diagnosticaron y confirmaron ochenta y siete casos nuevos de pacientes afectados por cáncer gástrico y se colectaron igual número de controles pareados por edad y del mismo grupo poblacional, pertenecientes a la comunidad “paisa” del departamento de Caldas. Se genotipificaron por medio de PCR-RFLPs para los polimorfismos CYP1A1*2A y CYP2E1*5A. Además, se tuvo en cuenta las variables socioeconómicas y el estilo de vida, con respecto al tabaquismo y al consumo de alcohol. Los resultados encontrados sugieren que los portadores del alelo CYP2E1-c2, asociado con mayor actividad metabólica, tienen mayor riesgo a desarrollar cáncer gástrico (OR=3,6 CI95% 1,6-8,1/p=0,002). En contraste, la frecuencia del alelo CYP1A1-m2, también asociado con mayor actividad enzimática, mostró similar frecuencia entre los dos grupos. El tabaquismo y el estrato socioeconómico bajo, también mostraron diferencias significativas. En conclusión, se evidencia una interacción significativa entre gen-ambiente, particularmente entre el tabaquismo y los alelos bioactiavantes CYP2E1-c2 y CYP1A1-m2, que pueden alterar la susceptibilidad a cáncer gástrico en esta región Andina del noroeste de Sur América caracterizada por alta incidencia de esta neoplasia.

ABSTRACT

The aim was to test the hypothesis that some cases and controls, in a Colombian population with a high incidence of gastric cancer, show significant differences among the frequencies of CYP1A1*2A, CYP2E1*5A gene polymorphisms and simultaneously to test the differences between the tobacco smoking habit and the socio-economic stratum as well as their possible interactions. For two consecutive years were diagnosed and confirmed eighty-seven patients affected by gastric cancer and an equal number of controls matched by age and the same population group, belonging to the “paisa” community in the Colombian Province of Caldas. Were genotyped by PCR-RFLP for CYP1A1*2A and CYP2E1*5A polymorphisms. Besides, socio-demographic variables and the lifestyle with reference to tobacco smoking and alcohol consumption were taken into account. The results suggest that carriers of the CYP2E1-c2 allele associated with higher metabolic activity, are more likely to develop gastric cancer (OR = 3.6 95% CI 1,6 - 8,1/p = 0.002). In contrast, the allele frequency of CYP1A1-m2, also associated with increased enzyme activity, showed similar frequency between the two groups. Tobacco smoking and the low socio-economic stratum also showed differences significant. In conclusion, we found a significant interaction gene-environment, particularly between smoking and bioactiavantes CYP2E1-c2 and CYP1A1-m2 alleles which can alter the susceptibility to gastric cancer in the Andean region of northwestern South America characterized by high incidence of this neoplasm.

Keywords: CYP1A1, CYP2E1, Colombia, gastric cancer, smoking, socioeconomic status.

INTRODUCCIÓN

Las tasas de incidencia, prevalencia y mortalidad de cáncer gástrico (CG) varían en todo el mundo. Aunque en los últimos 50 años las tasas de incidencia han disminuido significativamente en los países industrializados (Parkin et ál., 2005), esta patología es la segunda causa de muerte relacionada con cáncer a nivel mundial (Crew y Neugut, 2006; Jemal et ál., 2006). Entre cincuenta países reportados recientemente, Colombia tiene una de las más altas tasas de mortalidad por CG, ocupando el segundo lugar para mujeres (15,7/100.000) y el séptimo en hombres (27,8/100.000) (Jemal et ál., 2006). La distribución geográfica de esta neoplasia en Colombia, es heterogénea y predomina en las regiones montañosas (Murillo et ál., 2003), en donde se localiza el departamento de Caldas.

La etiología del CG es compleja, y evidencias recientes sugieren que las interacciones gen-ambiente confieren susceptibilidad a desarrollar esta enfermedad (Wu et ál., 2002; Georgiadis et ál., 2005; Crew y Neugut, 2006). De igual manera, varias evidencias sugieren que la susceptibilidad al CG es un proceso asociado con la capacidad, genéticamente determinada, de bioactivar y/o desintoxicar sustancias potencialmente carcinogénicas, tales como los epóxidos, hidrocarburos y productos del estrés oxidativo, entre otros (Katoh et ál., 1996).

