Fiebres hemorrágicas por Arenavirus en Latinoamérica

Hemorrhagic fever Arenaviruses in Latin America

Ella Soto, Salim Mattar¹

¹ Ph.D, Universidad de Córdoba, Instituto de Investigaciones Biológicas del Trópico. Maestría en Microbiología Tropical. Montería, Córdoba (Colombia). mattarsalim@hotmail.com

Correspondencia: Universidad de Córdoba, Instituto de Investigaciones Biologicas del Trópico, carrera 6^a N° 76 - 103 Montería, Córdoba (Colombia).

Resumen

Las fiebres hemorrágicas virales producidas por Arenavirus incluyen a los virus endémicos en África (Lassa) y el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), de distribución mundial, y los Arenavirus del Nuevo Mundo o Complejo Tacaribe, que incluye a los virus endémicos en las Américas (Junín, Machupo, Guanarito, Sabiá, Pichinde, entre otros). Los huéspedes naturales son los roedores y la infección en humanos se produce por el contacto con la orina y excretas. Las manifestaciones clínicas inicialmente son indistinguibles de otras fiebres hemorrágicas producidas por bacterias, parásitos y otros virus, constituyéndose esto en un problema de salud pública, por lo que se requiere realizar el diagnóstico diferencial utilizando técnicas serológicas y moleculares.

Abstract

Viral hemorrhagic fevers caused by Arenaviruses include endemic viruses in Africa (Lassa fever) and lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) of worldwide distribution, and the New World Arenavirus or Tacaribe Complex, which includes endemic viruses in the Americas (Junin, Machupo, Guanarito, Sabia, Pichinde, among others). The natural hosts are rodents and human infection occurs through contact with urine and excrements. The clinical manifestations are initially indistinguishable from other viral hemorrhagic fevers caused by bacteria, parasites and other viruses, constituting a public health problem. So it requires a differential diagnosis using serological and molecular techniques..

Key words: Viral hemorrhagic fevers, Arenavirus, Junin virus, Guanarito virus, Lassa virus, lymphocytic choriomeningitis virus.

Las fiebres hemorrágicas virales por Arena-virus describen un síndrome caracterizado por la presencia de fiebre y sistema vascular afectado, acompañado de hemorragias y sangrado que pone en peligro la vida del paciente. Son causadas por un grupo de virus tipo arn y su mantenimiento depende del roedor huésped; de esta forma, el virus está geográficamente delimitado a la zona donde viven sus reservorios. Inicialmente los Arenavirus producen una infección aguda con una sintomatología inespecífica, la cual se vuelve más característica en las fases tardías de la enfermedad, cuando se produce un fallo orgánico que puede conducir a la muerte. Las fiebres hemorrágicas virales poseen altas tasas de mortalidad, son difíciles de diagnosticar y distinguir clínicamente de otras fiebres hemorrágicas bacterianas, parasitarias y virales, y requieren de un diagnóstico de laboratorio eficaz y específico para tratar adecuadamente al paciente y disminuir el riesgo de transmisión. Actualmente se desconocen muchos aspectos sobre el origen, la patogenia, el tratamiento y el control de estas enfermedades en Colombia y Latinoamérica, y su diagnóstico es confuso y muchas veces queda sin definir.

El objetivo de esta revisión es mostrar la importancia de las fiebres hemorrágicas producidas porArenavirus y estudiar la ecología médica de sus vectores.

Arenaviridae se caracterizan morfológicamente por ser partículas esféricas con un diámetro promedio entre 110 y 130 nanómetros, estánrecubiertos por una membrana lipídica que contiene proyecciones glucoprotéicas en su superficie. Poseen partículas granulosas que son ribosomas adquiridos de las células que los hospedan; por esta característica microscópica se les denominó "arena". Su genoma está compuesto por arn monocatenario y formado por dos segmentos lineales: un segmento largo (L), que codifica la polimerasa viral, un segmento corto (S), que codifica a la nucleoproteína (NP) y dos glucoproteínas (GP1 y GP2). Estos segmentos de arn son de cadena simple y existen en forma esférica dentro del virión. Arenaviridae incluye 23 especies virales y dentro del género se encuentran los causantes de fiebres hemorrágicas en el hombre (virus Lassa, Machupo, Guanarito, Junín y Sabiá).

