El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia. Se obtuvo consentimiento informado previo a la toma de la muestra de sangre. Se recolectó un volumen de 5 ml de sangre en tubos Vacutainer® con EDTA. Todas las muestras fueron almacenadas a –20 °C hasta su procesamiento.
Se excluyeron los pacientes con cefalea secundaria (trauma, neuroinfección, enfermedad psiquiátrica, hidrocefalia, malformaciones cerebrales y dolores referidos), MELAS, y aquellos que no aceptaron participar en el estudio.
Las variables incluidas en el estudio hacían referencia a datos demográficos, características clínicas de la migraña, medicamentos profilácticos y abortivos empleados y hallazgos en las neuroimágenes.
Para el análisis de los datos se usó el programa SPSS versión 16, con ayuda del cual se calcularon para las variables cuantitativas la media y desviación estándar o mediana y percentiles, de acuerdo a la distribución normal o no de los datos. La determinación de la distribución normal o no, se realizó con la prueba de Shapiro-wilk (por ser una muestra menor a 50 sujetos), además se hizo la prueba de homogeneidad de varianzas con la prueba F de Levene. Cuando las varianzas eran iguales se usó la prueba de T para comparar las medias, y cuando eran diferentes se utilizó la prueba welch. Las variables cualitativas se presentaron como proporciones y se calculó la diferencia de éstas. A cada una de las medidas de comparación se les calculó el valor de p y el respectivo intervalo de confianza del 95%. Para la p de la diferencia de proporciones se empleó el test chi cuadrado de Pearson o el test de Fisher si alguna de las frecuencias esperadas era menor a 5. Un valor de p significativo menor de 0,05 se utilizó para rechazar las hipótesis nulas planteadas.
Genotipificación
En todas las muestras se extrajo el ADN utili zando el método modificado de fenol-cloroformo. La integridad de la molécula se probó por electroforesis en agarosa (0,8%), coloreada con bromuro de etidio, 0,5 μg/ml.
Para la identificación de mutaciones en el gen mitocondrial que codifica para el RNAtLeu(UUR) se procedió de la siguiente manera: se amplificó la región de ADNmt entre los nucleótidos 3162 y 3680, que contiene el gen del rNAtLeu(UUr) y parte del gen NAD deshidrogenasa 1, empleando los siguientes cebadores: F 5´CGCCTTCCCCCGTAAATGAT 3´ y R 5´GCCGATCAGGGCGTAGTTTG 3´. El producto de amplificación esperado es de 537 pb. Las reacciones de amplificación se realizaron en 25 μl bajo las siguientes condiciones: 2,5 μl de Buffer, 10X, Gibco BRLμ; 1,25 μl de cada cebador, 10μM; 0,75 μl de MgCl2, 50 mM; 0,5 μl de dNTPs, 10 mM; 0,125 μl de Taq polimerasa, Gibco BRLμ, 5 U/μl; 2 μl de ADN, 8 μg/ml, y se completaron los 25 μl con agua ultrapura. El perfil térmico para las amplificaciones fue el siguiente: 10 m a 94 °C, 30 ciclos (94 °C, 30 s; 56 °C, 30 s; y 72 °C, 30 s), 72 °C, 10 m. El producto de esta amplificación se probó por electroforesis en gel de agarosa 1% teñida con 0,5 μg/ml de bromuro de etidio. Para la detección de la mutación A3243G se utilizó el método PCr-rFLP (reacción en cadena de la polimerasa – fragmentos de restricción de longitud polimórfica) considerando que el cambio de A por G genera un sitio de restricción para la enzima Apa I. El producto de la PCR (537 pb) se sometió a digestión con dicha enzima (Promega) con las siguientes condiciones: 0,2 μl de Apa I (10 U/μl), 0,2 μl de BSA, 100X, 2 μl de Buffer y 20 μl del amplificado durante 12 horas. Los productos de las digestiones se analizaron por electroforesis en garosa al 1,5%, teñida con bromuro de etidio; la generación de dos fragmentos (456 y 81 pb) indicaba la existencia de la mutación. Se cuantificó la cantidad de ADNmt mutado por densitometría usando un control de ADN con concentración conocida, en un analizador de imágenes de Biorad con el programa Quantity One.
