Clara Eugenia Plazas Bonilla¹, Jairo Ernesto Perilla²

¹ Química Farmacéutica, D.E.A Ciencia y Tecnología de Alimentos, Estudiante Doctorado Ciencia y Tecnología de Materiales. Profesor asistente, Universidad Nacional de Colombia, Colombia. ceplazasb@unal.edu.co

² Ingeniero Químico, Magíster en Ingeniería Química, Ph D. en Ingeniería de Polímeros. Profesor Asociado, Universidad Nacional de Colombia. jeperillap@unal.edu.co

RESUMEN

El manejo de fracturas y defectos óseos procura la regeneración del tejido óseo respetando su anatomía y buscando recuperar su funcionalidad. El logro de este objetivo se inició en el siglo XVII con el uso de injertos de origen animal o humano, y ha llegado en la actualidad al uso de implantes, dispositivos elaborados en materiales naturales o sintéticos que comportan una gran variedad de propiedades químicas, físicas y biológicas. Las investigaciones en el área continúan encaminándose a la solución de los inconvenientes que presentan los injertos: las reacciones inmunológicas, los riesgos de contaminación, la ausencia de donantes, la necesidad de varias intervenciones quirúrgicas y el riesgo de transmisión de enfermedades. Es por ello que, tanto la investigación básica como aplicada, se han encaminado de igual forma en el ámbito de la biología del desarrollo e investigación con células madre, como en el campo del exploración de nuevos biomateriales. Esta tendencia es evidente al observar los numerosos estudios en relación con el uso de materiales metálicos, poliméricos, cerámicos y, en la actualidad, de los materiales compuestos o híbridos con uso potencial en implantes ortopédicos. Muchos de estos materiales, al cumplir con condiciones de biocompatibilidad y toxicidad, pueden ser usados en el diseño de materiales biodegradables y son el elemento de partida para el surgimiento de numerosas líneas de investigación en biomateriales. En este documento, a partir de la identificación de los períodos de avance en el estudio de biomateriales, se reseñan las bondades y restricciones de estos diferentes grupos que han sido investigados para ser usados en regeneración ósea y se plantean las directrices que a mediano plazo se han de seguir en el campo de los materiales biodegradables, temática en la que hay un extenso camino por recorrer en el ámbito de la ciencia y tecnología de los materiales.

Palabras clave: biomateriales, implantes ortopédicos, biodegradabilidad,regeneración ósea.

ABSTRACT

The aim of bone replacement or fracture treatment methodologies is to induce tissue regeneration respecting anatomy and try to recover functionality. This goal was initially achieved in the 17th century by using animal or human grafts and several medical devices made of natural and synthetic materials are currently used having a whole range of chemical and physical properties. Research in this field continues to seek a solution to the disadvantages usually found when using grafts: immunological reactions, the risk of microbiological contamination, the absence of donors, the need for several surgical interventions and the risk of disease transmission. Basic and applied research must thus be carried out not only in the development of biology and studies about embryonic stem cells but also in the field of new material development. This tendency may be clearly detected by looking at the vast numbers of studies related to using metallic, polymer and ceramic materials and, at present, compound or hybrid materials having potential use in orthopaedic implants. Most of them fulfil conditions regarding biocompatibility and non-toxicity and could be considered when designing biodegradable materials thereby making it feasible to identify a range of research subjects on biomaterials. This paper starts by identifying material development periods and then establishes the advantages and disadvantages of groups which have been considered for bone regeneration and identifies some guidelines which should be taken into account in the field of biodegradable materials in the near future. There is still a long way to go in this subject, especially regarding the field of materials science and technology.

Recibido: marzo 10 de 2010

Aceptado: junio 17 de 2011

Introducción

Si se analiza que las enfermedades relacionadas con las articulaciones afectan en forma muy marcada la población mundial, que las enfermedades crónicas en las articulaciones son la mayor causa de incapacidad en adultos mayores y que la osteoporosis afecta a un 50% de la población femenina y a un 25% de la masculina mayor de 50 años, dado que se espera que mundialmente para el año 2020 se incremente en un 100% la población mayor de 50 años (Naciones Unidas, 2004; Carvajal, 2007) y que las fracturas relacionadas con osteoporosis se han prácticamente doblado en los últimos años, la próxima década demanda un avance significativo en el campo de las ciencias musculoesqueléticas (The Bone y Joint Decade, 2009).

