BIOMARCADORES DE DAÑO GENÉTICO EN POBLACIONES HUMANAS EXPUESTAS A PLAGUICIDAS
Biomarkers of Genetic Damage in Human Populations Exposed to Pesticides
DELIA AIASSA1, Ph. D.; FERNANDO MAÑAS2, Ph. D.; BEATRIZ BOSCH1, Lic.; NATALIA GENTILE1, Lic.; NATALÍ BERNARDI1, Prof.; NORA GORLA2,3, Ph. D.
1GeMA. Facultad de Ciencias Exactas, Físico-Químicas y Naturales, Universidad Nacional de Río Cuarto. Río Cuarto, Argentina.
2Facultad de Agronomía y Veterinaria, Universidad Nacional de Río Cuarto. Río Cuarto, Argentina.
3CONICET. Argentina.
Correspondencia: Dra. Delia Aiassa. GeMA- Departamento de Ciencias Naturales, Facultad de Ciencias Exactas, Físico-Químicas y Naturales, Universidad Nacional de Río Cuarto.Río Cuarto, Argentina. lblanco@neuro.ciren.cu
Presentado el 14 de agosto de 2012, aceptado el 16 de septiembre de 2012, correcciones el 16 de octubre de 2012.
RESUMEN
]]> El efecto de los plaguicidas sobre la salud humana, animal y ambiental es preocupación de la comunidad científica desde hace mucho tiempo. Numerosos estudios reportan que los plaguicidas no son inofensivos y que su uso puede conducir a efectos biológicos dañinos a mediano y a largo plazo, en los grupos humanos y animales expuestos, en el presente o en los descendientes. La importancia en la detección precoz del daño genético radica en que permite tomar las medidas necesarias para disminuir o suprimir la exposición al agente deletéreo cuando aún éste es reversible, y de ese modo prevenir y disminuir el riesgo de desarrollar neoplasias y otras alteraciones patológicas. En este trabajo se revisan los principales conceptos en la temática, la utilidad de los estudios de genotoxicidad y se hace referencia a los trabajos realizados en los últimos veinticinco años sobre monitoreo genético de personas expuestas laboralmente a plaguicidas. Los ensayos de genotoxicidad, que incluyen aberraciones cromosómicas, micronúcleos, intercambio de cromátidas hermanas y cometa, deberían ser considerados como herramientas indispensables en la implementación de una vigilancia médica completa en personas potencialmente expuestas a diversos contaminantes ambientales y en especial aquellas que habitan en el mismo lugar con personas que ya han desarrollado algún tipo de neoplasia en edades tempranas, con el fin de prevenir la ocurrencia de tumores de origen ambiental y especialmente laboral.Palabras clave: biomonitoreo, biomarcadores, cáncer, plaguicidas, salud.
ABSTRACT
The effect of pesticides on human, animal and environmental health has been cause of concern in the scientific community for a long time. Numerous studies have reported that pesticides are not harmless and that their use can lead to harmful biological effects in the medium and long term, in exposed human and animals, and their offspring. The importance of early detection of genetic damage is that it allows us to take the necessary measures to reduce or eliminate the exposure to the deleterious agent when damage is still reversible, and thus to prevent and to diminish the risk of developing tumors or other alterations.
In this paper we reviewed the main concepts in the field, the usefulness of genotoxicity studies and we compiled studies performed during the last twenty years on genetic monitoring of people occupationally exposed to pesticides. We think that genotoxicity tests, including that include chromosomal aberrations, micronucleous, sister chromatid exchanges and comet assays, should be considered as essential tools in the implementation of complete medical supervision for people exposed to potential environmental pollutants, particularly for those living in the same place as others who where others have already developed some type of malignancy. This action is particularly important at early stages to prevent the occurrence of tumors, especially from environmental origins.
Keywords: Biomonitoring, cancer biomarkers, health, pesticides.
INTRODUCCIÓN
Existen razones sumamente importantes para justificar la preocupación por la exposición del hombre a los agentes genotóxicos. El uso del término genotóxico se refiere a aquellos agentes que tienen afinidad para interaccionar con el ADN, produciendo alteraciones estructurales o funcionales tanto en células germinales como somáticas. El incremento de alteraciones en el material hereditario de las células germinales (óvulos, espermatozoides) y las células que las originan, puede provocar un aumento en la ocurrencia de enfermedades genéticas, monogénicas, cromosómicas y multifactoriales, en generaciones futuras. Además, existe una estrecha relación entre las alteraciones del ADN de células somáticas con el cáncer y las enfermedades degenerativas crónicas (Stoneham et al., 2000; Mortelmans et al., 2004).