Los Arenavirus se clasifican en dos grupos antigénicos diferentes:

Los Arenavirus se transmiten entre los roedores a través de la orina, causando en ellos infección crónica. El hombre se infecta cuando entra en contacto con el virus excretado por el roedor, y por ello su distribución geográfica coincide con la distribución del roedor específico (tabla 1).

Patogénesis y respuesta inmune.

Los mecanismos por los cuales se produce la enfermedad y su control en el humano, para todos los Arenavirus, son en gran parte desconocidos.

Investigaciones realizadas en pacientes con fiebre hemorrágica argentina (FHA) y con fiebre de Lassa han revelado la ausencia de inmunocomplejos circulantes, de activación del sistema del complemento y depósito de inmunoglobulinas y C3 en los órganos de los pacientes, lo que ha llevado a concluir que la patogénesis de la infección por Arenavirus se atribuye al daño directo del virus sobre el sistema sanguíneo. Los estudios clínicos experimentales demuestran que los Arenavirus se multiplican en las células del tejido linfoide, causando viremia prolongada, produciendo un efecto citopático directo en macrófagos y leucocitos polimorfonucleares, lo que resulta en activación de los factores plasmáticos y alteración de la permeabilidad capilar. Otros mecanismos pueden contribuir a la patogénesis de la enfermedad; por ejemplo, en pacientes con fiebre hemorrágica venezolana (fhv) y fiebre hemorrágica argentina (fha), se encuentran altos niveles de interferón alfa, lo cual demuestra una correlación entre estos títulos y la evolución de la enfermedad, pero sin establecerse aún el papel que desempeña el daño tisular (3-4).

Probablemente los Arenavirus son capaces de ocasionar inmunosupresión en los roedores infectados, lo que facilita su cronificación y contribuye a la patogenicidad en los humanos. El mecanismo exacto por el que se produce la hemorragia y el aumento de la permeabilidad vascular no es del todo conocido, pero se han observado cambios histopatológicos mínimos en los tejidos del hospedador, y no existe evidencia de la implicación de las células inflamatorias. Por otro lado, se ha demostrado que la invasión directa del endotelio vascular por el virus y la secreción de citoquinas por parte de los macrófagos pueden ser en parte responsables de algunos de los cambios circulatorios que se producen y se han asociado a un peor pronóstico (1).

Virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV).

Es el prototipo de la familia Arena-viridae, por haber sido el primero de estos agentes aislado en 1933 durante la epidemia de encefalitis de San Luis (EE.UU.). El lmvc es el Arenavirus de más amplia distribución geográfica, comprendiendo América, Europa, Asia, África y Oceanía, continentes todos en los que se ha dispersado su reservorio: el roedor Mus domesticus. La actividad del virus lcm fue notificada por primera vez en Argentina a comienzos de la década de los setenta en seres humanos y roedores por la presencia de anticuerpos, confirmándose su actividad por el aislamiento de una cepa del virus lcm en la provincia de Córdoba (6,7). Estudios posteriores detectaron anticuerpos en roedores, en seres humanos y aislaron otras cepas a partir del roedor Mus domesticus en dos casos de enfermedad humana (8,9). Estos hallazgos tuvieron lugar en áreas urbanas y rurales de las provincias de Córdoba, Santa Fe y Buenos Aires; no obstante, la distribución del virus se supone mucho mayor. Aunque se estima que la mayoría de los casos humanos son inaparentes, es importante incorporar el estudio de lcmv al diagnóstico diferencial en los síndromes neurológicos y en enfermedades febriles indiferenciadas (10,11).

Mecanismo de transmisión del LCMV.

Los episodios en EE.UU. y Alemania señalan la importancia de los hámsters como fuente de infección por LCMV; mientras que este animal no es un verdadero portador a lo largo de la vida, puede circular y excretar el virus por periodos de 2 o 3 meses después de su infección (14).

