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<abstract abstract-type="short" xml:lang="en"><p><![CDATA[Cardiac autonomic diabetic neuropathy is a condition in which impairment of the autonomic control of the cardiovascular system leads to a myriad of symptoms, ranging from mild exercise intolerance to sudden cardiac death. Even though its exact prevalence is unknown, it is believed that it is highly prevalent in patients with long-standing diabetes, particularly those who have other pathologic conditions. Early detection is expected to have a positive impact in patient treatment, lowering costs associated with unnecessary tests and treatments, while at the same time avoiding disease-related complications.]]></p></abstract>
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</front><body><![CDATA[  <font size="2" face="Verdana">     <p><font size="4" face="Verdana">    <center><b>Neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular</b></center></font></p>     <p><font size="3" face="Verdana">    <center><b>Diabetic autonomic cardiovascular neuropathy</b></center></font></p>     <p>    <center> Mauricio Duque, MD.(1); Juan C. D&iacute;az, MD.(1); Dora I. Molina, MD., FACP.(2), Efra&iacute;n G&oacute;mez, MD.(3);    Gustavo M&aacute;rquez, MD.(4); Patricio L&oacute;pez, MD., PhD., FACP.(5); Enrique Melgarejo, MD.(6); Laura Duque, MD.(1)</center></p>     <p>(1)	Universidad CES. Medell&iacute;n, Colombia.    <br> (2)	Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Caldas. Manizales, Colombia.    <br> (3)	Cl&iacute;nica Shaio. Bogot&aacute;, Colombia.    ]]></body>
<body><![CDATA[<br> (4)	Centro de Atenci&oacute;n Integral a Personas con Diabetes (CAIAD), Corozal. Colombia.    <br> (5)	Cl&iacute;nica de S&iacute;ndrome Metab&oacute;lico, Prediabetes y Diabetes, Fundaci&oacute;n Oftalmol&oacute;gica de Santander-FOSCAL. Bucaramanga, Colombia.    <br> (6)	Facultad de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada. Bogot&aacute;, Colombia.</p>     <p> <b>Correspondencia</b>: Dr. Mauricio Duque. Cra. 24B No. 16-26. Medell&iacute;n. Tel&eacute;fono: (57-4) 3120850 - 4447378. Correo electr&oacute;nico: <a href="mailto:mauricioduque@une.net.co">mauricioduque@une.net.co</a></p>     <p>  Recibido: 19/08/2012. Aceptado: 21/01/2013.</p> <hr size="1">     <p> La neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular es un trastorno en el cual una alteraci&oacute;n en la regulaci&oacute;n del sistema nervioso cardiovascular, por parte del sistema nervioso aut&oacute;nomo, desemboca en una constelaci&oacute;n de s&iacute;ntomas, que pueden ir desde intolerancia al ejercicio hasta muerte s&uacute;bita. Si bien no se conoce su prevalencia exacta, se estima que es alta en pacientes diab&eacute;ticos, particularmente en aquellos con diabetes de larga data y con presencia de otras comorbilidades. Su reconocimiento temprano puede facilitar el manejo de estos pacientes y a su vez disminuir los costos asociados a pruebas e intervenciones innecesarias con el objetivo de evitar complicaciones asociadas con la enfermedad.</p>       <p><b><i>Palabras clave</i></b>: diabetes mellitus, sistema cardiovascular, sistema nervioso aut&oacute;nomo, s&iacute;ncope.</p> <hr size="1">     <p>Cardiac autonomic diabetic neuropathy is a condition in which impairment of the autonomic control of the cardiovascular system leads to a myriad of symptoms, ranging from mild exercise intolerance to sudden cardiac death. Even though its exact prevalence is unknown, it is believed that it is highly prevalent in patients with long-standing diabetes, particularly those who have other pathologic conditions. Early detection is expected to have a positive impact in patient treatment, lowering costs associated with unnecessary tests and treatments, while at the same time avoiding disease-related complications. </p>       <p><b><i>Keywords</i></b>: diabetes mellitus, cardiovascular system, autonomic nervous system, syncope.</p> <hr size="1">     <p><font size="3" face="Verdana"><b>Introducci&oacute;n</b></font></p>       ]]></body>
<body><![CDATA[<p>La neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular es una entidad caracterizada por una alteraci&oacute;n en la regulaci&oacute;n del sistema cardiovascular por parte del sistema nervioso aut&oacute;nomo, cuya prevalencia probablemente es subestimada. En los &uacute;ltimos anos el inter&eacute;s despertado por esta condici&oacute;n ha ido en aumento a medida que se documentan mejor su mecanismo fisiopatol&oacute;gico, su epidemiolog&iacute;a y sus manifestaciones cl&iacute;nicas. </p>       <p><font size="3" face="Verdana"><b>Aspectos generales</b></font></p>       <p>En el momento de la evoluci&oacute;n del hombre en que se adquiri&oacute; la posici&oacute;n erguida, el organismo se vio forzado a cambios fisiol&oacute;gicos importantes que le permitieran (mediante la activaci&oacute;n del sistema nervioso aut&oacute;nomo) modificar sus par&aacute;metros hemodin&aacute;micos para asegurar una adecuada perfusi&oacute;n cerebral al realizar variantes de posici&oacute;n (particularmente al pasar del dec&uacute;bito a la bipedestaci&oacute;n). En condiciones normales, al asumir el dec&uacute;bito hay un flujo retr&oacute;grado hacia las venas de los miembros inferiores, y una subsiguiente disminuci&oacute;n del gasto card&iacute;aco. En pacientes sanos, &eacute;ste es detectado por mecanorreceptores del miocardio auricular y ventricular y por barorreceptores del arco a&oacute;rtico y del seno carot&iacute;deo, que, al ser activados, disminuyen la actividad del sistema nervioso parasimp&aacute;tico aumentando al mismo tiempo la activaci&oacute;n del sistema nervioso simp&aacute;tico. Esto se traduce en un incremento transitorio de la frecuencia card&iacute;aca y del volumen eyectado, a la vez que se produce una vasoconstricci&oacute;n perif&eacute;rica (particularmente venosa). Dichos cambios ocurren en fracciones de segundo y le permiten al individuo permanecer en posici&oacute;n erguida sin comprometer el flujo sangu&iacute;neo cerebral (y por ende, manteniendo la conciencia).