En modelos experimentales (roedores) se ha demostrado que aquellos agentes que causan alteraciones en las células somáticas también causan cambios en sus gametos (Venitt y Phillips, 1995; Creus, 2001).
Existen suficientes evidencias experimentales y epidemiológicas que demuestran que el daño genético produce mutaciones y que el proceso cancerígeno se inicia y se favorece por la presencia de mutaciones en los oncogenes, en genes supresores de tumores y en los que codifican para los sistemas de reparación del ADN (Au et al., 2001; Bonassi y Au, 2002). Los compuestos químicos empleados en la agricultura podrían ser los responsables de la elevada incidencia de cáncer de labio, estómago, cerebro, próstata, tejido conectivo, linfático y hematopoyético en trabajadores agrícolas (Khuder et al., 1998; van Maele-Fabry y Willems, 2003; van Maele-Fabry y Willems, 2004; Alavanja et al., 2005; Boers et al., 2005). En los pocos estudios reportados de exposición a agroquímicos en mujeres, se ha encontrado relación del cáncer de ovario con el herbicida triazina, cáncer de mama con insecticidas, mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin con varios compuestos químicos (Alavanja et al., 1999; Alavanja et al., 2004; Kohen y Nyska 2002).
]]> Datos experimentales revelan que varios componentes de los agroquímicos, especialmente de los plaguicidas, producen genotoxicidad y provocan alteraciones en el material genético, (Dearfield et al., 1999; IARC, 2002; Mañas, 2006; Mañas, 2009a; Mañas, 2009b). Se ha demostrado que la concentración de plaguicidas en el ambiente es mayor en comunidades agrícolas y cerca de los campos tratados (Whitmore et al., 1994; Baker et al., 1996; Woodrow et al., 1997; Teske et al., 2002; Weppner et al., 2006). También las mediciones en polvo en el interior de los hogares demuestran que las concentraciones de residuos de plaguicidas son mayores en las residencias cerca de los cultivos (Simcox et al., 1995; Lu et al., 2000; Fenske et al., 2002; Curwin et al., 2005; Obendorf et al., 2006; Ward et al., 2006).En relación a las poblaciones expuestas sin motivo laboral, los niños constituyen un grupo que tiene características particulares de exposición y especial vulnerabilidad a los tóxicos ambientales, y que requieren una estrategia para la evaluación del riesgo, que considere sus características particulares. Los pocos estudios que han evaluado la asociación entre el uso de plaguicidas agrícolas cerca de las viviendas y la leucemia infantil evidencia una relación etiológica (Reynolds et al., 2002; Reynolds et al., 2005a; Reynolds et al., 2005b). Rull et al., 2009, en California, examinaron si la proximidad residencial a las aplicaciones de plaguicidas en zonas agrícolas está asociado con el desarrollo de leucemia linfoblástica aguda, el subtipo más común de este cáncer infantil. Los resultados de ese trabajo sugieren la identificación de plaguicidas específicos que pueden desempeñar un papel en la etiología de la leucemia infantil.
El aumento en la prevalencia de cáncer que se observa en niños muy pequeños hace pensar que la exposición paterna o materna a cancerígenos podría ser, en estos casos, el factor que desencadena el desarrollo de enfermedad neoplásica (Fabia y Thuy, 1974; Holly et al., 1992; Winn et al., 1992; Sharpe et al., 1995).
Por otro lado, estudios toxicológicos en animales proporcionan evidencias de que altas dosis de algunos plaguicidas pueden alterar la función reproductiva y producir defectos al nacer, pero son pocos los estudios epidemiológicos realizados de exposición a plaguicidas y toxicidad reproductiva en humanos (Calvert et al., 2007).