La evolución de la investigación en biomateriales se puede describir de la siguiente forma: la primera generación data de los años sesenta-setenta, donde los materiales representativos son el acero y el polietileno, y tuvo como objetivos el logro de propiedades físicas muy similares al tejido a reemplazar y la obtención de un material con el que no reaccionara (Navarro, 2005). La segunda generación tiene relación con el desarrollo de la industria aeronáutica y con materiales como el titanio y sus aleaciones, cuyas características relevantes son la inercia y la pasividad, y que presentan inconvenientes en la adaptación al organismo y la alta probabilidad de rechazo. La tercera generación (años noventa), parte del principio de que no es el cuerpo el que debe adaptarse al material, sino el material el que debe adaptarse al cuerpo (Jacota, 2008). Aparece entonces el término biomaterial activo para designar aquellos materiales que presentan similitudes en composición o en superficie con el sistema biológico, encontrándose como ejemplos característicos los fosfatos de calcio, la hidroxiapatita y los biovidrios (Jacota, 2008; Zárate y Reyes, 2006). La cuarta generación pretende obtener materiales que interactúen en profundidad con los sistemas biológicos mediante la regularización del proceso biológico, integrándose en el organismo y con una capacidad de degradarse y de luchar contra las infecciones. Se denominan materiales inteligentes, ya que adaptan sus propiedades al estímulo exterior o contienen sensores para vigilar las funciones e interactuar con los sistemas biológicos (Jacota, 2008).

El diseño y estudio de materiales para implantes debe considerar que la introducción de un elemento extraño en un organismo vivo crea una interfase entre el material del implante y el tejido, donde se presenta una interacción y efectos debidos a la tensión superficial, a la energía libre de superficie, a las propiedades eléctricas, a la hidrofilicidad y a la presencia de grupos iónicos; interacción relacionada también con la susceptibilidad de contaminación del material debida a la naturaleza de su superficie (Barcellos et al., 1998). Es por ello que un importante segmento de la investigación en materiales para ortopedia se ha dirigido a evaluar las características de biocompatibilidad o ausencia de algún tipo de reacción biológica adversa (Alcaide et al., 2009).

Respecto a la biodegradabilidad, es un fenómeno que debe ocurrir a una velocidad tal que permita el proceso de curación del tejido, por lo que resulta relevante considerar que el material debe permitir una transferencia progresiva de cargas al hueso en recuperación, concomitante con la formación de nuevo tejido, lo que se traduce en un material osteoinductivo, osteorregenerador y osteoconductivo (Pariente et al., 2006). Adicionalmente, las propiedades físicas son otro parámetro esencial en el diseño de estos materiales, puesto que deben poseer una buena resistencia mecánica, un tiempo de fatiga adecuado y una densidad y peso convenientes. Igualmente, deben ser antisépticos o esterilizables, y de procesamiento fácil y reproducible a gran escala, al costo más bajo posible (Navarro, 2005). En general, es la aplicación del material la que determina las propiedades físicas a controlar; en el caso de los materiales cerámicos y poliméricos inyectables usados en técnicas quirúrgicas no invasivas en tejido osteoarticular, resulta importante la caracterización reológica (Fatimi, 2009). Surge a este respecto la consideración relacionada con el comportamiento reológico característico de los tejidos biológicos, donde debe reconocerse que el modelamiento de estas propiedades en los tejidos vivos son el resultado de las propiedades microscópicas de las células, objeto de estudio de difícil realización (Verdier, 2003).

De igual forma, independientemente de la naturaleza química del material, hay una marcada influencia de la estructura y forma del implante (Kong et al., 2007; Likibi et al., 2005), constituyéndose la porosidad y la topografía en factores determinantes para que éste se ligue o no más fácilmente al hueso (Davies, 2007; Kong et al., 2007; Likibi et al., 2005; Navarro, 2005).