</p>       <p>Hay enfermedades (como la diabetes, entre otras) que producen danos en el sistema nervioso aut&oacute;nomo e impiden que los cambios descritos se produzcan (ello a su vez conduce a una gran cantidad de s&iacute;ntomas y manifestaciones cl&iacute;nicas que se describen a continuaci&oacute;n); esto se conoce como disautonom&iacute;a cardiovascular. De esta manera, la neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular se define como la alteraci&oacute;n en el control auton&oacute;mico cardiovascular (documentado por pruebas de funci&oacute;n auton&oacute;mica cardiovascular) que se produce en el contexto de la diabetes y tras haber descartado otras causas (1).</p>       <p><font size="3" face="Verdana"><b>Magnitud del problema</b></font></p>       <p>La prevalencia estimada de neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular es de 20% en la poblaci&oacute;n general de pacientes diab&eacute;ticos, y aumenta hasta 65%-70% en pacientes de edad avanzada, con diabetes de larga data mal controlada y con otras comorbilidades (hipercolesterolemia, hipertensi&oacute;n arterial, obesidad) (2-6). Incluso, se ha descrito disfunci&oacute;n auton&oacute;mica en pacientes con s&iacute;ndrome metab&oacute;lico e intolerancia a la glucosa (sin diabetes mellitus establecida), lo que probablemente habla de un dano progresivo, que se iniciar&iacute;a desde el mismo momento que comienzan las alteraciones metab&oacute;licas (7). Adicionalmente, la presencia de otros marcadores de dano microvascular (retinopat&iacute;a, neuropat&iacute;a, gastropat&iacute;a y nefropat&iacute;a), se correlaciona con un riesgo mayor de padecer neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular. Incluso en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente se ha documentado disautonom&iacute;a, antes de que &eacute;sta muestre manifestaciones cl&iacute;nicas.</p>       <p>Los pacientes con alg&uacute;n tipo de disautonom&iacute;a card&iacute;aca tienen tasas de mortalidad a cinco anos, con promedio de 30% (16%-53%), lo que equivale a un riesgo relativo de 3,45 (8-10). El 25% de la diabetes mellitus tipo I y el 33% de la tipo II, desencadenan alg&uacute;n tipo de disautonom&iacute;a. Se asocia con insuficiencia card&iacute;aca cinco veces m&aacute;s que la poblaci&oacute;n general, puede existir antes de que se diagnostique la diabetes y se relaciona con un deterioro importante en la calidad de vida llegando a ser una enfermedad incapacitante similar a una artritis reumatoide. Adem&aacute;s, se les ha documentado el doble de incidencia de infarto del miocardio, enfermedad cerebrovascular y muerte s&uacute;bita; tienen un riesgo relativo de mortalidad de 2,4 veces m&aacute;s que los que no tienen disautonom&iacute;a auton&oacute;mica cardiovascular. La mortalidad se produce por aumento del QTc, por la isquemia silente, por presentar anormalidades en la inervaci&oacute;n card&iacute;aca, lo cual se ha documentado por ex&aacute;menes de medicina nuclear como la MIBG y por un incremento importante en la enfermedad coronaria y de la falla card&iacute;aca.</p>       <p>La disautonom&iacute;a card&iacute;aca secundaria a diabetes mellitus guarda relaci&oacute;n con la duraci&oacute;n de esta &uacute;ltima, con el pobre control de las cifras de glicemia y con el aumento de la edad. Se ha demostrado que un adecuado tratamiento disminuye la progresi&oacute;n de la disautonom&iacute;a, se asocia a polineuropat&iacute;a perif&eacute;rica, a microangiopat&iacute;a y a gastroparesia. Se han visto correlaciones para el desarrollo de neuropat&iacute;a auton&oacute;mica card&iacute;aca como: edad, obesidad, consumo de cigarrillo, niveles de HB A1c, cifras de presi&oacute;n arterial, polineuropat&iacute;a sim&eacute;trica y retinopat&iacute;a (9, 10).</p>       <p><font size="3" face="Verdana"><b>Mecanismo fisiopatol&oacute;gico</b></font></p>       <p>Si bien no est&aacute;n claros los mecanismos fisiopatol&oacute;gicos que est&aacute;n detr&aacute;s de la neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular, se sabe que el resultado final es una destrucci&oacute;n progresiva de las fibras nerviosas del sistema nervioso aut&oacute;nomo. Al parecer, se presentan cambios en el estado oxidativo de la neurona, mediados por la hiperglicemia y los mecanismos metab&oacute;licos asociados a ella (<a href="#figura1">Figura 1</a>) (11-13):</p>       ]]></body>
<body><![CDATA[<p>    <center><a name="figura1"></a>    <br>     <img src="img/revistas/rcca/v20n2/v20n2a6f1.jpg" width="450" height="353">   </center></p>        <p>•	Activaci&oacute;n de la v&iacute;a del poliol: en la v&iacute;a de los polioles, la glucosa es convertida de manera secuencial en sorbitol (mediante la aldosa reductasa) y posteriormente en fructosa (mediante la sorbitol deshidrogenasa). La aldosa reductasa es activada en presencia de concentraciones elevadas de glucosa; para su funcionamiento requiere como cofactor el NADPH (el cual se convierte en NADH). A su vez, el NADPH es el cofactor necesario en el manejo de los radicales libres de ox&iacute;geno, por lo cual el aumento en la s&iacute;ntesis de sorbitol (con el subsiguiente consumo de NADPH) imposibilita el manejo de los radicales libres.     <br>   •	Aumento en la producci&oacute;n de radicales libres.    <br>   •	Activaci&oacute;n de la proteincinasa C: la hiperglicemia favorece la s&iacute;ntesis de diacil-glicerol, el cual es el segundo mensajero en la activaci&oacute;n de la proteincinasa C, lo que se traduce en una disminuci&oacute;n en los niveles de &oacute;xido n&iacute;trico. Esto favorece la vasoconstricci&oacute;n y el subsiguiente dano isqu&eacute;mico a nivel del tejido nervioso.     <br>   •	Acumulaci&oacute;n de productos avanzados de glicaci&oacute;n (PAG): la hiperglicemia favorece la acumulaci&oacute;n de PAG, los cuales contribuyen al aumento en los niveles de angiotensina y de proteincinasa C (a trav&eacute;s del aumento en la s&iacute;ntesis de &aacute;cidos grasos libres); estos dos mecanismos est&aacute;n involucrados en la vasoconstricci&oacute;n y disfunci&oacute;n endotelial. </p>     <p>Dado que se afectan m&aacute;s las fibras nerviosas largas y de distal a proximal, aparece primero el compromiso del vago (el cual se manifiesta como una p&eacute;rdida del tono parasimp&aacute;tico, con taquicardia sinusal al prevalecer el sistema nervioso simp&aacute;tico). Posteriormente, comienza el compromiso de la inervaci&oacute;n simp&aacute;tica, iniciando en el &aacute;pex card&iacute;aco y progresando hacia la base. </p>       <p><font size="3" face="Verdana"><b>Manifestaciones cl&iacute;nicas</b></font></p>       <p>Las manifestaciones cl&iacute;nicas de la neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular est&aacute;n relacionadas con la p&eacute;rdida de la regulaci&oacute;n auton&oacute;mica del sistema cardiovascular, e incluyen:</p>       ]]></body>
<body><![CDATA[<p>•	Intolerancia al ejercicio: la alteraci&oacute;n de la frecuencia card&iacute;aca y la presi&oacute;n arterial con el ejercicio, usualmente acompanadas por incompetencia cronotr&oacute;pica, predisponen al paciente a presentar s&iacute;ntomas severos con el ejercicio (incluso llegando al s&iacute;ncope). Muchas veces esta manifestaci&oacute;n es subvalorada, atribuy&eacute;ndosela a otras patolog&iacute;as o simplemente a desacondicionamiento f&iacute;sico. Los s&iacute;ntomas inician con astenia y adinamia con el ejercicio. El diagn&oacute;stico se hace con una prueba de esfuerzo donde la frecuencia card&iacute;aca se incrementa menos del 80% de la frecuencia card&iacute;aca esperada.</p>       <p>•	Isquemia silente: si bien la p&eacute;rdida de la inervaci&oacute;n no es responsable de manera directa de los fen&oacute;menos de isquemia, el mismo proceso que lleva a la neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular es responsable por el dano microvascular que favorece la isquemia. Adicionalmente, la p&eacute;rdida de la inervaci&oacute;n hace m&aacute;s factibles los episodios de isquemia silente (14).</p>       <p>•	Taquicardia sinusal inapropiada: se define como una frecuencia card&iacute;aca mayor de 100 lpm en reposo (y en ausencia de otras causas que expliquen la taquicardia) o un Holter de 24 horas con una frecuencia card&iacute;aca promedio de 90 lpm o m&aacute;s. Los pacientes presentan s&iacute;ntomas muy inespec&iacute;ficos, pero muy incapacitantes, como astenia, adinamia, mareos, frialdad en las extremidades, dolores en miembros inferiores, sensaci&oacute;n de taquicardia constante, e incluso se acent&uacute;a en las horas de la noche en dec&uacute;bito.</p>       <p>•	Hipotensi&oacute;n ortost&aacute;tica: se define como el descenso de 30 mm Hg o m&aacute;s en la presi&oacute;n sist&oacute;lica o m&aacute;s de 10 mm Hg en la presi&oacute;n diast&oacute;lica al cambiar del dec&uacute;bito a la bipedestaci&oacute;n, asociado a s&iacute;ntomas de hipoperfusi&oacute;n cerebral. Los s&iacute;ntomas pueden ir desde mareos, sudoraci&oacute;n o visi&oacute;n borrosa hasta pres&iacute;ncope o s&iacute;ncope. Aproximadamente 6% a 18% de los pacientes con diabetes mellitus tienen hipotensi&oacute;n ortost&aacute;tica de acuerdo con esta definici&oacute;n (15).</p>       <p>•	Hipotensi&oacute;n postprandial: es secundaria al dano en la inervaci&oacute;n del lecho espl&aacute;cnico y se correlaciona con la existencia de hipotensi&oacute;n ortost&aacute;tica. Los s&iacute;ntomas inicialmente aparecen despu&eacute;s de comidas copiosas, y cuando progresa la enfermedad, con cualquier tipo de alimentaci&oacute;n.</p>       <p>•	Inestabilidad perioperatoria: se manifiesta como bradicardia y/o hipotensi&oacute;n principalmente en la inducci&oacute;n de la anestesia (aun en procedimientos menores), lo que se asocia a m&aacute;s incidencia de uso de inotr&oacute;picos y de problemas hemodin&aacute;micos tras-operatorios; adem&aacute;s de alteraciones importantes en la temperatura en el postoperatorio.</p>       <p>•	S&iacute;ndrome de taquicardia postural ortost&aacute;tica: aumento de 30 lpm o frecuencia card&iacute;aca &gt;120 lpm en los primeros diez minutos despu&eacute;s de la bipedestaci&oacute;n sin cambios significativos en la presi&oacute;n arterial. Se asocia con s&iacute;ntomas importantes como palpitaciones, astenia y adinamia al ponerse de pie. </p>       <p>•	Trastornos de la funci&oacute;n diast&oacute;lica: independiente de la presencia o no de enfermedad coronaria o de hipertensi&oacute;n arterial, los pacientes con neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular presentan fibrosis intersticial. Estos se deben a cambios metab&oacute;licos sumados al disbalance entre el simp&aacute;tico y el parasimp&aacute;tico, los cuales estimulan el sistema renina-angiotensina-aldosterona y producen aumento del crecimiento de los fibroblastos y apoptosis card&iacute;aca, desarrollando as&iacute; un incremento importante de la presi&oacute;n diast&oacute;lica final y produciendo s&iacute;ntomas de falla card&iacute;aca izquierda. </p>       <p>•	Prolongaci&oacute;n del intervalo Qtc y heterogeneidad de las propiedades el&eacute;ctricas del miocardio: se presenta por el disbalance auton&oacute;mico en la inervaci&oacute;n card&iacute;aca y es un factor predictor independiente de muerte. Este disbalance de la inervaci&oacute;n se ha relacionado recientemente con anomal&iacute;as en el &aacute;ngulo del QRS con respecto a la onda T en vectorcardiograf&iacute;a, el cual es un reflejo de la alteraci&oacute;n de las propiedades electrofisiol&oacute;gicas del miocardio. Esto produce una dispersi&oacute;n en los per&iacute;odos refractarios y en la velocidad de conducci&oacute;n (a su vez sustrato para la aparici&oacute;n de arritmias ventriculares) (16).</p>       <p>•	Muerte s&uacute;bita: la presencia de neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular (detectada mediante al menos dos pruebas) se asocia con un riesgo relativo de mortalidad de 1,55-3,65 (8, 17). Si bien los estudios iniciales apuntaban hacia un mayor riesgo de muerte s&uacute;bita, estudios m&aacute;s recientes han documentado alta prevalencia de enfermedad coronaria y de disfunci&oacute;n del ventr&iacute;culo izquierdo en pacientes con neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular, lo cual podr&iacute;a explicar, en parte pero no totalmente, el aumento en el riesgo de muerte s&uacute;bita (14).</p>       ]]></body>