En 1969 en Argentina, provincia de Córdoba, del cerebro y sangre de un Mus musculus campestre se aisló un virus letal para el ratón albino suizo adulto, con un periodo de incubación de unos 6 días, al cabo de los cuales aparecieron las convulsiones y la muerte. Este agente, denominado Cba An 13065, dio reacciones idénticas a las de la cepa del lcmv. El aislamiento de esta cepa y la evidencia serológica de su actividad en Mus musculus señala la presencia de unArenavirus diferente del virus Junín en zonas endémicas de fiebre hemorrágica argentina. Hay otras especies animales a partir las cuales el virus ha sido aislado en la naturaleza, como los monos, los cobayos y los perros. El papel que juegan éstas en la difusión del virus al hombre es indeterminado y parece ser poco importante (15).

La infección en humanos evoluciona por lo general subclínicamente, con aparición de anticuerpos en sangre. Cuando se manifiesta clínicamente puede presentar tres formas: a) enfermedad febril no diferenciada, de sintomatología gripal, b) meningitis aséptica y c) meningoencefalitis. La enfermedad comienza con un cuadro febril, mialgias, dolor retro-ocular, decaimiento y anorexia. Puede haber artralgias, artritis, parotiditis u orquitis. La remisión se produce en una semana o aparece la meningitis aséptica. Rara vez progresa hacia una encefalitis, la cual puede ser fatal. Las pruebas de laboratorio muestran leucopenia y trombocitopenia, como en la fha, y elevación de ldh y tgo. El lcr, en los casos con compromiso neurológico, puede presentar recuentos celulares entre 100 y 1.000 linfocitos y glucosa normal o baja. La infección prenatal se adquiere por vía transplacentaria y está asociada a la aparición de hidrocefalia y otras alteraciones congénitas (14,15).

Fiebre de Lassa.

La enfermedad fue observada por primera vez en 1969, en una enfermera misionera de una localidad en el nordeste de Nigeria; después de su admisión al hospital se desarrollaron dos casos más en contacto con enfermeras de ese hospital. Debido a las circunstancias que rodean a este brote y el hecho de que dos de las tres personas afectadas murieron, la enfermedad fue considerada grave. La fiebre de Lassa es endémica en Nigeria, Sierra Leona, Liberia y Guinea; y se estima que produce aproximadamente unas 5.000 muertes al año. La fiebre de Lassa ha originado ocasionalmente casos importados en Europa, Estados Unidos, Japón y Canadá (16,17).

El único reservorio conocido para el virus de Lassa es Mastomys sp, uno de los roedores semidomésticos más frecuentes en África. La enfermedad sigue el patrón estacional con los mayores picos de incidencia durante la estación seca (enero a marzo), aunque en las zonas endémicas se presentan casos durante todo el año (18,19). Se han observado dos tipos de brote: el primero asociado a hospitales que se desarrolla como resultado de la exposición con pacientes, visitantes y personal medico; el segundo tipo es la infección que se adquiere en el hogar u otros entornos comunitarios.

Mecanismo de transmisión del virus Lassa.

El modo de transmisión al hombre se da por contacto directo con los roedores y sus excreciones y secreciones; al comer la carne cruda de los roedores, por contacto con alimentos y bebidas contaminadas por los roedores y también podría ser por el aire. La propagación del virus también se da en el entorno hospitalario ya sea de persona a persona, contacto con el aire, contacto directo, la distribución de alimentos, bebidas, instrumentos clínicos, objetos y utensilios (20,21).

El periodo de incubación es de 6 a 14 días aproximadamente. La enfermedad tiene un comienzo insidioso, se presenta malestar general, astenia, cefalea, dolor de garganta, dolores musculares, dolores abdominales, pérdida del apetito, náuseas, vómitos y diarrea. Con la fiebre aparece somnolencia, visión borrosa, petequias, se presenta faringitis con manchas blancas en el paladar blando, faringe y pilares amigdalinos. La fiebre de Lassa se presenta con signos y síntomas indistinguibles de otras enfermedades febriles como la malaria y de otras fiebres hemorrágicas como el ébola (22). En los casos graves, los pacientes suelen presentar edema facial, derrame pleural, hemorragia bucal, nasal, vaginal o del tracto gastrointestinal e hipotensión. También puede presentarse proteinuria. En las últimas etapas se puede observar choque, convulsiones, temblores, desorientación y coma. Se produce sordera en el 25% de los pacientes, de los cuales la mitad recuperan la función auditiva al cabo de uno a tres meses (23).