Se ha observado que la descendencia de los agricultores tiene un mayor riesgo de anomalías congénitas. Mientras que las anomalías congénitas en la primera mitad de la década del 90 representaron alrededor del 20 % de las muertes fetales durante el primer año de vida en algunos países, en otros, el porcentaje fue de casi el 40 % (Regidor et al., 2004). Por todo lo antes expuesto, los estudios citados indican que los plaguicidas no son inofensivos y que su uso puede conducir a efectos dañinos a mediano y a largo plazo, en los grupos humanos y animales expuestos, en el presente o en los descendientes. Las lesiones en el material genético pueden aumentar el riesgo de padecer cáncer, problemas reproductivos o que se desarrollen malformaciones en la descendencia. Por este motivo, es que el uso de biomarcadores es útil para detectar el daño genético temprano donde ese nivel de daño es todavía reversible (Bonassi y Au, 2002; Ramírez y Cuenca, 2002; Castro et al., 2004; Cuenca y Ramírez, 2004).
PREVENIR Y DISMINUIR EL RIESGO DE DESARROLLAR TUMORES Y OTRAS ALTERACIONES
Medir la frecuencia de daño genético en grupos humanos expuestos a agentes ambientales ha sido, en muchos países, una prioridad en estudios de salud pública por décadas, y el aumento del nivel de aberraciones cromosómicas (AC) es corrientemente interpretado como evidencia de exposición genotóxica y efecto biológico temprano sobre el ADN. Dentro de los factores capaces de influir en la integridad del material genético se pueden mencionar el estilo de vida, exposición a rayos UV (debido al progresivo debilitamiento de la capa de ozono), los tratamientos médicos, algunos polimorfismos genéticos individuales, entre otros. Es importante, por todo ello, determinar qué se conoce como un nivel "aceptable" de daño genético en una población concreta, realizar ensayos de genotoxicidad de manera rutinaria y estudiar aquellos individuos que, por su ocupación laboral o estilo de vida, se encuentran más expuestos o con mayor riesgo de sufrir alteraciones capaces de modificar su estabilidad genética (Fenech et al., 1993).
Los estudios que pueden realizarse a partir de sangre de personas expuestas a genotóxicos y que permiten detectar efectos tempranos pueden agruparse en estudios citogenéticos, moleculares y bioquímicos. Los estudios citogenéticos son 1) el ensayo de aberraciones cromosómicas (AC), 2) el ensayo de micronúcleos (MN), que también puede realizarse en células epiteliales obtenidas de las mucosas y 3) el ensayo de intercambio de cromátidas hermanas (ICH).
El ensayo de aberraciones cromosómicas permite detectar alteraciones numéricas (efecto aneugénico) o estructurales (efecto clastogénico) a nivel de los cromosomas. La importancia de este ensayo radica en que existen evidencias experimentales y epidemiológicas de que las aberraciones estructurales están involucradas en el proceso de carcinogénesis y por lo tanto un incremento en el número de aberraciones cromosómicas está asociado con un aumento de riesgo de padecer cáncer en el futuro (Hagmar et al., 1994; Hagmar et al., 1998; Bonassi et al., 1995; Mitelman et al., 1997; Albertini et al., 2000).
El ensayo de micronúcleos detecta rupturas a nivel de los cromosomas y alteraciones a nivel del aparato mitótico, por lo que permite también identificar compuestos con efectos aneugénicos y clastogénicos. Su ventaja radica en que el análisis es más sencillo y debido a que se analizan al menos mil células, es más robusto desde el punto de vista estadístico.
]]> Los resultados de un análisis prospectivo de una base de datos de 6700 sujetos de 20 laboratorios representando diez países diferentes han confirmado que una frecuencia elevada de micronúcleos es predictiva de un riesgo aumentado de cáncer (Bonassi et al., 2007). Otra técnica citogenética que puede ser empleada para evaluar alteraciones a nivel de los cromosomas es la de ICH. El intercambio entre cromátides hermanas se produce justamente por el intercambio recíproco de ADN entre dos cromátides hermanas de un cromosoma duplicado. La frecuencia de intercambio en células eucariotas se ve incrementada por la exposición a agentes genotóxicos que inducen daño al ADN interfiriendo con la replicación del mismo; y no por aquellos agentes que solo inducen rupturas en las cadenas del ADN (Albertini et al., 2000). Sin embargo, los mecanismos de formación no están completamente dilucidados y por lo tanto su significado biológico es aún incierto (Albertini et al., 2000).En lo que respecta a estudios moleculares pueden citarse: 1) citogenética molecular para buscar inversiones, deleciones y translocaciones complejas no detectables en citogenética clásica, o para identificar el origen cromosómico de los micronúcleos; 2) ensayo cometa en linfocitos.