El gen CYP1A1*1A mapea en 15q22-24; se expresa en el hígado, pulmón, tracto digestivo y en la piel (Ding y Kaminsky, 2003). Codifica la enzima aril hidrocarbono hidroxilasa (AHH), que puede incrementarse en la mayoría de los tejidos debido a la exposición a carcinógenos químicos, tales como hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) (Wormhoudt et ál., 1999). Se han descrito varios polimorfismos del gen CYP1A1*1A (http://www.imm.ki.se/CYPalleles). Uno de ellos es el polimorfismo CYP1A1*2A, que al ser tratado con la enzima Mspl muestra un cambio de T—› C en la región no codificante 3’ (UTR T6235C). Otro SNP polimórfico dentro del mismo gen es el denominado CYP1A1*2C en donde el cambio no sinónimo A2455G genera una sustitución ile-val. En poblaciones caucásicas éstos dos polimorfismos están en fuerte desequilibrio de ligamiento, se asocian con incrementada actividad enzimática (Landi et ál., 1994) y han sido ligados a una elevada generación de metabólitos reactivos, que producen aductos al ADN (Georgiadis et ál., 2005) y susceptibilidad a varios tipos de neoplasias malignas, entre ellas el cáncer de mama (Dunning et ál., 1999), y el de pulmón (Song et ál., 2001). Tres combinaciones alélicas para el polimorfismo CYP1A1*2A han sido identificadas en la población, con predominio de los genotipos m1m1 y m1m2, y el menos frecuente es el genotipo m2m2, que son los más prevalentes en pacientes con cáncer (Kawajiri et ál., 1990).

El gen CYP2E1*1A mapea en 10q24.3-qter, se expresa constitutivamente en diferentes órganos, tales como hígado, esófago, estómago, intestino y ciertas regiones del cerebro (Lieber, 1997). El consumo de etanol induce la expresión de este gen, aumentando en el hígado la cantidad de enzima de seis hasta veinte veces o más (Lieber, 1997) y en menor grado en otros órganos. Es también factible que las personas que fuman y consumen alcohol simultáneamente, muestren una combinación que favorece la activación de pro-carcinógenos del humo del cigarrillo (El-Zein et ál., 1997). El citocromo 2E1 participa en la activación de muchos xenobióticos de bajo peso molecular, generando una gama de compuestos hepatotóxicos y carcinógenos (Lieber, 1997). Existen varios polimorfismos del gen CYP2E1*1A (http://www.imm.ki.se/CYPalleles); entre ellos el CYP2E1*5A localizado en la región 5’ reguladora del gen, que con la enzima PstI genera tres combinaciones de alelos, c1c1, c1c2 y c2c2; de las cuales la última es la menos común y está asociada con una mayor actividad transcripcional y enzimática (Hayashi et ál., 1991), y un elevado riesgo a desarrollar CG (Wu et ál., 2002).

En este trabajo, se colectaron pacientes afectados por CG y se aparearon por edad con un grupo control, que pertenece a la misma comunidad Paisa (Arcos-Burgos y Muenke, 2002). Se buscó contrastar la hipótesis de que casos y controles muestran diferencias significativas entre las frecuencias de los polimorfismos genéticos CYP1A1*2A y CYP2E1*5A; y a la vez, probar si hay diferencias entre el hábito del tabaquismo, el consumo de alcohol y el nivel socioeconómico, y sus posibles interacciones.

Población de estudio

Los casos nuevos de CG y las muestras fueron colectadas durante dos años consecutivos (enero 2001-diciembre 2002), en el hospital de Caldas, principal hospital de referencia oncológica de la región. De 116 pacientes, 87 cumplieron los siguientes criterios de inclusión: a) estar afectados primariamente por una neoplasia gástrica diagnosticada por primera vez y confirmada histopatológicamente, y sin otra neoplasia concomitante; b) el afectado debe pertenecer a la comunidad “paisa”, (padres y abuelos deben ser del mismo grupo poblacional); c) no tener antecedentes clínicos de enfermedades sistémicas o inflamatorias crónicas, tales como asma, artritis o úlcera gástrica. Los casos fueron apareados con 87 controles no relacionados, seleccionados aleatoria y progresivamente de los visitantes al mismo centro hospitalario, y que fueran del mismo género y edad, pertenecientes a la misma comunidad y grupo étnico, sin historia personal ni familiar de cáncer, ni de enfermedades sistémicas o inflamatorias crónicas. Todos los participantes que reunieron los criterios de inclusión, leyeron y firmaron un protocolo de consentimiento informado aprobado por el comité de bioética de la Universidad de Antioquia. Se aplicó un cuestionario estandarizado a los dos grupos, para registrar los datos personales, variables demográficas e información acerca de la historia clínica, hábitos y estilos de vida en relación al tabaquismo, consumo de alcohol y nivel socioeconómico.

