(1) Grupo VILANO. Instituto de Investigaciones, Fundación Cardiovascular de Colombia. Floridablanca, Santander, Colombia.
(2) Departamento de Investigaciones. Facultad de Medicina, Universidad de Santander (UDES). Bucaramanga, Colombia.
(3) Grupo de Cirugía Cardiovascular QUIRON. Fundación Cardiovascular de Colombia. Bucaramanga, Colombia.
]]> (4) Área de Investigación en Pediatría. Fundación Cardiovascular de Colombia. Bucaramanga, Colombia.Correspondencia: Patricio López-Jaramillo, MD., Ph.D., Instituto de Investigaciones, Fundación Cardiovascular de Colombia, Calle 155ª No. 23-58. Tercer piso. Teléfono: +577-6399292. Ext.: 331-343. Fax: +577-639 2744. Floridablanca, Santander, Colombia. Correo electrónico: jplopezj@fcv.org
Recibido: 29/01/07. Aprobado: 08/03/07.
Desde hace más de treinta años, la inserción quirúrgica de puentes aorto-coronarios autólogos de vena safena y de arteria mamaria, constituye el tratamiento de elección para pacientes con enfermedad coronaria severa. La vida útil de estos injertos ha demostrado ser mayor en los colgajos de tipo arterial, aunque su uso está limitado por la restringida disponibilidad de los mismos. Por esta razón, y a pesar de que tienen mayor riesgo de presentar oclusión, los injertos de vena safena son los que más se usan en estos procedimientos de reperfusión miocárdica. Aún no se han esclarecido del todo las razones por las cuales los injertos venosos se ocluyen luego de su inserción en los lechos arteriales; no obstante, se ha propuesto que podría deberse a diferentes factores como: trauma mecánico quirúrgico, aumento de la presión arterial y disminuido estrés de fricción.
En 1996 se describió la técnica "no-touch" de preparación de los injertos venosos, en la cual se implantaron los puentes venosos en los lechos coronarios junto con el tejido peri-vascular que los circunda, y demostró mejorar la vida útil de este tipo de injertos. Recientemente se ha propuesto que el tejido adiposo peri-vascular podría desempeñar un papel en la regulación del tono vascular, e incluso se ha descrito la existencia de un factor relajante derivado del adipocito (ADRF), cuya naturaleza no se ha esclarecido completamente.
El objetivo de este articulo es revisar los diferentes factores vinculados con la oclusión de los injertos aorto-coronarios, las posibles vías fisiopatológicas que configuran este fenómeno, las nuevas alternativas quirúrgicas utilizadas para la preparación de los injertos venosos y los avances en la descripción del ADRF y su papel en la regulación del tono vascular.
Palabras clave: puentes aorto-coronarios, tejido perivascular, factor relajante derivado del adipocito.
Since more than thirty years, surgical insertion of autologous aortocoronary bypasses from saphenous vein and mammary artery constitute the election treatment for patients with severe coronary disease. The lifespan of these grafts has shown to be longer with arterial tissue even though its use is limited by its restricted availability. This is why the saphenous vein bypasses, although having a greater risk of presenting occlusion, are the most used in these procedures of myocardial reperfusion. The reasons by which the venous grafts are occluded after its insertion in the arterial site are still not clear; nevertheless, it has been proposed that it could be due to different factors such as: surgical mechanical trauma, increment of arterial pressure and diminished friction stress.
In 1996 the «no-touch» preparation technique of venous grafts was described, in which the venous bypasses were implanted in the coronary site along with the surrounding perivascular tissue and demonstrated to improve the lifespan of this type of grafts. Recently it has been proposed that the perivascular fat tissue could play a role in the vascular tone regulation and it has been even described the existence of an adipose cell derived relaxing factor (ADRF), whose nature has not been completely cleared yet.
The objective of this article is to review the different factors related to the aortocoronary grafts’ occlusion, the possible physiopathologic channels that form this phenomenon, the new surgical alternatives used for vein grafts preparation and the advances in the description of ADRF and its role in vascular tone regulation.
]]> Key words: aortocoronary bypass, perivascular tissue, adipose cell derived relaxing factor.Introducción
Durante los últimos treinta años, la revascularización miocárdica con injertos autólogos ha constituido el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedad coronaria severa (1-8). De los diferentes tipos de injertos autólogos utilizados, el más frecuente es el de vena safena, debido a su mayor disponibilidad y a su fácil obtención (6, 9). Sin embargo, una de las grandes dificultades propias de la utilización de este tipo de injertos, radica en el reporte de altas tasas de oclusión, que alcanzan hasta el 15% al 30% durante el primer año (8, 10, 11), y hasta el 50% a 10 años (7, 9, 10).