RESULTADOS
Se incluyeron en el estudio 19 pacientes, cuyos datos demográficos se exponen en la tabla 1. El nivel educativo mínimo en el grupo de pacientes fue la primaria incompleta. No hubo pacientes con antecedente personales de diabetes, sordera neurosensorial ni retardo mental.
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De toda la población incluida en el estudio, el 73,68% de los pacientes tenían antecedentes familiares de migraña (en primer grado de consanguinidad) y el 36,84% de migraña asociado a síntomas motores, sensitivos o del lenguaje (Figura 1).
Las características generales de la migraña, como frecuencia de crisis, presencia de aura, desencadenantes y tratamiento médico recibido, se enuncian en la tabla 2.
De los diferentes subtipos de migraña, la MHE fue la más prevalente. El paciente con aura prolongada también presentaba en ocasiones episodios de estado migrañoso. Ningún paciente del estudio había presentado infarto migrañoso, migraña crónica ni episodios convulsivos asociados a migraña (Figura 2).
Dentro de los pacientes con MHE todos tenían aura motora y al menos otra aura diferente (sensitiva, visual o del lenguaje) (Figura 3). Sólo siete de los pacientes recordaron tener la cefalea del mismo lado del déficit motor. Además de los síntomas motores, siete pacientes con MHE (63,6%) referían tener síntomas sensitivos acompañantes en el mismo lado del compromiso motor (hipoestesia y parestesias).
De los diferentes subtipos de migraña, la MHE y la basilar compartían diferentes características clínicas (Figura 4).
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Es de anotar que dos pacientes con migraña basilar presentaban alteración sensitiva (parestesias) de manera bilateral, predominando en miembros superiores, mientras que los síntomas sensitivos de la MHE eran hemicorporales con déficit motor posterior (siete pacientes).
Los pacientes con migraña retinal eran hombres jóvenes sin factores de riesgo vascular; sólo uno tenía antecedente de migraña con aura y presentó déficit visual permanente (escotoma temporal inferior izquierdo) como secuela (Tabla 3).
Todos los pacientes del estudio tenían neuroimagen previa; trece, resonancia magnética (rM) de encéfalo, y seis, tomografía computarizada de cráneo, con reporte normal, a excepción de una paciente con MHE que presentaba hiperintensidades de sustancia blanca e infarto lacunar de corona radiada en el frontal izquierdo. En un paciente hubo hallazgo incidental de lipoma en el vérmix cerebeloso.
La mutación A3243G en el ADN de leucocitos de sangre periférica, que fue la única evaluada en el estudio, no fue encontrada en ninguna de las muestras analizadas.
Se consideraron como variables cuantitativas la edad y la duración de las crisis; se analizó la diferencia de medias de cada una de estas variables con cada una de las características clínicas interrogadas en el estudio, encontrándose una diferencia estadísticamente significativa al comparar la duración de la crisis en el grupo de hombres y mujeres [p = 0,018; (IC 95% de la diferencia de medias 7-65)], y en el grupo de personas que presentaron o no parestesias [p = 0,045; (IC 95% de la diferencia de medias -1,59 a -109,92)].
Como era de esperarse, se determinó una diferencia estadísticamente significativa en la duración de la crisis de migraña, al comparar el estado migrañoso con la MHE [p = 0,000 (IC 95% de la diferencia de medias -57,41 a -137,41)], retinal [p = 0,007; (IC 95% de la diferencia de medias -60,22 a -74,67)], y basilar [p = 0,003; (IC 95% de la diferencia de medias -60,03 a -144,63)].
Se observó una diferencia estadísticamente significativa (p = 0,04; IC 95% 0,57-22,76) entre quienes refirieron haber estado hospitalizados (37,67 ± 14,32 años) y quienes no (26 ± 8,58 años), respecto a la edad, como se espera que ocurra en enfermedades crónicas.
Al comparar las proporciones de las variables cualitativas (demográficas: sexo, estrato socioeconómico, nivel educativo y ocupación; y clínicas: frecuencias de crisis, presencia de aura y desencadenantes de la cefalea), no se evidenció que la diferencia entre éstas tuviera significancia estadística.