Fiebre hemorrágica argentina por el virus Junín. La fiebre hemorrágica argentina (fha) fue descrita como una nueva patología a comienzos de los cincuentay hacia 1958 se reportó como su agente etiológico al virus Junín. El ratón de campo Calomys musculinus se ha identificado como el reservorio principal del virus Junín. La fiebre hemorrágica argentina es predominante del área rural, afecta a los varones adultos con ocupaciones agrícolas, en particular en cosechas de maíz en un 80%, en la cual de 1.000 casos analizados, el 63% oscilaba entre 20 y 49 años de edad. La distribución es geográfica y estacional. La zona endemo-epidémica se reconoció por primera vez en el noreste de la provincia de Buenos Aires; en 1958 su área se estimó 16.000 km² (24, 25).

Desde ese año se ha extendido a la zona oeste y norte, incluyendo otros lugares adyacentes de dos provincias, Córdoba y Santa Fe. En 1970 el área afectada se estimó en 80.000 km² y en ella vivía una población de 800.000 personas (26). La enfermedad es marcadamente estacional, con brotes a comienzo y a finales de verano (febrero), alcanza un pico en otoño (mayo) y termina a principio del invierno. La distribución estacional coincide con las labores agrícolas, especialmente las de maíz, y con la afluencia de trabajadores agrícolas transitorios; además, simultáneamente hay un aumento en la población de roedores silvestres (27). Entre 1958 y 1970 se notificaron más de 12.000 casos presuntivos de fiebre hemorrágica en la provincia de Buenos Aires y alrededor de 600 casos desde 1964 hasta 1970 en el sudeste de la provincia de Córdoba; de los 1.671 casos que fueron notificados, sólo 986 probaron mediante confirmación virológica haber padecido la infección por el virus Junín.

Mecanismo de transmisión del virus Junín.

Aunque se desconoce el mecanismo exacto de la transmisión del virus al ser humano, hay indicios de que su principal vía de propagación es por aerosol. Puede ser por el polvo en suspensión en el aire contaminado por excreciones o secreciones de los roedores, o por vía oral a través de la ingestión de alimentos y bebidas contaminadas. También es posible que la enfermedad se adquiera a través de abrasiones de la piel en el transcurso de las labores agrícolas durante la manipulación de materiales contaminados con excretas de roedores (28,29).

Características clínicas del virus Junín.

La enfermedad presenta un síndrome que incluye manifestaciones de insuficiencia renal, cardiovascular y participación hemática; así como pronunciadas manifestaciones neurológicas. La enfermedad dura entre 7 y 14 días, es de comienzo insidioso y progresivo, con escalofríos, astenia, malestar, dolor de cabeza, dolor retro-ocular, dolor muscular, vómito, náuseas y anorexia. Además, fiebre con temperaturas mayores de 38°C, petequias en cara, cuello, tórax y linfoadenopatías (30). En los casos más graves hay alteraciones motoras y psicosensoriales, con lengua seca, hipotensión, oliguria, bradicardia relativa, y en el peor de los casos hemorragias en las encías, cavidades nasales, hematemesis, hematuria y melena. En los casos no mortales hay una marcada diuresis y una rápida mejora en los días siguientes, sin embargo, la convalecencia se prolonga. Infecciones clínicamente inaparentes son muy raras (31).

Fiebre hemorrágica venezolana (Guanarito).