En comparación con los injertos venosos de miembros inferiores, aquellos realizados con colgajos de arteria mamaria interna han reportado menores tasas de oclusión a largo plazo con valores de hasta el 5% durante el primer año y el 10% diez años después de su inserción (1, 9, 12, 13). Sin embargo, su utilización tiene algunas desventajas como mayor número de complicaciones isquémicas e infección a nivel esternal (especialmente cuando se usan ambas arterias mamarias internas y en pacientes diabéticos (12)) y espasmos arteriales que pueden llevar a la pérdida de la permeabilidad del puente (6, 14, 15). Además, la utilización de este tipo de puentes arteriales se ve limitada por la poca disponibilidad de tejido y por las variaciones morfológicas del mismo, que en ocasiones constituyen una dificultad para su correcta inserción en los lechos coronarios (6, 15). Una alternativa para la realización de injertos vasculares arteriales cuando no hay disponibilidad de arteria mamaria interna son los de arteria radial y arteria epigástrica; no obstante, su uso es limitado pues se asocia a la aparición de efectos adversos como isquemia del área de la cual son removidas (12-16). Por estas razones y a pesar de tener una mayor tasa de oclusión, los injertos aorto-coronarios de vena safena siguen siendo el tipo de injerto más utilizado para la revascularización miocárdica, por lo que el estudio de los mecanismos relacionados en el proceso de oclusión de los puentes y el estudio de alternativas que mejoren la viabilidad para estos puentes, constituyen un tema prioritario de investigación (10).
Efectos de la técnica de preparación convencional de los injertos sobre su funcionamiento
Los injertos de vena se obtienen de la vena safena interna, y su preparación incluye la ligadura de las comunicantes perforantes y la resección parcial o total del tejido peri-vascular adyacente al injerto. Durante la realización de esta técnica y después de retirar el tejido peri-vascular y la capa adventicia de los fragmentos venosos que van a ser implantados, se produce un intenso venoespasmo (7, 8) que normalmente se revierte mediante la canalización del mismo y la aplicación intraluminal de solución salina a altas presiones. Si bien este procedimiento revierte el vasoespasmo de los colgajos, produce daño de la pared vascular (1, 3, 7, 17).
Algunos autores atribuyen a este traumatismo mecánico la menor viabilidad y permeabilidad de estos puentes (1, 2, 5-7, 11, 17), mientras otros señalan que existen factores condicionales como la inhabilidad de la vena safena para adaptarse a la presión (7, 9) y al estrés de fricción (7-9) que resultan de la implantación de un segmento venoso en un lecho arterial (18), lo que podría explicar la mayor presentación de oclusión en este tipo de injertos.
En busca de alternativas que minimicen el trauma quirúrgico, se han utilizado diferentes agentes farmacológicos (papaverina (5, 19), verapamilo (5, 20) y trinitrato de glicerol (20)) aplicados al injerto venoso. Sin embargo, los resultados obtenidos con estos procedimientos han sido poco alentadores (20, 21).
Técnica no-touch para injertos de vena safena en revascularización miocárdica
En 1996 Souza y colaboradores (11) describieron la llamada técnica "no touch" para la preparación de injertos venosos, en la cual se retira la vena safena de su ubicación original sin remover el tejido peri-vascular adyacente. Las venas extraídas mediante esta técnica no presentan venoespasmo, por lo que no es necesario distenderla antes de implantarla en los lechos coronarios (11, 22), con lo que se reduce la manipulación directa de la vena safena y en consecuencia se minimiza también el deterioro de las micro estructuras perivasculares como la vasa vasorum y la vasa nervorum (1, 3, 7, 17).
