(1) Universidad Nacional de Colombia, Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia. Grupo Unimol. Bogotá, DC., Colombia.
(2) Universidad de Cartagena, Facultad de Medicina.Cartagena, Colombia.
Correspondencia: Dr. Claudio Gómez. Profesor Asociado. Universidad Nacional de Colombia. Carrera 30 No. 45-03, Ciudad Universitaria, Edificio 450. Teléfono: (57-1) 316-5000. Fax: (57-1) 316-5060. Bogotá, D.C., Colombia. Correo electrónico: cjgomeza@unal.edu.co
]]> Recibido: 18/12/2008. Aceptado: 10/03/2009.La superfamilia de receptores de hormonas nucleares, es un amplio grupo de proteínas cuya función es actuar como factores de transcripción para modular, de manera positiva o negativa, la expresión de genes involucrados en procesos de diferenciación, crecimiento, reproducción y metabolismo. Dada su participación en procesos fisiológicos claves, las disfunciones asociadas con estos receptores tienen enormes implicaciones en enfermedades de elevada importancia en salud pública como la enfermedad cardiovascular, la diabetes mellitus tipo 2 y el cáncer, entre otras.
En este trabajo se revisan algunos aspectos de esta superfamilia de proteínas, incluyendo su estructura, relación con el metabolismo de lípidos e implicaciones cardiovasculares. El trabajo se enfoca en los receptores activados por el proliferador del peroxisoma (PPAR), aunque se da una breve mirada a los receptores X hepáticos (LXR).
Palabras clave: receptores nucleares, metabolismo de lípidos, PPAR, LXR.
Nuclear hormone receptors superfamily are a wide group of proteins which function is to act as transcription factors in order to modulate in a positive or negative way the expression of genes involved in differentiation processes, growth, reproduction and metabolism. Given its participation in key pathologic processes, the disfunctions associated to these receptors have huge implications in diseases of great importance in public health such as cardiovascular disease, diabetes mellitus type 2, and cancer between others.
Some aspects of this protein superfamily are reviewed in this study, including its structure, relationship with lipid metabolism and cardiovascular implications. This study focuses on the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), and briefly on the liver X receptors (LXR).
Key Words: nuclear receptors, lipid metabolism, PPAR, LXR.
Introducción
La reciente finalización del proyecto Genoma Humano, que significó conocer con detalle la secuencia de nucleótidos de todo nuestro genoma, constituye una verdadera revolución en el campo de las ciencias biomédicas. En farmacología es un hito sin precedentes si se piensa en la cantidad de potenciales blancos farmacológicos, actuales y futuros, que se encuentran codificados en nuestro genoma (1).
Los receptores nucleares (NR) constituyen una familia de proteínas que funcionan como reguladores transcripcionales (positivos o negativos) de numerosos genes involucrados en importantes funciones fisiológicas, incluyendo control del desarrollo embrionario y diferenciación celular, y en mantener la homeostasis metabólica (2, 3). En consecuencia, cualquier disfunción de las vías reguladas por esta familia de receptores se asocia con enfermedades de tipo reproductivo, proliferativo y/o metabólico de enorme repercusión social, como la enfermedad cardiovascular, la diabetes, la hipertensión y el cáncer, por mencionar sólo algunas (3-8).
]]> Ciertos miembros de NR reconocen uno o más ligandos naturales o sintéticos que se usan de manera terapéutica en el manejo de enfermedades de origen metabólico como lo es la diabetes mellitus tipo 2 y su compromiso cardiovascular (9-14).Estructura
Todos los miembros de la superfamilia de receptores nucleares comparten una organización estructural común (Figura 1) que, para efectos de simplicidad, puede dividirse en tres regiones o dominios funcionales:
(i) una región N-terminal (dominio A/B), que varía en secuencia y longitud entre los diferentes miembros y contiene determinantes estructurales para la interacción con la maquinaria de transcripción basal y la regulación de su actividad.
(ii) una región muy conservada (dominio C, que también se conoce como DBD por las siglas del término en Inglés «Dominio de Unión a ADN»), implicada en la unión a ADN a nivel de los elementos genéticos específicos localizados en la región reguladora de cada gen diana.
(iii) región moderadamente conservada a la cual se fija el ligando (o fármaco) de cada receptor (domino de unión a ligando o LBD por sus siglas en Inglés) (15, 16).