Los materiales bioabsorbibles se desarrollaron con el fin de evitar una segunda intervención quirúrgica para la remoción del implante, por lo que deben presentar la rigidez suficiente para que el hueso comience a sanar, manteniendo sus propiedades mecánicas mientras forman el callo óseo para luego iniciar su proceso de degradación (Ambard et al., 2005; Bordenave y Baquey, 2004; Navarro, 2005). La figura 1 resume los principales aspectos a considerar en el diseño de materiales biodegradables para aplicaciones ortopédicas.

Biomateriales degradables

Los polímeros naturales y sintéticos, las cerámicas y los vidrios biológicos, y algunos metales y aleaciones, son los biomateriales usados para regeneración ósea (Navarro, 2005; Tharanathan, 2003). A continuación se presentan algunos aspectos relevantes de cada uno de ellos, excluyendo los materiales metálicos, ya que no son considerados biodegradables.

Polímeros naturales y sintéticos

Como consecuencia de la preocupación por el desarrollo sostenible, se ha impulsado el avance en el estudio de los materiales con base en biopolímeros, ya sean obtenidos por síntesis química, o como producto del metabolismo de organismos vivos (Bordes et al., 2009), razón por la cual es notable el uso de biopolímeros en el diseño de dispositivos biomédicos (Martins et al., 2008; Pashkuleva et al., 2007; Pavithra y Doble, 2008; Rojas et al., 2008). Si bien los polímeros sintéticos ofrecen ventajas sobre los derivados naturales puesto que pueden ser diseñados en función de las propiedades requeridas (Armelin, 2002; Middleton y Tipton, 2000; Thombre y Sarwade, 2005), los polímeros naturales cubren un segmento importante de la investigación, en razón a ventajas tales como la biocompatibilidad, la facilidad de obtención, el bajo costo y la factibilidad de modificarlos químicamente (Martins et al., 2008; Vaz et al., 2003). Es de resaltar la realización de estudios para la incorporación de polímeros naturales en polímeros sintéticos, con el fin de aumentar su degradabilidad y biocompatibilidad (Armelin, 2002). Entre los biopolímeros naturales y sintéticos con aplicaciones potenciales en implantes se encuentran:

Polisacáridos: los almidones, los productos lignocelulósicos (madera), las pectinas y las gomas se encuentran en esta categoría. El almidón, por ejemplo, es un polímero de carácter fuertemente hidrofílico, de bajo costo y alta disponibilidad, frecuentemente utilizado como aditivo biodegradable (Martins et al., 2008; Pashkuleva et al., 2007). Por su parte, la celulosa es el polímero natural más abundante, razón por la cual ha sido ampliamente investigada como potencial material biodegradable, realizando modificaciones que alteren su estructura (Metabolix, 2009).

Lípidos y proteínas: entre éstos se encuentran la caseína, el colágeno y el suero, provenientes de fuentes animales; y el gluten, la soya y la zeína, de fuentes vegetales.

Poliésteres de origen microbiano o polihidroxialcanoatos (PHA):se acumulan en algunos microorganismos entre un 30 y 80% de su peso celular seco. El PHB (polihidroxibutirato) es el principal homopolímero de esta familia; es un poliéster altamente cristalino que presenta una amplia ventana de procesamiento. Entre los copolímeros se encuentran los poli (hidroxibutirato-cohidroxivalerato) PHBV, los poli (hidroxibutirato-cohidroxihexanoato) PHBHx, los poli (hiydroxibutirato-cohidroxioctanoato) PHBO y los poli (hidroxibutirato-cohidroxioctadecanoato) PHBOd, de amplia aplicación en medicina por su biocompatibilidad (Maia et al., 2004). Las propiedades de los copolímeros pueden variar con el contenido de hidroxivalerato (HV); cuando éste es mayor, se produce un aumento de la resistencia al impacto y una menor temperatura de fusión y de transición vítrea (Bordes et al., 2009).