]]> A partir de la descripción de esta técnica se han llevado a cabo diferentes estudios que han mostrado resultados favorables. Así, en 1993 se inició un ensayo clínico en el cual se compararon tres técnicas quirúrgicas (con 52 pacientes en cada grupo): la técnica convencional (C) en la cual se retiró el tejido perivascular y posteriormente se distendió la vena con solución salina; la técnica intermedia (I) en la cual se retiró el tejido perivascular pero no se distendió la vena con solución salina, sino que se colocó en una solución con papaverina, y la técnica "no touch". Mediante seguimiento angiográfico, se demostró que 18 meses después del procedimiento, la técnica C presentó una tasa de puentes permeables significativamente menor que los operados con técnica "no touch" (86,2% vs. 95,4%, p=0,02) (9). Después de ajustar por múltiples variables de confusión como características microscópicas de los injertos, diámetro de los vasos receptores, edad, nivel de colesterol, tabaquismo, hipertensión y flujos intravasculares de los injertos, el radio de Odds para tener los puentes permeables 18 meses después del procedimiento con técnica "no touch" vs. el grupo C fue de 3,9 (IC 95% 1,2-12,6, p=0,02) (9). Luego de 8 años de seguimiento, se evaluaron 37 pacientes del grupo C y 37 del grupo "no touch" por angiografía coronaria y se halló una tasa de permeabilidad del 76% en el grupo C y del 90% en el "no touch", (OR ajustado de 3,7 IC 95% 1,4-9,6, p=0,007) (6). Estos resultados demuestran que la técnica "no touch" mejora significativamente la vida útil de los puentes a corto y largo plazo.Los mecanismos fisiopatológicos que explican estos hallazgos no han sido identificados plenamente, y se ha sugerido que existen varios factores implicados y distribuidos en los diferentes componentes de la pared vascular.
Capa íntima y endotelio
Por medio de diferentes técnicas (microscopía de luz y electrónica, inmuhistoquímica e inmunofluorescencia) se demostró que la preservación endotelial es mejor en las venas tratadas con técnicas "no touch" (1, 3, 7, 8). Así, con esta técnica se observaron uniones intercelulares conservadas, morfología normal (microvellosidades y pliegues intimales normales) y además se demostraron niveles más altos (35%) de la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (1, 3, 7, 8). Por el contrario, en los especímenes tratados con técnica convencional, se observó polimorfismo de las células endoteliales y numerosas áreas de denudación endotelial con disminución de la óxido nítrico sintasa endotelial y un aumento significativo en la activación y adherencia plaquetaria (1, 3, 5, 7, 8).
La formación de trombos en la luz de los injertos, constituye la principal causa de oclusión de los puentes durante el primer mes post-operatorio, lo cual podría explicarse por el trauma mecánico producido al endotelio de las venas tratadas con la técnica C, situación que desencadena una cascada de eventos protrombóticos y que es potenciada por el cambio abrupto en la presión y el flujo sanguíneo, la tensión de la pared y el estrés de fricción al que es sometida la vena safena (2, 5, 7). En condiciones normales, estos cambios hemodinámicos estimularían la producción de óxido nítrico a nivel de la pared vascular (23) pero en las condiciones de la técnica C se produce una alteración de la función endotelial y se reduce de manera marcada la producción de óxido nítrico (3, 23, 24).
Capa muscular o media
En los especímenes tratados con la técnica "no touch" se observó que la morfología de las células musculares lisas se conservó de forma adecuada (1) en tanto que con la técnica convencional estas células mostraron cambios en su morfología con la aparición de núcleos polimórficos y células expuestas externamente con actividad mitótica (1). Además, se demostró que los niveles de las tres isoformas de la óxido nítrico sintasa en los injertos tratados con esta técnica, fueron mayores que los tratados con la técnica C (7, 8). Es bien conocido que estas enzimas se expresan normalmente en células endoteliales, células musculares lisas, nervios perivasculares y plaquetas (7, 24) y que son responsables de la síntesis del óxido nítrico, el mayor agente vasodilatador y antitrombótico del sistema cardiovascular (23-25).
Capa externa o adventicia
En preparaciones de injertos extraídos mediante la técnica "no touch", se observó la presencia, en el tejido perivascular, de múltiples vasos de diferentes diámetros (vénulas, arteriolas y capilares) acompañados de fibroblastos y nervios perivasculares, además de una importante expresión de las tres isoformas de óxido nítrico sintasa; mientras que en preparaciones convencionales se observó una marcada disminución o ausencia de esta capa, con reducción de la vasa-vasorum y presencia de fibras nerviosas morfológicamente alteradas (1, 7). La vasa vasorum es la principal fuente de nutrientes y oxígeno para las arterias y venas (17). Existe evidencia anatómica de que la pared de la vena safena es suplida por ramas perforantes provenientes de la arteria femoral y que la vasa vasorum forma una trama capilar que se extiende desde la parte más externa hasta el lumen del vaso, lo que le permite perfundir las diferentes capas del mismo (17).
En estudios realizados en aorta ascendente de perros, se ha demostrado que al retirar el tejido perivascular, y por consiguiente la vasa vasorum, la pared de la arteria presenta una aguda disminución de la distensibilidad y cambios estructurales de la pared, y posteriormente deterioro de las propiedades elásticas del vaso al modificarse la proporción de fibras elásticas y colágeno en la capa media del mismo (17).