<body><![CDATA[<p>Adicionalmente, la neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular se asocia con otras condiciones patol&oacute;gicas del sistema cardiovascular (todas ellas reflejo del trastorno metab&oacute;lico subyacente y el impacto del mismo sobre el sistema cardiovascular) como: arterioesclerosis (18), hipertrofia del ventr&iacute;culo izquierdo y p&eacute;rdida de la variaci&oacute;n circadiana de la presi&oacute;n arterial. La disfunci&oacute;n diast&oacute;lica de la diabetes mellitus tipo 2 muestra asociaci&oacute;n tanto con marcadores regionales de integridad simp&aacute;tica como con marcadores cl&iacute;nicos de neuropat&iacute;a auton&oacute;mica card&iacute;aca. En diabetes mellitus tipo 1, la neuropat&iacute;a auton&oacute;mica cardiavascular est&aacute; ligada al desarrollo de miocardiopat&iacute;a diab&eacute;tica porque la disfunci&oacute;n ventricular izquierda a menudo precede u ocurre en ausencia de estenosis a&oacute;rtica o hipertensi&oacute;n (17).</p>       <p><font size="3" face="Verdana"><b>Evaluaci&oacute;n</b></font></p>       <p><b>Historia cl&iacute;nica y examen f&iacute;sico</b></p>       <p>Algunos de los signos de neuropat&iacute;a diab&eacute;tica tales como taquicardia en reposo, ortostatismo, taquicardia postural ortost&aacute;tica e intolerancia al ejercicio pueden ser f&aacute;cilmente evaluados en la historia cl&iacute;nica y el examen f&iacute;sico inicial. Aunque estos hallazgos no son espec&iacute;ficos de neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular, s&iacute; deben alertar al cl&iacute;nico sobre la posibilidad de dicha condici&oacute;n con el fin de iniciar los estudios indicados.</p>       <p><b>Evaluaci&oacute;n de los reflejos auton&oacute;micos cardiovasculares</b></p>       <p>Pese a que no existe un est&aacute;ndar para establecer el diagn&oacute;stico de esta patolog&iacute;a, se dispone de varios ex&aacute;menes que permiten evaluar el funcionamiento del sistema nervioso cardiovascular y que, por tanto, son &uacute;tiles en el diagn&oacute;stico. Algunas de estas pruebas eval&uacute;an el control parasimp&aacute;tico, tales como el test de Valsalva, los cambios posturales de la presi&oacute;n arterial y las variaciones de la presi&oacute;n arterial con la respiraci&oacute;n profunda. Otras pruebas como el test de mesa basculante (&quot;tilt table test&quot;), el test de &quot;handgrip&quot; (respuesta de la presi&oacute;n arterial al empunar de forma sostenida el puno) y la variabilidad de la frecuencia card&iacute;aca mediante el test de Holter, eval&uacute;an el control del sistema nervioso simp&aacute;tico. El test de sensibilidad barorrefleja eval&uacute;a tanto el simp&aacute;tico como el parasimp&aacute;tico; el Holter de 24 horas se usa para medir la frecuencia card&iacute;aca, la variabilidad de la frecuencia card&iacute;aca (VFC), la isquemia silente, la dispersi&oacute;n del QT y el intervalo QTc. Dicha prueba brinda informaci&oacute;n &uacute;til al momento del diagn&oacute;stico y en la clasificaci&oacute;n del riesgo. El MAPA (monitoreo ambulatorio de la presi&oacute;n arterial) es importante para evaluar hipertensi&oacute;n arterial nocturna, con el no descenso fisiol&oacute;gico en la noche, lo que sugiere trastorno importante de la regulaci&oacute;n de la presi&oacute;n arterial, todo por problemas de disautonom&iacute;a diab&eacute;tica. Vale la pena resaltar que el test de &quot;handgrip&quot; no se considera una prueba &uacute;til para uso cl&iacute;nico, de ah&iacute; que se reserve &uacute;nicamente para uso experimental (1). Adicionalmente, en pacientes con retinopat&iacute;a diab&eacute;tica se sugiere evitar el uso de la prueba de Valsalva ante el riesgo de sangrado y desprendimiento de la retina. El test de mesa basculante se debe hacer con medici&oacute;n de la presi&oacute;n arterial y de la frecuencia card&iacute;aca latido a latido; esto incrementa de forma importante la sensibilidad y especificidad del este m&eacute;todo. Es ideal realizarlo con equipos del tipo ¨SNC System<sup>&reg;</sup> o Finapress<sup>&reg;</sup>. </p>       <p>El diagn&oacute;stico de neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular se establece cuando el paciente presenta dos pruebas de frecuencia card&iacute;aca alteradas (cambios en la frecuencia card&iacute;aca al ponerse de pie, durante el Valsalva o durante la inspiraci&oacute;n) asociadas a la presencia de ortostatismo (1). Sin embargo, al ser &eacute;sta una enfermedad en la cual el paciente muestra un deterioro progresivo a lo largo del tiempo (presentando inicialmente alteraci&oacute;n en la inervaci&oacute;n card&iacute;aca y posteriormente cambios en la frecuencia card&iacute;aca) (19), la presencia de una sola prueba alterada probablemente ubica al paciente en un estadio temprano de la enfermedad y por lo tanto requiere seguimiento cercano. Hasta el momento no se han determinado criterios de diagn&oacute;stico unificados para afirmar la presencia de neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular. No obstante, una anormalidad en dos o tres pruebas de frecuencia card&iacute;aca de las que se expondr&aacute;n m&aacute;s adelante, se considera como criterio suficiente para el diagn&oacute;stico temprano de la neuropat&iacute;a en menci&oacute;n (19). </p>       <p><b>Criterios de diagn&oacute;stico seg&uacute;n el<i> Subcommittee of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy</i> (20)</b></p>       <p>El consenso elaborado por el <i>Subcommittee of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy</i>, recomienda los siguientes criterios para establecer tanto el diagn&oacute;stico como la clasificaci&oacute;n de la neuropat&iacute;a auton&oacute;mica cardiovascular.