]]> DISCUSIÓNEn la genealogía de los pacientes con MELAS que tienen la mutación A3243G, sus familiares de la línea materna han sido reportados como oligosintomáticos para cefalea (17, 18). Sin embargo, la mutación A3243G en el ADNmt de leucocitos de sangre periférica no había sido estudiada en pacientes con MHE, migraña retinal y basilar, y en pacientes con complicaciones de la migraña (estatus migrañoso, aura persistente sin infarto, infarto migrañoso, migraña crónica y convulsiones desencadenadas por migraña). Diversos estudios han descrito una posible disfunción mitocondrial en estos subtipos de migraña (3, 19-21); por lo tanto, se esperaba encontrar la mutación en este grupo. La búsqueda de la mutación en los pacientes del estudio fue negativa a pesar de que cumplían con los criterios de la SIC de 1988 y 2004, y se aplicó una técnica estandarizada de laboratorio para detectar la mutación. Así, la mutación A3243G del ADNmt parece no estar asociada con estos subtipos de migraña según los resultados obtenidos en este estudio, ni con otros subtipos de migraña con y sin aura y cefalea cluster de acuerdo con reportes previos (19-23). El no haber encontrado la mutación está acorde con la ausencia de hallazgos clínicos que sugirieran disfunción mitocondrial (diabetes, sordera y talla baja).
En la literatura revisada sólo se hallaron reportes de caso de complicaciones de la migraña, series de caso de migraña retinal y MHE y hemipléjica familiar. Analizamos una serie de casos de pacientes captados prospectivamente y donde se incluyeron diferentes subtipos de migraña con aura (MHE, basilar y retinal) y complicaciones de la migraña según clasificación de la SIC de 1988 y 2004 (1, 2).
De los diferentes subtipos de migraña incluidos en el estudio la mayoría tenían MHE, seguido de migraña basilar, estado migrañoso, migraña retinal y aura prolongada sin infarto. No hubo casos de infarto migrañoso, migraña crónica y convulsiones desencadenadas por migraña.
Los dos pacientes con migraña retinal eran hombres, lo contrario a lo reportado en la literatura, donde la mayoría de los casos son mujeres. Generalmente son personas jóvenes, sin factores de riesgo vascular, como nuestros pacientes. Los criterios definidos por la SIC del 2004 (1), donde se incluyen migraña con aura, fenómenos visuales reversibles y examen oftalmológico normal entre crisis, difiere de lo encontrado en nuestros pacientes. Uno de ellos presentó probable migraña sin aura y el otro anormalidad visual permanente (escotoma). Sin embargo, fueron incluidos en el estudio dado que estas características pueden estar presentes en algunos pacientes con migraña retinal, como lo planteado por Grosberg y colaboradores en el 2006 (24), quienes proponen un nuevo nombre a esta entidad: “migraña con síntomas visuales monoculares”, con criterios más flexibles, incluyendo dos grandes grupos: migraña con síntomas visuales monoculares transitorios y defecto o pérdida visual monocular permanente; en estos criterios la cefalea puede ser migraña con o sin aura, y estar presente antes, durante o después de los síntomas visuales. Igualmente, el examen oftalmológico es anormal en los casos permanentes donde se puede evidenciar alteración vascular retinal o del nervio óptico.
Dentro del estudio, una mujer de 47 años sin factores de riesgo vascular y antecedente de migraña con aura presentaba episodios de hemiparesia alternante transitoria con disartria, que mostró en una rM cerebral realizada en una fase asintomática de la enfermedad, sin tener imágenes previas de comparación, un pequeño infarto subcortical frontal izquierdo, por lo cual no fue catalogado como infarto migrañoso sino como MHE; además, el infarto no estaba localizado en un área relevante, según los criterios del SIC de 2004. Sin embargo, publicaciones diferentes han reportado que el infarto migrañoso no tiene un patrón definido, pudiendo comprometer cualquier territorio vascular; en las neuroimágenes pueden ser únicos, múltiples, corticales, subcorticales y de diferentes tamaños (25-27).