]]> El factor causal de la oclusión de los injertos venosos a largo plazo, es la hiperplasia intimal (2, 7, 17, 26) que consiste en una acumulación de células musculares lisas y matriz extracelular en la capa íntima de los injertos, y que se presenta en respuesta al estrés causado por los factores hemodinámicos y al daño endotelial ya mencionados (2, 3, 7, 8, 18). Adicionalmente, la pérdida de la vasa vasorum propia de la técnica C, produce isquemia e hipoxia de la pared vascular, lo que lleva a un proceso acelerado de neovascularización y transformación de los fibroblastos de la adventicia a miofibroblastos que migran a la íntima e inician el proceso de hiperplasia intimal y que conduce finalmente a la formación de la placa ateromatosa que causa la oclusión del injerto (7, 17, 26, 27).Trabajos experimentales realizados en carótidas de perros, demostraron que la integridad del tejido perivascular arterial favorece la reendotelización de segmentos arteriales a los cuales se les remueve el endotelio por medios mecánicos (17). Estos resultados indican que para que se presente una adecuada regeneración endotelial en un vaso sometido a algún tipo de traumatismo, es indispensable la presencia de una adecuada densidad y distribución de la vasa vasorum.
Tejido adiposo perivascular
Los datos publicados sobre la técnica "no touch", destacan la importancia de la preservación de la vasa vasorum, y por consiguiente del endotelio funcional, como el principal factor determinante de la integridad funcional de los injertos (17). Sin embargo, los estudios realizados no describen el papel que podría tener el tejido adiposo perivascular en este fenómeno. Actualmente, se sabe que el tejido adiposo, además de ejercer su función como reservorio energético y efector termorregulador, es un importante órgano endocrino que produce y secreta diferentes sustancias como factor de crecimiento endotelial, factor de necrosis tumoral alfa, interleukina 6, leptina, adiponectina, resistina, adipsina, factor de crecimiento similar a la insulina 1, inhibidor del activador del plasminógeno 1, hormonas esteroideas y diferentes componentes del eje renina-angiotensina entre otros (28), lo que sugiere que el tejido adiposo perivascular podría desempeñar un papel determinante en la regulación de la función vascular (28-33). En 1991, Soltis y Cassis describieron que la respuesta vasomotora a norepinefrina en preparaciones "ex vivo" se encuentra significativamente atenuada en presencia de tejido adiposo perivascular (34). Este hallazgo fue reevaluado por Lohn y colaboradores, quienes confirmaron esta acción inhibitoria del tejido perivascular en aortas de ratas expuestas a diferentes vasoconstrictores (32, 33, 35). Desde entonces se han realizado diversos estudios, la mayoría de ellos en modelos "ex-vivo" con arterias de ratas (aorta y mesentéricas) (29, 32-34) y humanas (arteria mamaria interna) (31), para describir las características de los factores adipocitarios que se relacionan con este hallazgo.
Los resultados de estos estudios han demostrado que el tejido adiposo perivascular, desempeña un papel fisiológico importante en la modulación de la función vascular por medio de la producción de sustancias vasoactivas que tienen efectos opuestos sobre la regulación del tono vascular y que actúan de forma equilibrada para mantener el tono vascular (36). Algunos autores sugieren que el tejido adiposo perivascular sintetiza una sustancia aun no caracterizada químicamente, denominada factor relajante derivado del adipocito (ADRF) (29-33). Se ha propuesto que el ADRF podría ser un péptido (28, 32) que ejerce una acción vasodilatadora "ex vivo" en vasos que han sido pre-contraídos con sustancias como norepinefrina, serotonina, angiotensina II, endotelina I y agonista del tromboxano A2 (28, 29, 31-33). Se ha descrito también que la acción vasodilatadora del ADRF es proporcional a la cantidad de tejido adiposo contiguo al vaso estudiado y a la concentración extracelular de calcio (32, 33, 37), que su producción y liberación a nivel del adipocito involucra las vías intracelulares de la tirosín kinasa y la proteín kinasa A (29), y que su acción está mediada por canales de potasio en la membrana de las células musculares lisas (28, 30) (Figura 1).