</p>       <p>La variaci&oacute;n de la frecuencia card&iacute;aca durante la respiraci&oacute;n profunda y la maniobra de Valsalva, son &iacute;ndices de la funci&oacute;n parasimp&aacute;tica, mientras que la hipotensi&oacute;n ortost&aacute;tica, la respuesta de la presi&oacute;n arterial a la maniobra de Valsalva y la distensi&oacute;n muscular isom&eacute;trica sostenida son indicios de la funci&oacute;n simp&aacute;tica. Estas pruebas auton&oacute;micas no invasivas deber&iacute;an usarse para el diagn&oacute;stico de la neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular en la pr&aacute;ctica cl&iacute;nica, gracias a su sencillez, reproducibilidad y sensibilidad (21).</p>       ]]></body>
<body><![CDATA[<p>En la actualidad se utilizan siete par&aacute;metros para la detecci&oacute;n temprana de la neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular: las tres bandas de frecuencia de an&aacute;lisis espectral (muy baja frecuencia, baja frecuencia y alta frecuencia) m&aacute;s las pruebas de Ewing (incluida la prueba de hipotensi&oacute;n ortost&aacute;tica). De ah&iacute; que sea posible confirmar el diagn&oacute;stico de dicha entidad cuando al menos tres de las siete pruebas mencionadas resultan anormales, con una especificidad del 100%; cuando s&oacute;lo dos son anormales, es posible hablar de neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular incipiente, cuyo diagn&oacute;stico posee una especificidad del 98% (20).</p>       <p><b>Pruebas de Ewing</b></p>       <p>Dentro de las cinco pruebas descritas tradicionalmente por Ewing, tres son recomendadas por la American Diabetes Association y la American Academy of Neurology para el diagn&oacute;stico de neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 justo cuando se confirma esta enfermedad y en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 cinco anos despu&eacute;s de haber sido diagnosticada. Las tres pruebas recomendadas son la prueba de respiraci&oacute;n profunda, la maniobra de Valsalva y la prueba ortost&aacute;tica. Despu&eacute;s de la primera evaluaci&oacute;n, estos ex&aacute;menes deben realizarse anualmente. La especificidad de estas tres pruebas es superior al 91% y su sensibilidad oscila entre 93% y 98% (20).</p>       <p><b>El test de Holter</b></p>       <p>Hoy d&iacute;a los equipos de Holter incorporan el an&aacute;lisis sistematizado de la variabilidad RR y el an&aacute;lisis de esta misma mediante el an&aacute;lisis de Fourrier, pudi&eacute;ndose ya desglosar la actividad auton&oacute;mica en dominio de tiempo y dominio de frecuencia.</p>       <p>En pacientes con una disfunci&oacute;n vagal predominante, la amplitud de las ondas de alta frecuencia se ve reducida o inexistente, mientras que en una disfunci&oacute;n simp&aacute;tica predominante las amplitudes de alta y baja frecuencia est&aacute;n reducidas. Los casos m&aacute;s avanzados se caracterizan por la ausencia de todas las bandas de frecuencia, adem&aacute;s de su alta sensibilidad (99%) y especificidad (100%).</p>       <p>La mayor parte de las modalidades diagn&oacute;sticas disponibles para determinar la polineuropat&iacute;a sensitivo-motriz diab&eacute;tica miden principalmente la funci&oacute;n de las fibras grandes. Las nuevas t&eacute;cnicas que eval&uacute;an la funci&oacute;n de las fibras pequenas no son de f&aacute;cil acceso. La funci&oacute;n sudomotora simp&aacute;tica est&aacute; relacionada con una incapacidad com&uacute;n en pacientes diab&eacute;ticos y sus anormalidades surgen en una etapa temprana de la diabetes. Uno de los factores de riesgo m&aacute;s reconocidos en la &uacute;lcera de pie en pacientes diab&eacute;ticos, es la transpiraci&oacute;n excesiva en esta zona. Recientemente, el Neuropad<sup>&reg;</sup>, un parche adhesivo capaz de detectar la transpiraci&oacute;n por medio del cambio de color, ha sido propuesto como una prueba econ&oacute;mica, f&aacute;cil y pr&aacute;ctica para la evaluaci&oacute;n de la funci&oacute;n sudomotora en el pie. Este parche corresponde a una herramienta de diagn&oacute;stico confiable tanto para determinar la neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular como para determinar la polineuropat&iacute;a diab&eacute;tica sensitivomotriz, aunque con una exactitud moderada. Extender el tiempo de observaci&oacute;n a quince minutos fue de gran utilidad para el diagn&oacute;stico.</p>       <p>Es indispensable tener en cuenta los factores que pueden alterar esta prueba (uso de betabloqueadores, diur&eacute;ticos, antidepresivos tric&iacute;clicos, anticonvulsivantes, entre otros), y la presencia de cualquier enfermedad cardiovascular a excepci&oacute;n de la hipertensi&oacute;n, como de otra enfermedad detectada como claudicaci&oacute;n intermitente, ausencia del pulso tibial posterior o &uacute;lceras isqu&eacute;micas en los pies.</p>       <p>Dada la limitada sensibilidad de la prueba de hipotensi&oacute;n postural al igual que la limitada especificidad del Neuropad<sup>&reg;</sup> como prueba para detectar la neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular, se comprob&oacute; que el uso concomitante de &eacute;stos permite obtener mayor informaci&oacute;n respecto a la funci&oacute;n simp&aacute;tica.</p>       <p><b>Tamizaci&oacute;n</b></p>       ]]></body>