Nomenclatura
]]> En el genoma humano se han identificado 48 genes que codifican todos los miembros de la superfamilia de receptores nucleares conocidos a la fecha. Recientemente, un comité de expertos designados por la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica (IUPHAR), propuso un sistema de nomenclatura basada en análisis filogenético de las secuencias génicas, específicamente en la evolución de los dominios conservados de unión a ligando y a ADN (16, 17). Este sistema divide la superfamilia en 6 subfamilias y 26 grupos de receptores (Tabla 1). Los receptores con estructura inusual, que contienen sólo uno de los dos dominios, se agrupan juntos como una subfamilia separada (llamada familia 0) independiente de su origen evolutivo. Cada gen se nombra con un prefijo «NR» seguido de un numeral arábigo que indica la subfamilia, una letra mayúscula que indica el grupo y otro numeral arábigo que se refiere a los genes individuales. Las isoformas alternativas del mismo gen se designan con una letra minúscula al final (16, 17). En la tabla 2 se muestra un ejemplo de la nomenclatura anterior, en este caso particular para miembros de la primera subfamilia, que incluye receptores de hormonas tiroideas, ácido retinoico y otros. Por el momento se acepta la terminología de la anterior nomenclatura, que usaba nombres triviales para los diferentes receptores, clasificados con base en la similitud de sus ligandos en tres grupos:- Receptores de esteroides (ER), que incluye receptor de andrógenos (AR), receptor de progesterona (PR) y receptor de glucocorticoides (GR) entre otros.
- Receptores que forman heterodímeros con el receptor del ácido retinoico (RXR), incluyendo el receptor tiroideo (TR) y el receptor de vitamina D (VDR).
- Receptores huérfanos, llamados así porque no se había determinado aún sus ligandos fisiológicos encógenos o por mucho tiempo no fueron determinados.
Receptores activados por el proliferador del peroxisoma (PPAR)
Los receptores PPAR son factores de transcripción activados por ligando que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares y regulan la expresión de numerosos genes diana a través de su unión a elementos de secuencia específicos presentes en la región reguladora de tales genes. Se conocen tres isoformas de este receptor: PPARa (NR1C1), PPAR/d (NR1C2) y PPARg (NR1C3) (18).
PPARa está implicado en la oxidación de ácidos grasos y se expresa en mayor forma en tejidos metabólicamente activos como hígado, riñón y músculo esquelético, pero también se ha encontrado en corazón, monocitos, endotelio vascular y células de músculo liso (19-22). PPARg está involucrado en la diferenciación de células adiposas y en la sensibilidad a la insulina, y presenta dos isoformas: PPARg1 que se expresa a alto nivel en tejido adiposo, y PPARg2 de expresión en varios tejidos (18, 22). PPARg también se expresa en células musculares lisas del tejido vascular y en el corazón, si bien es muy escaso en este último. PPARb/a es el más extensamente distribuido en el organismo, y su nivel de expresión depende del grado de diferenciación (18).
Aunque se han identificado muchas moléculas activadoras de PPAR, sus ligandos fisiológicos endógenos todavía se desconocen; los ácidos grasos son uno de los ligandos naturales de PPARa, y activan genes del catabolismo de ácidos grasos; otros ligandos naturales son los eicosanoides (derivados del ácido araquidónico por las vías de la lipooxigenasa y la ciclooxigenasa). Los hipolipemiantes fibratos gemfibrozil y fenofibrato, son ligandos agonistas de PPARa que reducen la producción de triglicérido hepático por medio del aumento de la b-oxidación de ácidos grasos mediada por PPARa.
Los fármacos/moléculas activadores de PPARa (ácidos grasos, fibratos) y PPARg (tiazolidinedionas) tienen efectos antiproliferativos, antagonizan las acciones de la angiotensina II tanto in vivo como in vitro, y ejercen acciones antioxidantes al inhibir la generación de especies reactivas de oxígeno y la activación de mediadores inflamatorios en vasos sanguíneos y corazón. Estos agentes reducen la presión arterial en varios modelos de hipertensión, corrigen la disfunción endotelial y ejercen acciones anti-inflamatorias y antifibróticas en vasos y corazón (22-24).
Así, una serie de evidencias sugieren que los receptores PPAR cumplen una importante función vaso y cardioprotectora debido a su acción anti-inflamatoria y antioxidante a nivel de la pared vascular, mediada por un mecanismo de trans-represión de genes pro-inflamatorios (22-28). Todo este principio fisiológico permite mejorar el tratamiento y la evolución de las enfermedades cardiovasculares.