El ensayo cometa es una técnica de electroforesis en microgeles de agarosa considerada de alta sensibilidad para detectar daño al ADN, a nivel de células individuales. Permite evidenciar rupturas de simple y doble cadena del ADN, sitios álcali lábiles, y entrecruzamientos ADN/ADN o ADN proteína asociados con sitios de reparación por escisión incompleta en células individuales. Cuando el núcleo es sometido a la electroforesis, los fragmentos rotos de ADN migran fuera del mismo, dándole la apariencia de cometa que dio lugar al nombre de la técnica (Rojas et al., 1999).
En lo que respecta a estudios bioquímicos, la Organización Mundial de la Salud (OMS, 1987), sugiere medir la actividad de la enzima colinesterasa en el plasma como indicador biológico de la exposición a algunos plaguicidas (organofosforados y/o carbamatos) porque la toxicidad de algunas de estas sustancias recae principalmente sobre el sistema nervioso, inhibiendo la acetil colinesterasa neuronal, produciendo un incremento de la acetilcolina en las sinapsis y desencadenando un síndrome colinérgico agudo vía una neurotransmisión continua, que puede llevar a la muerte si no existe una apropiada y rápida intervención (Kushik y Chandrabhan, 2003). Un estudio efectuado en Honduras (1982) en una comunidad vecina a una zona arrocera donde se efectúan pulverizaciones aéreas constantes durante todo el año, se encontró que el 9,1 % de una muestra de personas de dicha población tenía una disminución del 25 % o más del nivel de colinesterasa en relación a los valores de referencia, indicando claramente una alta exposición a insecticidas organofosforados y/o carbamatos.
Con las metodologías citogenéticas, moleculares y bioquímicas que existen actualmente, es posible detectar cambios o alteraciones que actúan como señal de alarma y que permiten tomar las medidas oportunas para minimizar el riesgo para la salud (Bonassi y Au, 2002). Los estudios de biomonitoreo en poblaciones agrícolas publicados desde la década de los años 70 han utilizado una amplia variedad de biomarcadores citogenéticos en poblaciones de diferentes características que dificultan su comparación. Asimismo es importante considerar que los estudios de exposición a plaguicidas y otros agentes genotóxicos deben tomar en cuenta la confiabilidad del daño en relación a la exposición, la solidez de los estudios, la similitud de los grupos de referencia (controles no expuestos) y los protocolos usados para determinar la genotoxicidad.
En la tabla 1 se muestran los biomarcadores de daño genético estudiados en grupos humanos con exposición principalmente laboral a plaguicidas, indicando si existen diferencias significativas o no entre grupos humanos expuestos y no expuestos. Los trabajos fueron tomados aleatoriamente de internet incluyendo publicaciones de los últimos 25 años. Estos cien trabajos reunidos han sido realizados en distintas partes del mundo, 21 investigaciones en América del Sur en los siguientes países: Argentina (6), Bolivia (2), Chile (3), Brasil (7), Colombia (2), Ecuador (1); 14 en América del Norte: México (7), Estados Unidos (6), Columbia Británica (1); cuatro (4) en América Central: Costa Rica (3), Cuba (1); 37 en Europa: Hungría (4), República Checa (1), Rusia (2), España (8), Grecia (5), Italia (8), Dinamarca (1), Portugal (1), ex-Yugoslavia (1), Finlandia (1), Croacia (3), Polonia (1), Países Europeos (1); dos en Oceanía: Australia (2), dos en África: Egipto (2); diez en Asia: Siria (1), Turquía (3), Pakistán (1), Taiwán (2), Israel (1), India (2).
En 73 trabajos se informa un incremento en la frecuencia de aberraciones cromosómicas, micronúcleos, daño al ADN (cuantificado por el ensayo cometa) y/o ICH en linfocitos de sangre periférica o células de la mucosa bucal de los individuos expuestos laboral o no laboral a plaguicidas.
Como puede observarse en la tabla 1, en la mayoría (73 %) de los trabajos publicados, la evaluación de daño genético se realiza mediante la implementación de un ensayo de genotoxicidad. Sin embargo, es conveniente utilizar al menos dos técnicas en los estudios de biomonitoreo porque existen diferencias entre las técnicas, en cuanto a la capacidad de cuantificar el daño genético en estructuras o moléculas con distintos niveles de organización y actividad biológica, y en la sensibilidad de cada una de ellas. Esto hace que el análisis de un conjunto de técnicas permitan obtener resultados concluyentes. De las técnicas empleadas en las investigaciones analizadas, la de mayor sensibilidad es el ensayo cometa, lo que explicaría que con excepción de una sola publicación, el resto de los reportes incluidos en la tabla 1 para esta técnica, evidencien diferencias estadísticamente significativas entre los grupos expuestos y de referencia.