<body><![CDATA[<p>Se sugiere la tamizaci&oacute;n en todos los pacientes con diabetes tipo 2 al momento del diagn&oacute;stico y todos los pacientes con diabetes tipo 1 cinco anos despu&eacute;s del diagn&oacute;stico, particularmente en quienes no ha sido posible hacer un control glic&eacute;mico adecuado (definido por una HbA1c &gt; 7%), o que presenten otras comorbilidades (obesidad, hipertensi&oacute;n, dislipidemia) o evidencia de dano microvascular (1), como tambi&eacute;n en aquellos con taquicardia inexplicada, hipotensi&oacute;n ortost&aacute;tica, pobre tolerancia al ejercicio o cirug&iacute;a mayor programada. Sin embargo, se recomienda la realizaci&oacute;n de una prueba de ortostatismo anual en pacientes diab&eacute;ticos mayores de 50 anos, independiente de los s&iacute;ntomas (1).</p>       <p><font size="3" face="Verdana"><b>Tratamiento</b></font></p>       <p>Al igual que en las otras complicaciones asociadas a la diabetes, en los pacientes con neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular se debe hacer un manejo agresivo de la glicemia, el perfil lip&iacute;dico, las cifras de presi&oacute;n arterial y la modificaci&oacute;n del estilo de vida (disminuci&oacute;n de peso, inicio de la actividad f&iacute;sica). Particularmente, en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, el manejo intensivo de la glicemia se asocia con menor riesgo de aparici&oacute;n de neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular, mientras que en pacientes con el tipo 2, se ha relacionado con una disminuci&oacute;n en la progresi&oacute;n de la enfermedad (2, 21). Una vez establecido el diagn&oacute;stico de neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular, el manejo depende del tipo espec&iacute;fico de trastorno auton&oacute;mico que tenga el paciente.</p>       <p><b>Hipotensi&oacute;n ortost&aacute;tica</b></p>       <p>Buena parte del tratamiento de la hipotensi&oacute;n ortost&aacute;tica se basa en medidas no farmacol&oacute;gicas tales como la elevaci&oacute;n de la cabecera de la cama 10° (lo cual disminuye la diuresis nocturna) (22, 23), el uso de medias de gradiente (24, 25), la realizaci&oacute;n de los cambios de posici&oacute;n de manera gradual, el inicio de actividad f&iacute;sica con ejercicios isot&oacute;nicos, el aprendizaje de maniobras &quot;abortivas&quot; de los s&iacute;ntomas (cruzar las piernas, agacharse, tensionar los m&uacute;sculos) (23, 26) y el aumento del consumo de agua y sal (aproximadamente dos a tres litros de agua por d&iacute;a y hasta 10 g de sal) (26, 27). Adicionalmente, se debe evaluar la necesidad de continuar medicamentos que pueden empeorar el cuadro cl&iacute;nico (antidepresivos tric&iacute;clicos, vasodilatadores, diur&eacute;ticos). En aquellos pacientes en quienes estas medidas no logran el control de los s&iacute;ntomas, se han empleado, con cierto &eacute;xito, f&aacute;rmacos como la piridostigmina, inhibidores de la recaptaci&oacute;n de serotonina como la sertralina, la somatostatina o la eritropoyetina (en pacientes con hemoglobina por debajo de 11 g/dL). No obstante, probablemente la fludrocortisona (un agonista mineralocorticoide; dosis 0,1-0,3 mg/d&iacute;a), es el medicamento que mayor inter&eacute;s ha generado en el manejo de la hipotensi&oacute;n ortost&aacute;tica, con base en los resultados de estudios pequenos que mostraron mejor&iacute;a sintom&aacute;tica (28-30). Cabe anotar que la presencia de hipotensi&oacute;n ortost&aacute;tica debe tenerse en cuenta al momento de iniciar un programa de reacondicionamiento f&iacute;sico, pues de lo contrario puede haber accidentes durante el mismo.</p>       <p><b>Hipotensi&oacute;n perioperatoria</b></p>       <p>Es fundamental reconocer la presencia de neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular antes de un procedimiento quir&uacute;rgico, ya que estos pacientes pueden sufrir episodios de hipotensi&oacute;n significativa que pueden llegar a ser de muy dif&iacute;cil manejo. Previo al procedimiento, se recomienda hacer una infusi&oacute;n de soluci&oacute;n salina de 1.000 mL para llenar el lecho vascular siempre y cuando no existan contraindicaciones para ello. Durante el procedimiento quir&uacute;rgico debe evitarse el uso de vasodilatadores y la hipotermia (para lo cual se recomienda la utilizaci&oacute;n de marcas t&eacute;rmicas, debido a que la hipotermia disminuye el metabolismo de los f&aacute;rmacos y potencia sus efectos a nivel vascular). Si no hay mejor&iacute;a se recomienda usar vasopresores (ya sea prequir&uacute;rgicamente mediante el empleo de midodrina o en el intraoperatorio con el uso de efedrina y pseudoefedrina).Vale la pena resaltar que, en algunos casos, la bradicardia muestra una respuesta m&iacute;nima al uso de atropina, por lo cual se debe utilizar adrenalina (13). En cuanto a los f&aacute;rmacos anest&eacute;sicos, aun no hay informaci&oacute;n suficiente como para definir los efectos hemodin&aacute;micos de uno u otro f&aacute;rmaco, por lo cual no existe evidencia que indique el anest&eacute;sico de elecci&oacute;n que permita una mayor estabilidad hemodin&aacute;mica (12).</p>       <p><b>Taquicardia sinusal inapropiada</b></p>       <p>El manejo se hace con aumento de la ingesta h&iacute;drica y del consumo de sal; se pueden usar la fludrocortisona y los vasopresores descritos anteriormente y dar un buen entrenamiento con ejercicio progresivo. En la actualidad est&aacute; en evaluaci&oacute;n el uso de ivabradina, que parece controlar los s&iacute;ntomas de forma adecuada.</p>       <p><b>Intolerancia al ejercicio</b></p>       ]]></body>