La fiebre venezolana tiene una distribución muy localizada al sur del estado de Portuguesa en Venezuela, y aunque se presentan casos durante todo el año, parece que existe un pico estacional entre noviembre y enero. Los agricultores son los que tiene mayor riesgo de infección (32). El virus Guanarito es mantenido en la naturaleza por el Zygo-dontomys brevicauda, ratón de caña de azúcar, en el cual el virus establece una infección aguda y persistente. La enfermedad afecta principalmente a agricultores de edades entre 14 y 45 años, y el porcentaje actual de morbi-mortalidad en mujeres y niños aumenta progresivamente (33). Se ha demostrado la existencia de 9 serotipos diferentes, siendo el 6 y el 9 los mas patógenos y letales. Los estados considerados como zona endémica son Portuguesa, Barinas y Guárico, mientras los estados de Apure y Cojedes son considerados áreas de alto riesgo (34).

Una característica importante de los Arenavirus es que en sus huéspedes naturales establecen una infección crónica de por vida, que resulta en viremia persistente con la eliminación del virus en forma continua, especialmente por orina, saliva y heces. El Arenavirus Guanarito es transmitido por el roedor Zygodontomys brevicauda, pero además se ha encontrado que otras especies de roedores predominantes en la región de los Llanos son susceptibles a la infección por el virus Guanarito, demostrado por la presencia de anticuerpos en un pequeño porcentaje de roedores de especies tales como: Sigmodon alstoni, Rattus rattus, Proechimys guaire y Orizomys fulvences. Por lo tanto, estas especies posiblemente son huéspedes finales y tienen muy poca importancia en la transmisión del virus (35).

Características clínicas de la infección por el virus Guanarito.

Se manifiesta con un cuadro febril insidioso con manifestaciones inespecíficas, considerándose sospechoso; al tercer día de la evolución del cuadro clínico el paciente presenta: fiebre, malestar general, cefaleas, artralgia, mialgias, vómitos, diarrea, leucopenia y trombocitopenia con valores cercanos a lo normal. A partir del cuarto día aparecen: petequias, equimosis, leucopenia y trombocitopenias acentuadas, gingivorragia y/o epistaxis, dolor abdominal, principalmente en el epigastrio y en el hipocondrio derecho; también puede haber distención abdominal. Se ve afectado el estado neurológico, irritación, agitación, agresividad y también puede haber temblor fino en las extremidades superiores. En los pacientes que cursan con una evolución más severa se puede observar: sangrado por el sitio de la venopunción, tos, taquipnea, signos de dificultad respiratoria, hemorragias profusas por orificios naturales, hematemesis, melena, convulsiones tónico-clónicas generalizadas,estupor, coma y se puede producir el fallecimiento del paciente (36).

Virus Pichindé de Colombia. Es un virus del Complejo Tacaribe de los Arenavirus, que fue aislado en 1965 a partir de tejidos como hígado, bazo y riñón del roedor Oryzomys albigularis en un bosque en el valle Pichindé de Colombia (37). Este Arenavirus produce una infección persistente en su huésped natural y no es patógeno para el hombre. El virus Pichindé ha servido como modelo para estudiar las características patológicas y virales de los Arenavirus, el cual se basa en un pasaje adaptado de la cepa Arenavirus del Nuevo Mundo Pichindé (ADPIC), que es muy virulenta para los conejillos de Indias puros, y produce en ellos características similares a las fiebres hemorrágicas en los humanos. No se ha documentado la actividad de Arenavirus en sus reservorios huéspedes naturales, sin embargo, en países vecinos suramericanos se ha demostrado la infección por estos agentes, causantes de las fiebres hemorrágicas; es por esto que se justifica investigar Arenavirus autóctonos que permitan desarrollar métodos diagnósticos diferenciales con otras fiebres hemorrágicas de origen desconocido mediante técnicas serológicas y moleculares (38).

Diagnóstico diferencial de las fiebres hemorrágicas virales. Puede establecerse utilizando los siguientes criterios: historia epidemiológica, signos y síntomas iniciales y alteraciones hematológicas. Se consideran diagnósticos diferenciales otras fiebres hemorrágicas, tales como: dengue, paludismo, fiebre amarilla, hepatitis B y C, leptospirosis, fiebre tifoidea, fiebre hemorrágica con síndrome renal, hantavirus, mononucleosis infecciosa, ricketsias, borrelia, meningococo, discrasias sanguíneas, entre otras (40).