Poliésteres del ácido láctico: el ácido láctico es una molécula quiral que existe en dos formas esteroisómeras, L y D. Es obtenido por síntesis química a partir de diversas materias primas, o mediante procesos biológicos, siendo el estereoisómero L el más abundante en el monómero de origen biológico (Pan e Inoue, 2009; Anderson y Shive, 1997; Ambrose y Clanton, 2004). La polimerización del ácido láctico por poliesterificación genera normalmente polímeros de bajo peso molecular, que poseen diversas aplicaciones en el campo farmacéutico pero que debido a su limitado comportamiento mecánico no es usado en implantes. Para la obtención de PLA de alto peso molecular normalmente se utiliza el producto intermedio de la degradación controlada del PLA de bajo peso molecular denominado lacturo. El lacturo polimeriza mediante un mecanismo de apertura de anillo, generando polímeros de alto peso molecular. Las propiedades mecánicas y de biodegradación en el PLA pueden manipularse mediante el contenido de unidades de D y L en el polímero (Bordes et al., 2009). El homopolímero derivado del ácido Lláctico es útil en aplicaciones ortopédicas debido a su elevado grado de cristalinidad, alta resistencia a la tensión, baja elongación y elevado módulo; es el sustrato más frecuentemente usado para el cultivo celular, regeneración de tejido y prótesis ortopédicas, y en ingeniería de tejidos debido a sus características atóxicas y buena biocompatibilidad (Santos y Rodríguez, 2009). De igual forma, el PLLA ha sido usado como copolímero con otros polímeros sintéticos o naturales (Shum et al., 2005; Mano et al., 2008). Por su parte, el polímero con unidades D y L, al ser amorfo, presenta una baja resistencia a la tensión, alta elongación y elevada velocidad de degradación (Armelin, 2002). En estudios realizados durante el tratamiento de fracturas en los que se usaron elementos de fijación tales como varillas, alambres y tornillos elaborados en polímeros derivados del ácido láctico, se reportó que en un alto porcentaje de los casos no hubo complicaciones y se concluyó que éstos son ventajosos puesto que no requieren una segunda intervención quirúrgica (Rokkanen et al., 2000).

Otros polímeros de origen sintético que presentan propiedades de biodegradación incluyen: poliésteres alifáticos, copoliésteres aromáticos y poliesteramidas (Armelin, 2002).

Materiales cerámicos

Existe un gran interés en el uso de estos materiales para reconstrucción ósea (Martínez et al., 2008) debido a su potencial bioactividad, la cual está fundamentada en la semejanza estructural que presentan con la fase mineral del hueso y la reacción bioquímica positiva que producen en la interfase cerámica-hueso. Las apatitas, y más específicamente la hidroxiapatita, aunque presentan alta fragilidad, poseen buenas propiedades físicas, como son la resistencia a la temperatura, a la corrosión, al desgaste, y una elevada dureza. Por su parte, la alúmina y la zirconia, denominadas cerámicas bioinertes (Jacota, 2008) tienen aplicación en ortopedia por ser muy resistentes al desgaste. Se usan en prótesis articulares, en cementos óseos para el relleno de pequeños defectos, en materiales reabsorbibles para la estimulación de la regeneración ósea y en recubrimiento de implantes metálicos (Navarro, 2005). Las cerámicas biodegradables pueden clasificarse en cerámicas de fosfato de calcio y biovidrios.

Cerámicas de fosfato de calcio (hidroxiapatitas): son sustitutos interesantes en implantes del sistema óseo por su buen comportamiento histológico (Pereda, 2005) y su desempeño in vivo, que depende de factores tales como la relación calcio/fósforo (Ca/P), la estructura cristalográfica y la porosidad. Dependiendo de la aplicación, se usan diferentes fases, cuya estabilidad se ve intensamente influenciada por la temperatura y la presencia de agua. Es importante resaltar que la forma y tamaño de la partícula son características importantes de la respuesta biológica de los implantes de hidroxiapatita y que su resistencia a la tensión, a la compresión y a la fatiga dependen de la porosidad del material. En general, se usa en forma de gránulos para implantes pequeños que no soporten altas cargas, como son los del oído medio; como material poroso para estimular el crecimiento del hueso; o en cementos, que se implantan en estado pastoso y fraguan in vivo (Fernández, 2005; Laquerriere et al., 2005).

