Pólipos endometriales, fisiopatologíay factores de riesgo

Endometrial polyps, pathophysiology and risk factors

CARLOS ARTURO VIVAS,¹ JUAN JOSE RÍOS,² HÉCTOR ANDRÉS ROMERO<sup>2

1</sup> Especialista en Ginecología y Obstetricia, Profesor Universidad del Tolima, Director Científico UNIFERTI
² Estudiantes V año. Programa de Medicina. Universidad del Tolima

RESUMEN

Objetivo: revisar la literatura disponible acerca de la fisiopatología en el desarrollo de lospólipos endometriales (EP).

Metodología: se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos Medline y en el buscadorPubmed, usando la palabra clave "endometrial polyps", identificando aquella información relevanterelacionada con su fisiopatología, publicada entre los años 2000 - 2011, de artículos publicadostanto en castellano como en inglés.o

Resultados: se pueden resumir los fenómenos asociados con la aparición de los pólipos endometrialesen factores hormonales, inflamatorios, proliferativos y genéticos. Con respecto a la influenciahormonal se ha demostrado un aumento de los receptores de estrógenos y progestágenos, y unasobreexpresión de la aromatasa en el endometrio de los pólipos endometriales. Con respecto a losfactores inflamatorios y proliferativos, la presencia de pólipos se asocia con el aumento de la concentraciónde mastocitos activados, aumento de los niveles de cicloxigenasa 2 y el incremento de otrassustancias inhibidoras de la apoptosis, tales como, el Bcl₂y el Ki₆₇. Además, se han relacionado anormalidades genéticasen diversos cromosomas, junto con reacomodamientosproducidos por proteínas de alta movilidad, conla presencia de los EP.

Methods: A search was conducted using Medlinedatabase and the browser Pubmed in orderto retrieve relevant information related to thepathophysiology of endometrial polyps, usingas search terms endometrial polyps, including publicationsfrom 2000 through 2011.

Results:

The factors associated with the endometrialpolyps can be summarized within hormonal,inflammatory, proliferative and geneticfactors. Related to the hormonal influence, ithas been demonstrated by an increase in estrogensand progestagen receptors, and overexpressionof aromatase in endometrial tissue ofEP. Related with inflammatory and proliferativefactors EP are associated with the increase ofmastocytes activated concentration, increase ofcycloxigenase2 levels and increase of other inhibitingapoptosis substances such as Bcl ₂ and Ki_67. Furthermore, EP has been associated withgenetic abnormalities in various chromosomes,together with rearrangement produced by highmobility proteins.

Conclusions: In spite of the EP etiology beingunknown, it could be established that for it tooccur requires a proliferative process stimulatedby hormonal factors associated with an inflammatoryprocess.

INTRODUCCIÓN

Los pólipos endometriales (EP) son proyeccionesformadas por estroma fibroso recubierto deepitelio y glándulas endometriales. En su mayoría,son tumoraciones de tipo benigno, cuyaanormalidad básica es la hiperplasia, sin embargohay datos que indican que 1 a 2 % de lospólipos endometriales sufren transformaciónmaligna (1-3). Esta entidad es poco frecuenteen menores de 20 años y su incidencia aumentacon la edad, con mayor prevalencia en la perimenopausiay un declive gradual después de lamenopausia (4). Los pólipos endometriales sonsintomáticos en cerca de la mitad de los casos,siendo el principal síntoma el sangrado vaginalanormal. En algunos casos es un hallazgo incidental(4).

Hasta la fecha existen diversas teorías que tratande explicar la etiopatogenia de los póliposendometriales, sin embargo no se ha logradollegar a una conclusión clara sobre del origende los mismos. Por tanto, aunque el tratamientoes relativamente sencillo, aún no se sabe con certeza entre aquellas pacientes asintomáticascuáles requieren tratamiento, cuál es el riesgode recidiva o cuáles son sus implicaciones sobrela fertilidad.

Esta revisión busca estudiar las diferentes teoríasacerca de la etiología y la fisiopatología delos pólipos endometriales, y de esta manera,aportar conocimientos que puedan generar conceptosútiles para definir estrategias de manejo.