Para el nivel socioeconómico, la clasificación se basó en las seis categorías que aplica la oficina de Planeación Nacional Seccional Manizales para el cobro de servicios públicos. Luego se reagruparon en tres niveles socioeconómicos, teniendo en cuenta tres zonas muy definidas en la ciudad, así: nivel bajo (estrato 1), nivel medio (estratos 2 y 3), y nivel alto (estratos 4, 5 y 6) (Tabla 1).

Genotipificación

A partir de muestras de sangre total colectadas con EDTA, se extrajo el ADN por el método de “salting out” (Miller et ál., 1988) y se realizó la genotipificación para CYP1A1*2A de acuerdo a la metodología usada por Song et ál., 2001; para CYP2E1*5A se siguieron las condiciones empleadas por Salama et ál., 1999.

Análisis estadístico

Se aplicaron pruebas de Chi cuadrado para evaluar la bondad de ajuste entre las frecuencias observadas y las esperadas (Test de equilibrio de Hardy-Weinberg); y también para explorar la asociación entre diferentes factores y CG. Se calcularon los OR mediante modelos de regresión logística, paso a paso y se fueron ajustando e incluyendo en el modelo las variables que resultaron significativas. Se estimó la asociación con un intervalo de confianza al 95%. El análisis se hizo con el programa estadístico SPSS versión 13 (Statiscal Package for Social Sciences), con un nivel de significancia máximo de 0,05.

La Tabla 1 muestra la distribución de los subtipos tumorales de CG y las variables socio demográficas estudiadas. Una asociación significativa fue encontrada entre el consumo de tabaco y la incidencia de CG (OR=1,5). Y se encontró interacción entre éste hábito y los polimorfismos desfavorables de los dos genes bajo estudio, cuyo OR varía de 2,7 para las variantes de CYP2A1*2A que presenten el alelo m2 a 5,3 para las que presentan el alelo c2 de CYP2E1*5A (Tabla 3). El consumo de alcohol no mostró diferencias significativas entre casos y controles. Pero si se encontró asociación con el riesgo a CG y el nivel socioeconómico, con un margen de moderado (OR = 5,1), a elevado (OR=24,5) para los niveles medios y bajos, respectivamente (Tabla 1). Los análisis mencionados anteriormente se ejecutaron con los datos globales de CG.

Las frecuencias de los genotipos CYP1A1*2A y los riesgos relativos (OR) para pacientes con CG y controles son mostrados en la Tabla 2. Cuando se estimaron los riesgos relativos crudos y ajustados, no hubo diferencias significativas para ninguno de los dos alelos (m1 o m2); ni tampoco al considerar los genotipos m1m2 y m2m2. Al contrario, el alelo c2 de CYP2E1*5A en condición heterocigota u homocigota, contribuye con el riesgo a CG. Una asociación significativa entre este alelo y el riesgo a CG fue identificada, con ORs que varían desde 3,5 a 4,3 (Tabla 2).

Las frecuencias genotípicas de los polimorfismos CYP1A1*2A y CYP2E1*5A están en concordancia con el principio de Hardy-Weinberg. No hubo diferencias significativas para el alelo m2, mientras que si las hubo para las frecuencias del alelo c2 de CYP2E1*5A (0,20 y 0,06 para casos y controles, respectivamente; χ2=14,842; p=0,001).

Se detectó interacción entre gen y ambiente. Los pacientes que fuman y presentan al mismo tiempo CYP1A1*1A m1m2 o m2m2 y CYP2E1*5A c1c2 o c2c2 tienen 8.2 veces más riesgo a CG, que los no fuman y presentan los genotipos silvestres de ambos polimorfismos (Tabla 4).