Diagnóstico de laboratorio de las infecciones por Arenavirus. En primera instancia se deben realizar técnicas serológicas para la detección de anticuerpos específicos clase IgG en muestras de suero recolectadas en la fase convaleciente de la enfermedad. Se puede utilizar la técnica IFI cuantitativa o ELISA, para la detección de anticuerpos específicos tipo IgM e IgG. La detección de IgM o la determinación de un aumento de cuatro veces en el título de IgG son considerados criterios diagnósticos de infección aguda. Los ensayos para la detección de IgM constituyen una de las herramientas más sensibles para la identificación de la infección aguda y son los de mayor especificidad (41). La técnica de neutralización por reducción en placas (PRNT) es el método de elección para diferenciar las distintas especies de Arenavirus (Figura 3). La detección viral de las muestras puede realizarse mediante cultivo celular o mediante RT-PCR. El aislamiento viral se puede realizar en células VERO a partir de sueros y exudados faríngeos, obtenidos entre los 3 -10 días posteriores al inicio de la sintomatología. Los Arenavirus tardan en crecer entre 1 a 10 días, y lo hacen sin producir efecto citopático aparente. El ARN viral puede detectarse mediante RT-PCR de suero, plasma, orina, exudados faríngeos y varios tejidos. Esta técnica, además de permitir la identificación viral mediante secuenciación, se prefiere actualmente sobre el cultivo por su mayor seguridad, especificidad y menor costo (42).

Vacunas. La única vacuna existente para los Arenavirus causantes de fiebres hemorrágicas es contra el virus Junín (FHA), cuya eficacia ha sido demostrada al disminuir drásticamente la mortalidad (46,47). La vacuna denominada Candid # 1™ es segura inmunogénicamente y su eficacia en hombres de 15 a 65 años de edad fue del 95.5%. La vacunación frente a FHA está regulada como medida de protección para viajeros internacionales. Sin embargo, los niños menores de 6 meses, mujeres embarazadas e inmunocomprometidos, así como las personas que presenten alergia a las proteínas del huevo o la gelatina, pueden ser excluidos de la vacunación. La vacuna debe ser administrada al menos diez días antes del viaje y tiene una validez de 10 años. Es de señalar que se han descrito casos de reacciones adversas debidas a la vacunación, tratándose generalmente de reacciones leves, aunque se han descrito casos de reacciones graves a la vacunación, presentándose bien como enfermedad neurotrópica o como enfermedad viscerotrópica (48, 49).

Plasmaterapia. Otra alternativa de tratamiento de la FHA es la transfusión de plasma con alto contenido de anticuerpos específicos contra el virus Junín. Este procedimiento puede reducir la mortalidad en un 15-30% cuando se administra tempranamente, aunque presenta los riesgos propios de los hemoderivados y el 10% de los pacientes tratados pueden desarrollar el síndrome neurológico tardío (50).

Las fiebres hemorrágicas producidas por Arenavirus cursan con características clínicas similares, excepto la meningitis aséptica producida por el virus de la coriomeningitis linfocítica, el diagnóstico de estas fiebres es inespecífico si se tiene en cuenta que algunas bacterias intracelulares como la ricketsia, leptospira, fiebres parasitarias como malaria y algunas otras virales como dengue, de alta endemicidad en el Caribe colombiano, presentan síntomas y signos clínicos que se confunden con los de las fiebres hemorrágicas producidas por los Arenavirus. En Colombia se aisló el virus Pichindé del roedor reservorio natural Oryzomys albigularis, el cual no es patógeno para los humanos, pero si tenemos en cuenta que en países suramericanos vecinos al nuestro, como Venezuela, se aislaron cepas patógenas para humanos del virus Guanarito, en Bolivia el virus Machupo, en Argentina el virus Junín altamente patógeno, es necesario que en Colombia se realicen investigaciones de ecología medica, diagnósticos serológicos y moleculares y se avance en programas de promoción, prevención y en el posible desarrollo de vacunas.

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