]]> En tejido adiposo, PPARg es el principal regulador de la adipogénesis (diferenciación a adipocitos) tanto in vitro como in vivo (29). Evidencias in vivo en la que se usaron ratones knockout para PPAR, muestran que los heterocigotos PPARg+/- presentan disminución de tejido adiposo, y los ratones homocigotos faltos de ambos alelos (PPARg-/-) carecen completamente de tejido graso (30, 31). Adicionalmente, los ratones PPARg+/- presentan resistencia a ganar peso en una dieta alta en grasa (32). Así mismo, PPARg es importante para mantener el estado diferenciado funcional de las células adiposas (33).PPARg regula de manera positiva la expresión de genes implicados en el metabolismo de lípidos en el adipocito, como aP2/FABP4, acil CoA sintetasa (34), proteína transportadora de ácido graso (35, 36) y lipoproteína lipasa (37), entre otros. Por otro lado, PPARg reprime la expresión de genes implicados en la lipólisis y la liberación de ácidos grasos tales como el receptor b3-adrenérgico (b3-AR) y de adipocitocinas como leptina y TNF-a (38-41). PPARg también regula efectivamente la expresión de genes implicados en la respuesta a la insulina, incluyendo el receptor de insulina y los sustratos del receptor de insulina (IRS-1, IRS-2) (42, 43), los cuales son necesarios para activar la captura celular de glucosa estimulada por insulina y mediada por el transportador de glucosa Glut4. Los fármacos de la familia de las tiazolidinedionas, estimulan la expresión y actividad de los transportadores de glucosa GLUT-4 en células de músculo liso (44, 45).
En cuanto al mecanismo de acción, los receptores PPAR se unen al ADN en la región reguladora de los genes sensibles, donde interactúan con secuencias de ADN específicas conocidas como elementos de respuesta al receptor del proliferador peroxisomal (PPRE). Por interacción directa con diferentes factores de transcripción y proteínas coactivadoras o correpresoras, los PPAR pueden inducir una respuesta positiva o negativa en la expresión de un gen determinado.
Receptores X hepáticos (LXR)
Se han identificado dos receptores tipo LXR, que se conocen como LXRa (NR1H3) y LXRb (NR1H2). LXRa es altamente expresado en hígado y en otros tejidos importantes para el metabolismo de lípidos (46). LXRb, por su parte, tiene una distribución menos específica y se halla en diferentes tejidos (47). Las secuencias de ambos receptores presentan 77% de identidad y son capaces de interactuar con el receptor X retinoide (RXR) para formar heterodímeros RXR/LXR los cuales son activados por unión del ligando a LXR pero no del ligando que se une a RXR (48). Los heterodímeros LXR/RXR, se enlazan a elementos de respuesta a LXR que contiene dos secuencias hexaméricas separadas por cuatro nucleótidos (47).
Los receptores LXR funcionarían como sensores de colesterol, respondiendo a ligandos naturales y sintéticos como los oxiesteroles, entre ellos 22(R)-, 24(S)-, 27-, y 24(S), 25-hidroxicolesterol (49). Por medio de ensayos con genes reporteros, se ha demostrado que los oxiesteroles se unen tanto a LXRa como a LXRb en rangos de concentración similares a los que se reportan para niveles fisiológicos, activando el heterodímero RXR/LXR (50). La hipótesis prevaleciente es que los LXR participan activamente en regular los mecanismos de conversión de colesterol en sales biliares (50, 51). Estudios con ratones knockout Lxra-/- demuestran que LXRa controla la expresión de la enzima 7a-hidroxilasa que incrementa la producción de ácidos biliares; dichos ratones muestran una disminución de LDL en plasma y demuestran también que el receptor LXRb no compensa la pérdida del receptor LXRa (52). Por otro lado, los ratones Lxrb-/- no tienen efecto sobre los niveles de ácidos biliares. Los ratones doble knockout Lxra-/- y Lxrb-/- muestran una fuerte variación en los niveles de expresión de proteínas implicadas en el manejo del colesterol a nivel hepático y una ingestión de colesterol disminuida (52), lo cual sugiere que los LXR regulan el metabolismo del colesterol a diferentes niveles.
Perspectivas
A pesar de los recientes avances, se requiere más investigación para comprender el papel exacto de algunos miembros de la superfamilia de receptores nucleares en la fisiopatología cardiovascular. El conocimiento de los genes implicados, sumado a las tecnologías actuales para generar animales transgénicos y knockout, nos acercará a responder tal interrogante, al tiempo que generará nuevos retos y desafíos en el campo de la farmacología molecular y clínica, como el enfoque hacia la búsqueda y el desarrollo de nuevos fármacos que mejoren las terapias actuales.
Agradecimientos
Esta revisión es parte de los requisitos que Adrián Sandoval debe cumplir para optar al grado de Magíster en Ciencias Farmacéuticas. Por ello expresa un sincero agradecimiento a todo el cuerpo docente del Departamento de Farmacia de la Universidad Nacional de Colombia por participar en su formación académica. Los autores Adrián Sandoval y Claudio Gómez-Alegría agradecen a la Universidad Nacional de Colombia - Dirección e Investigación Sede Bogotá (DIB) - por el apoyo a través de la financiación de los proyectos de investigación DIB Nº 8003056 y DIB Nº 8003115 que nos permite incursionar de forma experimental en este campo de investigación. Los autores Doris Gómez y Fernando Manzur Jattin, agradecen a la Universidad de Cartagena por facilitar el tiempo para este trabajo.
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