METODOLOGÍA

Se realizó una búsqueda bibliográfica en la basede datos Medline y en el buscador Pubmed, usandolas palabras clave "endometrial polyp". Se revisaronlos artículos disponibles, publicados entre2000 - 2011, en inglés y castellano, utilizandopara el análisis aquellos que hacían énfasis eninformación relacionada con la fisiopatología delos pólipos endometriales. Posteriormente serevisaron artículos de años anteriores, que seconsideraron relevantes para el entendimientode la fisiopatología de los EP. Inicialmente seidentificaron 86 artículos, de ellos 60 cumplíanlos criterios de inclusión: 10 casos y controles,19 estudios de cohorte, 10 series de casos y 11artículos de revisión y, finalmente, se realizó unanálisis cualitativo de los datos recolectados.

ETIOLOGÍA YFISIOPATOLOGÍA

La etiología y fisiopatología de los pólipos endometrialesaún no se encuentra descrita en sutotalidad. Se han formulado algunas hipótesisrelacionadas con su origen, las cuales serán expuestasa continuación.

Factores hormonales

Algunos estudios han mostrado una relación entrela presencia de pólipos endometriales y laexpresión de receptores hormonales (6,7). En unestudio realizado con pacientes postmenopaúsicasy sangrado vaginal, se encontró una mayorexpresión de receptores, tanto de estrógenoscomo de progesterona, en las células estromalesy glandulares de las muestras de los póliposendometriales, comparadas con las del endometriode pacientes sin pólipos (6).

A diferencia de estos hallazgos, Liu no encontródiferencias en la expresión de ER-beta y ER alfaen el endometrio del pólipo y el endometrio distanteal pólipo. Pero sí una mayor expresión dereceptores de progesterona (PR) y del receptorestrogénico de membrana ligado a proteína G(GPR 30) (8).

Los niveles de aromatasa, enzima implicada enla producción local de estrógenos, también sehan asociado a la presencia de pólipos endometriales.Maia encontró niveles mayores dearomatasas, tanto en el tejido del pólipo comoen el endometrio adyacente, lo cual contrastabacon la menor cantidad de esta enzima en el endometriode las pacientes sin pólipos endometriales(9). Algunos autores sugieren que la basede la patogénesis podría ser la sobre-expresiónde la aromatasa endometrial, especialmente enpacientes premenopáusicas (10).

La exposición a hormonas exógenas también seha asociado con el riesgo de aparición de póliposendometriales. Maia elaboró otro estudiocon el fin de conocer los efectos de la terapia dereemplazo hormonal en los pólipos endometrialesdurante la menopausia, para ello incluyó 44pacientes que consultaron por sangrado anormaly tenían un endometrio mayor de 4 mm,de las cuales 16 tomaban terapia de suplenciacombinada con estrógenos y progestágenos,mientras que las restante 28 mujeres no teníanhistoria de consumo de hormonas en los 12 mesesanteriores. Se encontró que el uso continuode progestágenos, durante la menopausia, seasoció a una menor incidencia de pólipos endometriales,junto con una disminución de lastasas de proliferación y un descenso en la expresiónde algunos factores antiapoptóticos enel endometrio (bcl-2 y Ki-67) (11).Esta situación es similar a la que se produce enla fase lútea del ciclo menstrual, en la cual existeun aumento en la tasa apoptótica de las célulasendometriales (11).

Sin embargo, no todos losestudios respaldan la idea de un efecto inhibitoriode la proliferación endometrial por parte delos progestágenos: algunos trabajos reportan unefecto antiapoptótico con una correlación positivaentre los receptores de progesterona y losniveles de bcl-2 y Ki67 (6).

Las pacientes que usan tibolona pueden tenerun mayor riesgo de presentar EP. El grupo dePérez Medina realizó un estudio en 485 mujerespostmenopaúsicas, divididas en dos grupos:249 quienes recibían dosis terapéuticas de tibolonay 244 hormonoterapia con estrógenos yprogestágenos combinados (12). La tibolona incrementóel riesgo de pólipos endometriales enun factor de tres, en comparación con la hormonoterapiacombinada, lo cual estaría en directarelación con los datos encontrados acerca dela acción inhibitoria de la progesterona sobre laproliferación endometrial. La tibolona produceuna hiperplasia del estroma, lo que hace característicoen estas pacientes los pólipos de tipoatrófico (12).