Si bien el ensayo cometa es evidentemente una técnica sumamente sensible, es conveniente que la evaluación del material genético incluya otras técnicas que permitan evaluar la integridad y el funcionamiento de estructuras más complejas, como los cromosomas para el caso del ensayo de aberraciones cromosómicas, e incluso el "aparato mitótico" para el caso del ensayo de micronúcleos. Hay que resaltar el significado biológico que representa el daño cromosómico, y las evidencias que soportan la tesitura de que un incremento de daño cromosómico sería un elemento predictivo de mayor riesgo de padece cáncer en el futuro. En este sentido, una gran cantidad de las investigaciones analizadas que evalúan daño genético mediante el ensayo de aberraciones cromosómicas en poblaciones en contacto con plaguicidas, arrojan resultados que podrían sugerir que las mismas tendrían un riesgo incrementado de desarrollar procesos neoplásicos. Esto podría relacionarse con numerosos reportes de carcinogénesis vinculada a exposición a diversos plaguicidas en todo el mundo.
Según se desprende del análisis de estas cien publicaciones, el 90 % de los trabajadores expuestos laboralmente a plaguicidas están en contacto con mezclas de compuestos, lo que dificulta establecer una correlación entre tipo de plaguicida y tipo de daño observado. Esto conlleva a otro problema, la evaluación de riesgo por mezclas de plaguicidas. La acción combinada de mezclas puede resultar en una no interacción o en interacción. Si la acción toxicológica de los componentes de la mezcla es diferente, la interacción puede resultar en una potenciación, cuando el efecto combinado es mayor que un efecto aditivo y antagónica cuando el efecto combinado es menor que el aditivo. Escasos estudios relacionados al problema de mezclas de plaguicidas han sido realizados.
]]> En Argentina, el problema derivado del uso de plaguicidas tiene poca atención en el sistema de salud. Esta situación se relaciona con un subregistro de las intoxicaciones (Souza, 2007). Un alto porcentaje de la población argentina se dedica a la agricultura y vive en sectores rurales donde se emplean grandes cantidades de sustancias para el control de plagas en actividades agrícolas. Igualmente se conoce que una alta proporción de la población está real y potencialmente expuesta a estos plaguicidas no solo por participar directamente en actividades laborales, sino también por las diversas pulverizaciones que se realizan y que llegan involuntariamente a las viviendas, provocando un aumento de las posibilidades de que se presenten efectos nocivos en la salud de estos pobladores. En relación a los estudios de genotoxicidad, Larripa et al., (1983); Dulout et al., (1985); Dulout et al., (1987) y Dulout et al., (1992), analizan grupos expuestos a plaguicidas de la provincia de Buenos Aires, a través de los ensayos de intercambio de cromátidas hermanas y aberraciones cromosómicas. Simoniello et al., (2010), en la provincia de Santa Fe, realizan estudios de poblaciones expuestas a diferentes mezclas de plaguicidas con el ensayo cometa. Para Córdoba los primeros reportes de estudios genéticos en personas y animales expuestos a plaguicidas son los realizados por Mañas et al., (2009a); Mañas et al., (2009b); Mañas et al., (2010); Aiassa et al., (2010); Peralta et al., (2011); Bosch et al., (2011); Gentile et al., (2012), utilizando los ensayos de AC, MN y cometa.CONCLUSIONES
Los ensayos de genotoxicidad a corto plazo: aberraciones cromosómicas, micronúcleos, intercambio de cromátidas hermanas y cometa, permiten de forma rápida y versátil la detección de alteraciones en el material genético durante el biomonitoreo de poblaciones humanas potencialmente afectadas por plaguicidas. Esto admite la evaluación de daños en el material genético en poblaciones expuestas a un agente tóxico y es una herramienta valiosa porque brinda información antes de que ocurran situaciones irreversibles. Desde finales de la década de los 80, los ensayos de genotoxicidad se utilizan en gran cantidad de estudios de biomonitoreo como marcadores de efecto en exposiciones medioambientales y ocupacionales, utilizando diferentes tipos celulares.