El estímulo de estos canales en las células musculares lisas, produce hiperpolarización de la membrana celular y reducción del influjo de calcio a la sarcómera que causa vasodilatación (28, 29, 33). También se ha descrito que existen diferencias con respecto a los tipos de canales de potasio a través de los cuales actúa el ADRF según la estructura vascular estudiada, de modo tal que en la aorta de rata se encontró que actúa a través de receptores de potasio ATP dependientes (29, 32), en arterias mesentéricas de rata actúa a través de canales de potasio dependientes de voltaje (38) y en arteria mamaria interna humana, mediante el bloqueo de los canales de potasio calcio-dependientes (30-32).
De igual manera, se ha demostrado que la acción vasorrelajante del ADRF, es independiente del endotelio (28, 29, 32, 33), de la acción de los nervios perivasculares, de la ciclooxigenasa (32), de la vía del citocromo P450 (28, 32) y de la presencia de receptores canabinoides, vaniloides o de leptina (28-30).
Estas observaciones respaldan el concepto que el tejido adiposo perivascular es un tejido paracrino que parece interactuar con el endotelio para modular la función del músculo liso vascular. Resulta llamativo que estos dos órganos paracrinos (el endotelio y el tejido adiposo perivascular) secreten sustancias vasorrelajantes (óxido nítrico, factor hiperpolalizante derivado del endotelio, prostaciclina por parte del endotelio (24, 25, 28, 39-41) y ADRF por parte del tejido graso) y que todos estos factores estimulen diversas vías intracelulares que culminan en la activación de diferentes canales de potasio en las células musculares lisas causando hiperpolarización y vasodilatación (28). Este hallazgo da soporte, según nuestra investigación, a que el sistema cardiovascular es un sistema cerrado que mantiene un tono vasodilatador permanente que depende del correcto funcionamiento de los mecanismos vasodilatadores para lograr una regulación de las presiones y los flujos arteriales (23, 24).
En modelos animales se ha demostrado que la hipertensión arterial cursa con diferencias tanto en la masa del tejido adiposo perivascular disponible como de la función del mismo (38). Así, los animales hipertensos tienen menor masa de tejido graso perivascular y menor cantidad de contenido lipídico por célula en los lechos mesentéricos, lo que posiblemente facilita la contracción en las arterias mesentéricas que son en gran medida responsables de la resistencia vascular sistémica (33, 38). También se encontró que los animales hipertensos tenían menores niveles de insulina, lípidos séricos y leptina (38).
El hallazgo de que el tejido adiposo perivascular sintetiza y libera una sustancia vasodilatadora y que ésta es proporcional a la cantidad de adipocitos perivasculares, es contradictoria con la relación que existe entre obesidad e hipertensión arterial (42, 43). Esta aparente contradicción podría relacionarse con cambios en las características del tejido adiposo, que en pacientes obesos está alterado (42, 44-46). De esta forma, se ha encontrado que en sujetos obesos las células adipositarias subcutáneas producen radicales libres de oxígeno en cantidades mayores a las normales, llevando a un mayor estrés oxidativo y por consiguiente a daño vascular (36, 44-47). A modo experimental en animales se encontró que en las arterias mesentéricas con tejido adiposo perivascular, la contracción inducida por estimulación eléctrica es mayor que en arterias a las que se les ha removido este tejido (36). Este hallazgo sugiere que el tejido adiposo perivascular, al ser estimulado eléctricamente, produce ión superóxido (36), el cual potencia la acción de sustancias vasoconstrictoras por dos mecanismos: el incremento de la actividad de los plexos simpáticos perivasculares (36) y la inactivación de sustancias vasodilatadoras como el óxido nítrico (36, 48). Estos hallazgos sugieren que el tejido adiposo perivascular como el endotelio vascular, es un órgano que ejerce una acción dual sobre la regulación del tono vascular, y que es la pérdida de este equilibrio entre los factores relajantes y constrictores, lo que induce el daño tisular y por lo tanto el desarrollo de diferentes patologías (Figura 1).
]]> ConclusionesLo expuesto sugiere que el estudio del tejido perivascular es de gran importancia dado que su papel fisiológico en la regulación del tono vascular, puede ser fundamental en la comprensión de la enfermedad aterosclerótica y podría llevar a cambios en las técnicas quirúrgicas actualmente utilizadas en procedimientos cada día más comunes como la revascularización miocárdica. Por otro lado, la epidemia de enfermedades cardiovasculares que están experimentando los países del tercer mundo, se asocia con mayor presencia de inflamación de bajo grado y alteraciones de la función de la pared vascular con menores niveles de obesidad a los descritos para la población de países desarrollados (49). Esto significa que estas poblaciones podrían beneficiarse en mayor medida con el esclarecimiento del papel del tejido adiposo perivascular en la regulación de la función vascular.
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