<body><![CDATA[<p>Todo lo descrito previamente m&aacute;s un programa de rehabilitaci&oacute;n cardiovascular para reacondicionar el coraz&oacute;n al ejercicio.</p>       <p>Como alternativa terap&eacute;utica, hoy est&aacute; en uso el &aacute;cido alfa lipoico –tambi&eacute;n conocido como &aacute;cido ti&oacute;ctico– para el tratamiento de la neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular, y se cuenta con algunos trabajos iniciales que han demostrado que puede estabilizar la enfermedad y evitar que &eacute;sta progrese (31). En el estudio DEKAN, una investigaci&oacute;n multic&eacute;ntrica, aleatorizada, controlada, de cuatro meses de duraci&oacute;n, se evalu&oacute; la seguridad y la eficacia del tratamiento con &aacute;cido alfa lipoico en pacientes diab&eacute;ticos no insulinodependientes con neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular (32), y se encontr&oacute; que &eacute;ste es bien tolerado, reduce los s&iacute;ntomas auton&oacute;micos y mejora significativamente la variabilidad de la frecuencia card&iacute;aca en esta poblaci&oacute;n. </p>       <p><font size="3" face="Verdana"><b>Conclusiones</b></font></p>       <p>Con el mayor entendimiento de los mecanismos fisiopatol&oacute;gicos subyacentes y de la epidemiolog&iacute;a, el n&uacute;mero de pacientes a quienes se les detecta neuropat&iacute;a auton&oacute;mica diab&eacute;tica cardiovascular va en aumento. Se espera que esto permita elaborar un esquema terap&eacute;utico adecuado, con el fin de evitar complicaciones y a su vez mejorar el control glic&eacute;mico, limitando el dano a otros &oacute;rganos. </p>       <p><b>CONFLICTO DE INTERESES</b>: los autores manifiestan no tener conflictos de inter&eacute;s.</p>       <p><font size="3" face="Verdana"><b>Bibliograf&iacute;a</b></font></p>       <!-- ref --><p>1.	Spallone V, Ziegler D, Freeman R, et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev. 2011.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000089&pid=S0120-5633201300020000600001&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>2.	Pop-Busui R, Low PA, Waberski BH, et al. Effects of prior intensive insulin therapy on cardiac autonomic nervous system function in type 1 diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study (DCCT/EDIC). Circulation 2009; 119: 2886-93.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000091&pid=S0120-5633201300020000600002&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       ]]></body>
<body><![CDATA[<!-- ref --><p>3.	Low PA, Benrud-Larson LM, Sletten DM, et al. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population-based study. Diabetes Care 2004; 27: 2942-7.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000093&pid=S0120-5633201300020000600003&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>4.	Ziegler D, Gries FA, Muhlen H, Rathmann W, Spuler M, Lessmann F. Prevalence and clinical correlates of cardiovascular autonomic and peripheral diabetic neuropathy in patients attending diabetes centers. The Diacan Multicenter Study Group. Diabete &amp; Metabolisme 1993; 19: 143-51.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000095&pid=S0120-5633201300020000600004&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>5.	Valensi P, Paries J, Attali JR. Cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients: influence of diabetes duration, obesity, and microangiopathic complications--the French multicenter study. Metabolism 2003; 52: 815-20.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000097&pid=S0120-5633201300020000600005&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>6.	Ayad F, Belhadj M, Paries J, Attali JR, Valensi P. Association between cardiac autonomic neuropathy and hypertension and its potential influence on diabetic complications. Diabet Med. 2010; 27: 804-11.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000099&pid=S0120-5633201300020000600006&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>7.	Laitinen T, Lindstrom J, Eriksson J, et al. Cardiovascular autonomic dysfunction is associated with central obesity in persons with impaired glucose tolerance. Diabet Med. 2011; 28: 699-704.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000101&pid=S0120-5633201300020000600007&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       ]]></body>
<body><![CDATA[<!-- ref --><p>8.	Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2003; 26: 1895-901.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000103&pid=S0120-5633201300020000600008&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>9.	O'Brien IA, McFadden JP, Corrall RJ. The influence of autonomic neuropathy on mortality in insulin-dependent diabetes. The Quarterly Journal of Medicine 1991; 79: 495-502.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000105&pid=S0120-5633201300020000600009&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>10.	Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. Assessment of cardiovascular effects in diabetic autonomic neuropathy and prognostic implications. Annals of Internal Medicine 1980; 92: 308-11.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000107&pid=S0120-5633201300020000600010&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>11.	Pop-Busui R. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes: a clinical perspective. Diabetes Care 2010; 33: 434-41.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000109&pid=S0120-5633201300020000600011&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>12.	Kadoi Y. Anesthetic considerations in diabetic patients. Part I: preoperative considerations of patients with diabetes mellitus. Journal of Anesthesia 2010; 24: 739-47.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000111&pid=S0120-5633201300020000600012&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       ]]></body>
<body><![CDATA[<!-- ref --><p>13.	Oakley I, Emond L. Diabetic cardiac autonomic neuropathy and anesthetic management: review of the literature. AANA Journal 2011; 79: 473-9.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000113&pid=S0120-5633201300020000600013&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>14.	Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003; 26: 1553-79.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000115&pid=S0120-5633201300020000600014&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>15.	Kempler P, Tesfaye S, Chaturvedi N, et al. Blood pressure response to standing in the diagnosis of autonomic neuropathy: the EURODIAB IDDM Complications Study. Arch Physiol Biochem. 2001; 109: 215-22.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000117&pid=S0120-5633201300020000600015&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>16.	Voulgari C, Moyssakis I, Perrea D, Kyriaki D, Katsilambros N, Tentolouris N. The association between the spatial QRS-T angle with cardiac autonomic neuropathy in subjects with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2010; 27: 1420-9.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000119&pid=S0120-5633201300020000600016&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>17.	Pop-Busui R, Evans GW, Gerstein HC, et al. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care 2010; 33: 1578-84.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000121&pid=S0120-5633201300020000600017&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       ]]></body>