Biovidrios: son materiales amorfos cuya estructura vítrea se produce por la unión de los tetraedros de un grupo iónico determinado para formar una estructura reticular no cristalina, es decir, no presenta periodicidad de largo alcance dentro de la red. De los cuatro óxidos formadores de vidrios clásicos propuestos por Zachariesen: SiO₂, GeO₂, B2O₃ y P2O₅, los más conocidos como óxidos formadores de red son el óxido de silicio (SiO₂) y el pentóxido de fósforo (P2O₅), dando origen a los vidrios de base SiO₂ y de base P2O₅. En general, se caracterizan por su hemocompatibilidad, su adaptación a la composición de la fase mineral del hueso y por la modificación que se puede realizar a su velocidad de degradación en función de la composición química. Entre sus aplicaciones clínicas están la liberación de iones antibacteriales (el cobre, la plata) y en odontología para la liberación de flúor (Navarro, 2005).

Materiales compuestos o híbridos

Mediante la aplicación y manejo de la química de polímeros, e incorporando tecnologías como el electrospinning, se pueden fabricar un amplio abanico de estructuras; además, con la aplicación de recubrimientos bioactivos o nanopartículas en la superficie de los materiales es posible obtener nanocompuestos con propiedades mecánicas adecuadas que puedan mejorar la respuesta del organismo al material y por tanto sustituir los materiales utilizados actualmente (Fundación OPTI, 2008, Chen et al., 2010). Si bien los poliésteres biodegradables aceptados por la Food and Drug Administration (FDA) degradan por autocatálisis y pierden rápidamente sus propiedades mecánicas, se han propuesto materiales que degraden más lentamente mediante la selección del polímero de partida y el desarrollo de nanomateriales híbridos orgánicos-inorgánicos que involucren cerámicas o vidrios bioactivos sintetizados por procesos sol-gel, cuyo objetivo es el de conferir al material excelentes propiedades biológicas (Baino y Vitale- Brovarone, 2011; Valliant y Jones, 2011).

Nanocompuestos poliméricos reforzados con arcillas o materiales inorgánicos

Los polímeros pueden reforzarse dispersando en ellos compuestos inorgánicos, lo que permite combinar las ventajas relacionadas con el procesamiento de la matriz polimérica y las características favorables de los rellenos, como son un alto módulo y una alta resistencia a la oxidación y a la temperatura (Wu y Mather, 2009). Las arcillas comúnmente empleadas en la obtención de nanocompuestos poliméricos pueden clasificarse de acuerdo con su morfología; las más usadas son la montmorilonita y la saponita. Los tamaños y relación de tamaños de partícula de las arcillas, permiten modificar las propiedades de los biopolímeros, produciendo los llamados nanobiocompuestos, los cuales presentan buena biodegradabilidad (Li et al., 2008). De esta manera, es posible obtener una amplia variedad de materiales, entre los que cabe citar los denominados silicatos en capas organomodificadas u OMLS, elaborados con base en diferentes biopolímeros, diferentes arcillas, diversos organocompuestos y aplicando distintas rutas de fabricación, logrando así mejorar algunas de las propiedades de cada uno de los materiales independientes (Bordes et al., 2009).

Una herramienta importante en el campo de los biomateriales para implantes son los recubrimientos en película que se emplean con el fin de modificar la superficie de los materiales óseos (Goto, 2005), ya que producen cambios en la topografía, la composición y la humectabilidad de los materiales, y promueven la unión de éstos a los osteoblastos, ayudando en la formación de la matriz mineral (Advincula et al., 2006; Chai y Ben-Nissan, 1999; Pavithra y Doble, 2008). Las bajas temperaturas requeridas y la alta adherencia de los recubrimientos son características que entre una gran variedad de procesos han justificado el uso de la técnica sol-gel (Lu et al., 2007) y la proyección térmica (Gaona, 2007). Si bien no todos los tipos de tratamientos son aplicables en el campo de los biomateriales para implantes óseos, a continuación se presentan los tratamientos más relevantes en esta área:

Tratamientos fisicoquímicos: confieren protección o activación de la superficie. Se encuentran en este grupo las técnicas PVD (deposición física en fase de vapor), CVD (deposición química en fase de vapor), la implantación iónica, el sputtering, el depósito pulsado, la ablación láser y la pulverización iónica.