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DISCUSSION

En esta población predomina el CG de tipo intestinal (CGI) (73,6%), y afecta más a los hombres, sobre todo de edad avanzada. La edad promedio mundial de los afectados por CG, oscila entre 61 y 70 años (Plummer et ál., 2004); y en este estudio se encontró un promedio de 59,4 años, similar al reportado en otras poblaciones (Peláez et ál., 1998; González et ál., 2004; Shen et ál., 2005); y es más afectado el grupo etario de más de 61 años (50,6%). Con el envejecimiento los procesos fisiológicos no son tan eficientes, disminuyen los mecanismos de protección y reparación de la mucosa gástrica (Newton, 2004), y se hacen más notables los efectos nocivos de factores de riesgo ambientales o por estilos de vida desfavorables, que inciden sobre la eficacia de los procesos celulares, que eventualmente pueden participar en el desarrollo y progresión de un cáncer (Suzuki et ál., 2006). Es posible que la población estudiada sea vulnerable, o bien por susceptibilidad genética o por exposición a factores de riesgo desde edades tempranas, o una combinación de ambos, que desencadenan las alteraciones fisiológicas gástricas, con las consecuencias antes nombradas y por ello la incidencia de un considerable porcentaje de casos entre los 41 y 60 años (40,2%), lo que convierten al departamento de Caldas en una zona epidémica para esta neoplasia.

La incidencia de CG fue mayor en la población masculina, con una relación 1,8/1,0. Esta tendencia se podría explicar en parte por el hecho de que los hombres están más expuestos a factores ambientales nocivos, bien sea ocupacionales o por estilos de vida desfavorables (tabaquismo, el consumo de alcohol, dieta); poseen mayor masa corporal hepática (Le Marchand et ál., 1999); y mayor actividad de las enzimas P450, que están comprometidas con la producción de especies reactivas (Kim et ál., 2005).

El riesgo global de CG entre los fumadores es del orden de 1,5-1,6, comparado con los no fumadores. Se estima que el número anual de casos de CG atribuibles al humo del cigarrillo en todo el mundo es de 80.000 (11%), cifra mayor a la estimada para otros cánceres asociados al tabaquismo, como son el pancreático y el renal (Tredaniel et ál., 1997). No en todos los estudios se ha encontrado asociación entre el tabaquismo y el riesgo a CG (Tsukino et ál., 2002; Suzuki et ál., 2004); pero en este estudio, similar a lo encontrado por La Torre et ál., 2009, si se detectó asociación significativa entre este hábito y el riesgo a CG (OR=1,5); y también se halló un incremento del riesgo al aumentar la dosis, como ocurrió en otros estudios (Cai et ál., 2005; Shen et ál., 2005). En los consumidores excesivos el riesgo se incrementa a 4,0 (Tabla 1), muy probablemente debido a la mayor presencia de genotóxicos (Katoh et ál., 1996). Se sabe que el humo del cigarrillo contiene cerca de 4700 constituyentes químicos de los cuales al menos 60 son carcinógenos, y se tienen indicios de que algunos de ellos están involucrados en la carcinogénesis gástrica humana, tales como el benzo[α]pireno, aminas aromáticas, nitrosaminas, como la 4-(metilnitrosamino)-1-(3 piridil)-1 butanona (NNK), y generadores de radicales libres (Mirvish, 1995), que podrían actuar por contacto directo con la mucosa gástrica o indirectamente a través del flujo sanguíneo (González et ál., 2003). Además, evidencias clínicas indican que el humo de cigarrillo promueve la transición de lesiones gástricas precancerosas a lesiones cancerosas (Kneller et ál., 1992; Mirvish, 1995;), y que el riesgo se incrementa con la intensidad y duración del hábito (González et ál., 2003). Otras evidencias moleculares de la acción del tabaquismo están dadas por el incremento de la actividad de las enzimas P450 (Kim et ál., 2005), y por los altos niveles de aductos en el ADN de fumadores afectados por CG (Iwata et ál., 1995).