<body><![CDATA[<!-- ref --><p>18.	Prince CT, Secrest AM, Mackey RH, Arena VC, Kingsley LA, Orchard TJ. Cardiovascular autonomic neuropathy, HDL cholesterol, and smoking correlate with arterial stiffness markers determined 18 years later in type 1 diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 652-7.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000123&pid=S0120-5633201300020000600018&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>19.	Scholte AJ, Schuijf JD, Delgado V, et al. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes and no symptoms of coronary artery disease: comparison of 123I-metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy and heart rate variability. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2010; 37: 1698-705.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000125&pid=S0120-5633201300020000600019&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>20.	Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care 1985; 8: 491-8.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000127&pid=S0120-5633201300020000600020&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>21.	The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetologia 1998; 41: 416-23.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000129&pid=S0120-5633201300020000600021&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>22.	Omboni S, Smit AA, van Lieshout JJ, Settels JJ, Langewouters GJ, Wieling W. Mechanisms underlying the impairment in orthostatic tolerance after nocturnal recumbency in patients with autonomic failure. Clinical Science (London, England: 1979) 2001; 101: 609-18.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000131&pid=S0120-5633201300020000600022&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       ]]></body>
<body><![CDATA[<!-- ref --><p>23.	van Lieshout JJ, ten Harkel AD, Wieling W. Physical manoeuvres for combating orthostatic dizziness in autonomic failure. Lancet 1992; 339: 897-8.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000133&pid=S0120-5633201300020000600023&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>24.	Podoleanu C, Maggi R, Brignole M, et al. Lower limb and abdominal compression bandages prevent progressive orthostatic hypotension in elderly persons: a randomized single-blind controlled study. Journal of the American College of Cardiology 2006; 48: 1425-32.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000135&pid=S0120-5633201300020000600024&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>25.	Smit AA, Wieling W, Fujimura J, et al. Use of lower abdominal compression to combat orthostatic hypotension in patients with autonomic dysfunction. Clinical autonomic research: official Journal of the Clinical Autonomic Research Society 2004; 14: 167-75.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000137&pid=S0120-5633201300020000600025&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>26.	Moya A, Sutton R, Ammirati F, et al. Guidelines for the diagnosis and management of syncope (version 2009). European Heart Journal 2009; 30: 2631-71.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000139&pid=S0120-5633201300020000600026&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>27.	Claydon VE, Hainsworth R. Salt supplementation improves orthostatic cerebral and peripheral vascular control in patients with syncope. Hypertension 2004; 43: 809-13.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000141&pid=S0120-5633201300020000600027&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       ]]></body>
<body><![CDATA[<!-- ref --><p>28.	Finke J, Sagemuller I. &#91;Fludrocortisone in the treatment of orthostatic hypotension: ophthalmodynamography during standing(author's transl)&#93;. Deutsche Medizinische Wochenschrift (1946) 1975; 100: 1790-2.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000143&pid=S0120-5633201300020000600028&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>29.	Ten Harkel AD, Van Lieshout JJ, Wieling W. Treatment of orthostatic hypotension with sleeping in the head-up tilt position, alone and in combination with fludrocortisone. Journal of Internal Medicine 1992; 232: 139-45.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000145&pid=S0120-5633201300020000600029&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>30.	van Lieshout JJ, ten Harkel AD, Wieling W. Fludrocortisone and sleeping in the head-up position limit the postural decrease in cardiac output in autonomic failure. Clinical autonomic research : official Journal of the Clinical Autonomic Research Society 2000; 10: 35-42.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000147&pid=S0120-5633201300020000600030&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>31.	Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy: a critical review. Treatments in Endocrinology 2004; 3: 173-89.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000149&pid=S0120-5633201300020000600031&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>       <!-- ref --><p>32.	Ziegler D, Schatz H, Conrad F, Gries FA, Ulrich H, Reichel G. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie. Diabetes Care 1997; 20: 369-73.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000151&pid=S0120-5633201300020000600032&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p> </font>     ]]></body>
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