Tratamientos químicos: modifican la composición química de la superficie del material de partida, e incluyen en este grupo los tratamientos ácidos, alcalinos, y los tratamientos electroquímicos. Pertenece a esta categoría la técnica sol-gel usada para la síntesis de películas cerámicas sobre superficies de biomateriales tales como el titanio o el titanio modificado. En la técnica sol-gel la elección de los precursores y las variaciones en la técnica de formación del gel permiten controlar la composición, la estructura y la homogeneidad de las películas cerámicas de interés biológico, como son el óxido de titanio, los biovidrios y el fosfato de calcio (Chai y Ben-Nissan, 1999; Jacota, 2008; Uhlmann et al., 1997). Es un buen procedimiento para mejorar la biocompatibilidad, la rigidez y la bioactividad de las estructuras, y para prevenir la corrosión en implantes metálicos. Por otra parte, el uso de silanos orgánicamente modificados (ORMOSILS) obtenidos por esta técnica produce materiales bioactivos para reemplazo óseo, campo en el que la investigación se ha encaminado hacia la mejora de la integración entre el sustrato y la capa de recubrimiento (Gupta y Kumar, 2008; Schottner, 2001; Zarzycki, 1997).

Tratamientos biológicos: la superficie del material puede ser también funcionalizada ligándola a moléculas bioactivas que controlen la adhesión celular y que a su vez permitan inducir una respuesta celular por inmovilización de péptidos, proteínas y factores de crecimiento.

Materiales con respuesta biológica

Con el fin de optimizar las propiedades físicas, químicas y biológicas, se han incorporado biomoléculas en los andamiajes de materiales con diversas aplicaciones biomédicas, así como para activar biológicamente sus superficies (Akkouch, 2008). Se pueden identificar dos tendencias en el desarrollo de materiales con características de bioactividad, bioabsorbabilidad, capaces de estimular la respuesta celular y molecular en forma controlada, y que actúen como soportes temporales en la reparación de defectos óseos (Yoshida et al., 2006). La primera consiste en el desarrollo de andamiajes tridimensionales acelulares, que sirvan para alojar las diferentes células una vez implantados in vivo, y la segunda plantea la colonización inicial de los andamiajes por células progenitoras bajo condiciones in vitro, para luego ser implantados y reemplazar el tejido dañado (Navarro, 2005).

Conclusiones

La medicina regenerativa exige disponer de una enorme capacidad para cambiar la forma de tratamiento de muchas enfermedades, entre ellas la del sistema esquelético. Aun cuando uno de los objetivos de los estudios en esta línea de la medicina es explorar el potencial reparador de las células madre adultas, un propósito de la investigación en este campo, al cual la nanotecnología debe apuntar para ofrecer terapias basadas en ingeniería de tejidos, es la aplicación de polímeros reabsorbibles y de materiales que imiten los diferentes tipos de matrices extracelulares presentes en los tejidos, así como el uso de andamiajes que una vez implantados puedan reabsorberse y finalmente restituir el tejido lesionado por un nuevo tejido donde ocurra una renovación de conexiones sanguíneas y nerviosas.

Dado que las propiedades requeridas de un material están definidas en función de su aplicación específica y de la naturaleza de su interaccióón con el tejido adyacente, el desconocimiento de esta interacción puede desencadenar por parte del organismo respuestas de rechazo a los implantes, por lo que en el desarrollo, diseño y caracterización se debe involucrar, además d la caracterización física y química del material, la evaluación de la interacción biológica, que permita inferir propiedades de bioabsorbabilidad, bioactividad y biocompatibilidad.

Finalmente, las consideraciones a tener en cuenta en la evolución de nuevos materiales para la elaboración de implantes biodegradables se resumen en: el imprescindible control de las interacciones de las entidades célula/célula, célula/proteína y proteína/superficie; y la combinación de propiedades específicas de materiales individuales que contribuyan al desarrollo de nuevos materiales y permitan la optimización de su desempeño final.

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