Al evaluar solamente el polimorfismo CYP1A1*2A, sin tener en cuenta el efecto del tabaquismo, no se encuentra asociado con el riesgo de CG. Resultado similar se encontró en una población de Costa Rica (González et ál., 2004). Pero al considerar al mismo tiempo cualquiera de los genotipos del polimorfismo CYP1A1*2A (m1m1, m1m2 o m2m2) y el habito de fumar, si hay riesgo a desarrollar CG (Tabla 3); lo que indica que este polimorfismo modifica el riesgo a CG inducido por el tabaquismo, similar a lo encontrado en otros estudios (Lee et ál., 2006; Shen et ál., 2005). Estos hallazgos indican que en ésta población el riesgo a desarrollar CG depende de la presencia de ambos factores, la exposición al tabaquismo y a la susceptibilidad genética. Esto podría explicarse por la inducción de estas variantes génicas por la presencia de los agentes químicos pro carcinógenos presentes en el humo del cigarrillo, como el benzo[α]pireno (Luch, 2005), que es metabolizado por la enzima AHH a 7-8 epóxido de benzo[α]pireno y subsecuentemente es hidrolizado por la epóxido hidrolasa microsomal (meH) a 7-8 dihidrodiol benzo[α]pireno, el cual es transformado por la misma AHH a diol-epóxido[benzo(α)pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido] (BPDE) (Rihs et ál., 2005), que es altamente reactivo y puede unirse covalentemente al ADN creando aductos, que a su vez inducen mutaciones, principalmente transversiones (McCoull et ál., 1999). La enzima CYP1A1.1 se induce más en aquellos individuos que presentan los genotipos m1m2 o m2m2 (Kawajiri et ál., 1990); por lo que se supone que en los que fuman y presenten estos genotipos, habría mayor producción de especies altamente reactivas lo que los hace más vulnerables al proceso neoplásico, hecho que se insinúa en éste estudio al encontrar mayor frecuencia de estos dos factores de entre los afectados por CG (Tabla 3).

En esta población, al igual que en otra de Taiwan (Wu et ál., 2002), se encontró asociación entre el alelo c2 del polimorfismo CYP2E1*5A y el riesgo a desarrollar CG (OR=3,5)(Tabla 2); mientras que en el estudio efectuado en Costa Rica no hallaron asociación (González et ál., 2004). En teoría, la activación metabólica por la enzima CYP2E1.1, que cataliza la oxidación de pro carcinógenos de bajo peso molecular como las nitrosaminas, podría contribuir a iniciar este cáncer, posiblemente aumentando la producción de metabolitos reactivos que inducen mutaciones en el ADN vía alquilación de purinas y pirimidinas (Kushida et ál., 2000), y estas mutaciones pueden activar protooncogenes, inactivar genes supresores tumorales y promover el inicio de la carcinogénesis. Además, al considerar al mismo tiempo este genotipo y el tabaquismo, el riesgo a CG se mantiene, pero no se manifiesta una diferencia entre los que fuman y los que no lo hacen (Tabla 3). Aunque si se evidencia un incremento del OR al considerar el tabaquismo, no se aprecia una interacción entre el tabaquismo y este polimorfismo, lo que concuerda con los resultados de un meta análisis realizado por Boccia et ál. en el 2007-a. Sin embargo, en un estudio realizado en una población coreana si se encontró interacción entre este polimorfismo y el tabaquismo (Park et ál., 2003). Estos resultados inconsistentes entre diversos estudios pueden ser debidos al tamaño muestral, a las diferentes frecuencias de los polimorfismos, a diversos niveles de exposiciones exógenas y endógenas; y además, abren la posibilidad de que otras variables enzimáticas no valoradas puedan estar involucradas y finalmente una combinación de todos estos factores modulan el riesgo a desarrollar CG. Lo más probable es que éste hábito posiblemente aumente la inducción de este gen y a su vez incremente la producción de metabolitos reactivos, que ocasionan efectos adversos sobre la mucosa gástrica.

No se evidenció interacción entre los dos alelos m2 y c2, de los polimorfismos CYP1A1*2A y CYP2E1*5A respectivamente, y el riesgo a CG (Tabla 2). Pero bajo el efecto del tabaquismo se observa un efecto aditivo (Tabla 4), lo que sugiere que ambos alelos actúan independientes; y que el efecto que ejercen los polimorfismos genéticos es débil, que a pesar de conferir un riesgo mayor que los alelos normales (OR=8,2 vs-3,9) (Tabla 4), el factor ambiental es más influyente sobre el riesgo a CG.