El daño en el material genético puede ocurrir debido a la exposición a agentes cancerígenos, defectos en la mitosis o en la reparación del ADN. Si el daño se produce en la línea somática puede derivar en cáncer, contribuir al envejecimiento prematuro, producir enfermedades vasculares, entre otras. Si el daño se induce en células germinales puede tener efectos sobre la fertilidad de las personas expuestas a estos agentes, como así también sobre su descendencia. Las técnicas citadas pueden ser aplicadas tanto en células sanguíneas como en células epiteliales del tracto respiratorio, urinario, reproductor y digestivo, siendo esta última alternativa menos invasiva que los métodos tradicionales en sangre periférica.
Estos métodos son cada vez más utilizados en estudios epidemiológicos moleculares para investigar el impacto de la nutrición, el estilo de vida, la exposición a agentes genotóxicos y las diferencias de susceptibilidades individuales frente a dicha exposición.
Debido justamente a que los resultados de los ensayos de genotoxicidad pueden variar por factores tales como la alimentación (por ejemplo, mayor o menor consumo de antioxidantes en la dieta), estilo de vida (por ejemplo, consumo de tabaco, alcohol, etc.) y la exposición a otros agentes potencialmente genotóxicos (por ejemplo radiación solar, rayos X, algunos medicamentos, etc.), entre otros, es que resulta imprescindible identificar en las poblaciones estudiadas estos "factores de confusión" a los fines de evitar posibles interferencias con los resultados obtenidos.
Como se dijo previamente, en las publicaciones analizadas hay una gran variabilidad en cuanto a los datos relacionados a los posibles factores de confusión, por lo que no es posible obtener conclusiones en este sentido.
La evaluación de los niveles de daño genético en poblaciones expuestas a plaguicidas, debería acompañarse en todos los casos de un cuestionario individual que permita identificar si el participante está o no expuesto a plaguicidas, de qué modo, con qué frecuencia, y si es posible identificar a cuáles y detallar la cantidad de años totales de exposición. También es necesario recopilar información relacionada al estado de salud del participante y sus familiares directos, incluyendo datos sobre la presencia de estados patológicos previos o actuales, relacionados o no a la exposición a plaguicidas. En este sentido, es necesario resaltar que no solo la presencia de determinadas enfermedades puede afectar los resultados de los ensayos de genotoxicidad, sino que el consumo de los medicamentos vinculados a la misma también puede restarle confiabilidad a los resultados obtenidos.
Cuando se trabaja con poblaciones expuestas en forma laboral existen variables que deben ser incluidas en el análisis, dentro de las cuáles resulta de particular importancia la utilización del equipo de protección personal correspondiente. Por este motivo, en el cuestionario debería también indagarse sobre el uso de guantes, máscaras, botas y otros elementos que tiendan a disminuir la exposición laboral a plaguicidas y que determinen una elevada variabilidad de exposición en la población estudiada. En la mayoría de los artículos analizados no se precisa los elementos de protección personal utilizados durante las pulverizaciones o el manejo de los plaguicidas en general. Sin embargo, existen publicaciones en las que se evidencian diferencias estadísticamente significativas en cuanto a los niveles de daño genético entre las personas que utilizan medidas de protección y las que no las emplean.
La importancia en la detección precoz del daño genético radica en que permite tomar las medidas necesarias para disminuir o suprimir la exposición al agente deletéreo cuando aún éste es reversible, disminuyendo por tanto el riesgo de desarrollar enfermedades. Por ese motivo, los ensayos de genotoxicidad deberían ser considerados como herramientas indispensables en la implementación de una completa vigilancia médica en personas potencialmente expuestas a diversos contaminantes ambientales y en especial aquellas que habitan en el mismo lugar con personas que ya han desarrollado algún tipo de neoplasia en edades tempranas con el fin de prevenir la ocurrencia de tumores de origen ambiental y especialmente laboral. Por otro lado, la aplicación de estos ensayos es útil para detectar posibles efectos a largo plazo de sustancias que se introducen al mercado sin conocer con exactitud su capacidad de afectar la salud humana y ambiental.
]]> AGRADECIMIENTOSEste trabajo se realizó en el marco de proyectos de investigación subsidiados por la Secretaría de Ciencia y Técnica de la Universidad Nacional de Río Cuarto y el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET).
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