Otra razón para pensar en la relación causalentre los pólipos endometriales y el estímulohormonal, es la mayor incidencia de pólipos observadaen pacientes que toman moduladoresselectivos de los receptores de estrógenos, talescomo el tamoxifeno o el raloxifen (13-15). Ioannisasoció la presencia de pólipos endometrialesen pacientes que toman tamoxifeno con losniveles de catepsina D, endoproteasa asociadacon los fenómenos de proliferación celular y renovacióntisular, y sugirió este mecanismo comosecundario al estimulo hormonal, específicamenteal efecto estrogénico del tamoxifeno (16).Lo anterior es corroborado por los hallazgos delgrupo de la Dra. Dibi, que demostró que todaslas pacientes que desarrollaron pólipos mientrastomaban tamoxifeno, eran ER positivas (17).Incluso algunos autores sugieren el uso de levonorgestrelen las pacientes que toman tamoxifenopara prevenir la aparición de los EP (18).

Factores inflamatorios y proliferativos

Mastocitos

A la fecha, es sabido que los mastocitos cumplenfunciones de gran importancia en variasrespuestas biológicas como son: angiogénesis(21), cicatrización de heridas, inflamación y remodelacióntisular (22). Adicionalmente, contienenuna variedad de potentes mediadores comola histamina, heparina, proteasas, leucotrienos,citocinas y factores de crecimiento, que posiblementeintervendrían en los diversos cambiosmorfológicos asociados, no solo con el ciclomenstrual, sino también con la aparición y progresiónde los pólipos endometriales (23).

Una sustancia fundamental presente en el mastocitoes la triptasa, un compuesto bioquímicoentre cuyas funciones se encuentra el actuarcomo un mitógeno de las células epiteliales(24). También estimula la liberación de IL-8 y laexpresión de ICAM1, encargados de producir unaumento de la permeabilidad vascular y la adhesiónde los leucocitos a la pared endotelial (25).Así pues, se deduce que el papel de los mastocitoses esencial en la reparación epitelial.

En un estudio llevado a cabo por Al-Jefout, enel cual se aplicaron técnicas inmuno-histoquímicaspara estudiar la presencia de triptasa de losmastocitos activados en muestras de póliposendometriales, endometrio adyacente y endometriolejano al pólipo, se identificaron densidadeselevadas de mastocitos activados en lostejidos de los pólipos en comparación con elendometrio adyacente (p <0,001) y con el endometriolejano al pólipo (23).

Células estromales

Las células estromales atípicas son células primitivasprovenientes de células mesenquimalesmultipotenciales, las cuales tienen la capacidadpara diferenciarse a cualquier linaje del estromaendometrial o del musculo liso. Tai y Tavassolidemostraron la presencia de células estromalesatípicas en pacientes con EP, sugiriendo unarelación entre los pólipos y las células mesenquimales(26). Sin embargo, aún no se aclaranlos mecanismos fisiopatológicos o los factoresasociados al desarrollo de los pólipos por estavía, debido a que la presencia de estas célulasse relaciona en general, con procesos reactivoso degenerativos.

Cicloxigenasa-2

Las cicloxigenasas son un grupo de enzimas queintervienen en diferentes procesos fisiológicoscomo la coagulación sanguínea, la función renaly el mantenimiento de la función gastrointestinal,promueven la proliferación celular e inhibela apoptosis (27), además participan de algunosprocesos fisiopatológicos como la inflamación yel cáncer (28). Algunos autores han sugerido unaasociación de la cicloxigenasa-2 (COX₂) en el desarrollode los pólipos endometriales (9, 29).

Se ha mostrado la participación de la COX₂ enla etiopatogenia de los pólipos intestinales. Seinvestigó acerca de una posible relación de estaenzima con la patogénesis de los pólipos endometriales.Se realizó un estudio con 52 mujeres,de las cuales 18 no habían recibido estímulohormonal, 25 fueron expuestas a estrógenosconjugados vaginal, cinco fueron tratadas con tibolonay cuatro con tamoxifeno. Independientedel estímulo hormonal, los pólipos endometrialesexhibieron diversos grados de expresión deCOX₂ en su epitelio glandular. Adicionalmente,llama la atención la presencia de pólipos endometrialessin un incremento en la proliferaciónendometrial, tal como se observó en las mujerestratadas con tibolona y tamoxifeno (30).