El alcohol por sí sólo puede no ser carcinogénico, pero el consumo crónico de alcohol puede lesionar la mucosa gástrica y promover la aparición y progresión de lesiones neoplásicas en éste órgano (Chen et ál., 2004); y en esta población no se halló asociación entre el consumo de etanol y el riesgo a CG. El etanol induce al gen CYP2E1*5A y se han encontrado asociaciones entre estos dos factores y el riesgo a CG (Suzuki et ál., 2004; Boccia et ál., 2007-b). Sin embargo, al evaluar en este estudio la posible interacción entre este polimorfismo con el consumo de alcohol y el riesgo de CG, no se encontró asociación; ni tampoco al considerar el genotipo desfavorable del polimorfismo CYP1A1*2A; lo cual puede deberse al poco consumo entre los individuos afectados que presentan alguno o los dos alelos desfavorables. Los pacientes con ambos hábitos (tabaquismo y consumo de alcohol), presentan una combinación que favorece la inducción de ambos alelos (m2 y c2), con la consecuente activación de pro carcinógenos (El-Zein et ál., 1997); sin embargo, no se encontró asociación con el riesgo a CG, quizás, debido a la baja frecuencia de individuos que reúnan esas condiciones en esta población.

Hay asociación entre el estrato socioeconómico bajo y medio, con el riesgo a desarrollar CG (Tabla 1). En éstos grupos poblacionales se presentan estilos de vida desfavorables; es muy común que cocinen con carbón o leña, fumen y consuman alcohol; habitan en áreas de poca calidad ambiental, están expuestos a basuras, toxinas, contaminantes, polución en el aire, mala calidad de agua, ruido, hacinamiento, baja calidad de la vivienda, pocas facilidades de educación, ambientes inadecuados de trabajo y condiciones insalubres del vecindario. Además, los bajos ingresos económicos de ésta población les impiden acceder fácilmente a una alimentación más sana. Todo ello genera un ambiente desfavorable para la salud, y es posible que la acumulación de exposición a múltiples y subóptimas condiciones físicas, más que una exposición ambiental puntual, pueda explicar parcialmente el efecto del estrato socioeconómico sobre el gradiente de salud (Evans y kantrowitz, 2002).

CONCLUSIONES

Los resultados encontrados sugieren que en esta población la presencia al mismo tiempo factores desfavorables, como los polimorfismos de susceptibilidad genética CYP1A*1A y CP2E1*5A, el tabaquismo y los niveles socioeconómicos bajos, ejercen un efecto modulador de la susceptibilidad al CG. Es muy posible que disminuyendo el hábito del tabaquismo y mejorando las condiciones de vida de la población que habita en los niveles socioeconómicos bajos, pueda disminuir al mismo tiempo el riesgo a desarrollar CG. Sin embargo, debe hacerse un estudio más exhaustivo con mayor muestra poblacional para confirmar los resultados obtenidos e incluir otros factores genéticos y ambientales que puedan estar comprometidos con el riesgo a CG en esta población. Toda esa información podría ser muy útil en establecer el impacto de los factores de riesgo sobre el CG e identificar los modificadores genéticos de riesgo en esta población de alta incidencia de CG.

AGRADECIMIENTOS

Este estudio fue posible gracias al apoyo del CODI al grupo de ¨Grupo de Genética de Poblaciones y Mutacarcinogénesis¨ de la Universidad de Antioquia.

Los autores expresan su gratitud a las siguientes entidades que colaboraron en la realización del estudio: Universidad de Caldas, Universidad Autónoma de Manizales, Hospital Universitario de Caldas, Hospital Geriátrico de Manizales, Instituto Caldense de Patología y al Instituto Oncológico de Caldas. También un agradecimiento a todos los donantes de las muestras de sangre y un reconocimiento especial a los doctores Hernán Parra, Jaime Alberto Del Rio, Leonor Gutiérrez y a Myriam Delgado, por su apoyo en la parte logística y contribución con los análisis estadísticos.

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