Esto refuerza la idea que la COX₂ es un factorimportante en el desarrollo de pólipos endometrialesen este grupo de pacientes y que su apariciónse asocia más a un proceso inflamatorioque a uno exclusivamente proliferativo (29). Erdemogluyet al. encontraron mayores niveles deCOX₂ en los pólipos endometriales de mujerespremenopaúsicas, comparados con los de mujerespostmenopausicas, sugiriendo una fisiopatologíadiferente en estos dos grupos (31). Otrosautores no lograron demostrar esta asociaciónde los EP con niveles elevados de COX₂ (32)

La apoptosis o muerte celular programada, esun proceso genéticamente controlado medianteel cual las células inducen su propia muerte (33).Una red de señales de traducción celular controlaen forma precisa el proceso de apoptosis(34). Este mecanismo se encuentra alterado enlos pólipos endometriales. Taylor sugiere que,más una proliferación sin control, se trata de uncrecimiento anormal del tejido durante las diferentesetapas ciclo endometrial (7).

Estudios relacionados someten a estudio inmunohistoquímicomuestras de pólipos y tejido endometrial,encontrando una sobre expresión delmodulador anti-apoptótico Bcl2, especialmentedurante la fase proliferativa, sugiriendo de estamanera una modificación de la apoptosis en algunosmomentos del ciclo (35-39).

Un estudio realizado por Miranda (40) demostróuna mayor expresión del Ki₆₇, un marcadorde proliferación celular, en los pólipos endometrialesde mujeres expuestas al tamoxifeno, encomparación con aquellas muestras de mujeresno expuestas a esta hormona. En el grupo depacientes con cáncer de endometrio esta expresiónfue aún mayor. En el mismo estudio se encontróuna sobre-expresión de CD₃₁, marcadorde angiogénesis, en las pacientes con póliposendometriales, tanto en las que usaban tamoxifeno,como en las que no usaban. Otros autoresdemostraron también esta asociación (41,42,43)

Factores genéticos

Existen reportes citogenéticos sobre los póliposendometriales como el realizado por Paola DalCin, en el que fueron estudiadas 33 muestras depólipos endometriales, de las cuales 19 (57 %)presentaron reacomodamientos cromosómicosclonales que se distribuyeron entre subgrupos:aquellos con alteraciones en la región cromosómica6p21-p22; las que comprometían la región12q13-15 y por último las identificadas enla región 7q22. Los investigadores reportaronun cuarto subgrupo con un cariotipo normal. Laconclusión de este grupo de trabajo es que dela misma manera que en otros tipos de tumoresmesenquimales benignos, la cantidad de alteracionescitogenéticas en los pólipos endometrialeses amplia a pesar de su apariencia clínica ymorfológica tan similar; por tanto, se hace necesariobuscar un común denominador de esostumores a nivel molecular (44).

Otro estudio fue llevado a cabo por Tallini, quieninvestigó la presencia de anormalidades en elgrupo de proteínas de alta movilidad (HMG), queson proteínas nucleares que juegan un importantepapel en la regulación de la estructura yfunción de la cromatina (45).

Coincidentemente, las proteínas de alta movilidadse encuentran localizadas en las regiones6p21 y 12q15 (46) (discutidas anteriormente), ypor tanto, podrían estar relacionados con losreacomodamientos de estas regiones cromosómicas.Los investigadores analizaron 95 tumoreshumanos de origen mesenquimatoso con tendenciaa presentar alteraciones en las regiones6p21 y 12q15, de los cuales 28 correspondían aEP. Los resultados del estudio demostraron quela expresión de las HMG es de común ocurrenciaen los tumores benignos de tipo mesenquimatoso,incluyendo a los pólipos endometrialesy que ésta, se relaciona con alteraciones de lasregiones cromosómicas estudiadas. Otros estudioshan mostrado resultados similares (47, 48,49, 50).

CONCLUSIONES

Aunque la etiología de los EP sigue siendo desconocida,se puede deducir que para su apariciónse requiere de un proceso proliferativo,estimulado por algunos factores hormonales yasociado a un fenómenos inflamatorios. En loscambios que inducen la proliferación epitelial seencuentran involucradas sustancias que inhibenla apoptosis. Todo esto requiere probablementeun terreno previamente susceptible. Estos aspectosdeben reforzar la idea que el manejo delos pólipos endometriales debe ir más allá de susimple resección.