El infarto migrañoso es el 0,5-1,5% de todos los eventos isquémicos y de 10-14% de los infartos en gente joven (25, 28). Un reciente metaanálisis (29) confirmó incremento del riesgo de infarto cerebral en migraña, con riesgo relativo (rr) de 2,88 para migraña con aura y para mujeres menores de 45 años, características presentes en la paciente que tenía el infarto cerebral. Aunque los criterios del SIC son clínicos y no llenaba estrictamente los criterios de infarto migrañoso, hace parte del espectro de las complicaciones de la migraña consideradas consecuencia directa de una severa e inusual hipoperfusión por vasoespasmo (25). Igualmente, el uso de medicamentos que puedan producir vasoespasmo al parecer aumentan el riesgo de infarto migrañoso; en el caso de nuestra paciente, ella tomó propanolol como profiláctico, sin embargo no fue posible establecer una relación temporal entre un evento clínico, el infarto cerebral y el uso de propanolol (25, 30).
La paciente ya referida, presentaba además en la RM cerebral múltiples hiperintensidades de sustancia blanca, que han sido descritas en pacientes con migraña con aura; en la literatura se han encontrado lesiones hiperintensas en T1 y T2 transitorias, que pudieran ser explicadas por cambios inflamatorios y disfunción neuronal reversible (31, 32).
De los pacientes con MHE, todos tenían antecedente previo de migraña con aura y al menos dos manifestaciones de aura distintas, en el 100% de los casos eran los síntomas motores y la siguiente en frecuencia, aura visual (90,9%) o sensitiva (81%). Sólo cinco pacientes exhibían compromiso del lenguaje (afasia). Lo anterior apoya lo descrito previamente en la literatura, donde el aura motora nunca estuvo aislada sino que siempre iba acompañada de otros síntomas (sensitivos, visuales o del lenguaje), siendo el aura visual el más frecuente (33, 34). Los pacientes con MHE, según la literatura, pueden cumplir criterios de migraña basilar, esto ocurrió en 6 de nuestros casos (54,5%), inferior a lo reportado en la literatura (72%), lo que pudo estar influenciado por el sesgo de recuerdo. La asociación entre MHE y basilar puede ser explicada porque el fenómeno de la depresión cortical extendida (aura) puede comprometer no solamente hemisferios cerebrales sino también tallo cerebral, originando secuencialmente, si alcanza la corteza, los síntomas visuales (origen del aura a nivel occipital), seguidos por el compromiso motor, sensitivo y del lenguaje, o producir vértigo, disartria, diplopía, tinnitus, hipoacusia y síncope si compromete el tallo cerebral (33, 34).
Al parecer los pacientes con MHE tienen un umbral de aura más bajo que los de migraña con aura y por lo tanto se presenta con mayor frecuencia la cascada de síntomas visuales, motores, sensitivos y del lenguaje, los cuales incluso tienen mayor duración (33). En el presente estudio no fue posible cuantificar el tiempo de cada síntoma, pero sí el total de la crisis, y éste fue superior a la máxima duración considerada por los criterios de migraña con aura según la SIC del 2004.
]]> De los factores desencadenantes, la actividad física se ha visto frecuentemente asociada a episodios de MHE, en nuestro estudio sólo el 36% de los pacientes refirieron este desencadenante (33).En el grupo de pacientes evaluado la duración de la crisis de migraña fue más prolongada en las mujeres que en los hombres. Esto puede estar relacionado con lo publicado respecto a la restricción en la actividad laboral mayor en las mujeres (˜2,7 millones de días por año en hombres y 18,8 millones de días por año en mujeres) (35-37). Faltan estudios que permitan identificar la causa de esta diferencia.
En la literatura se reporta que los pacientes con MHE, el aura sensorial y su duración, es mayor que los de migraña con aura (33). Sin embargo, en el grupo analizado quienes no tenían parestesias sufrían mayor duración de la crisis, lo cual podría ser explicado por características propias de nuestros pacientes.
En el grupo de pacientes evaluado la migraña basilar se observó en tres pacientes, quienes poseían características similares a las reportadas en la literatura: ser del sexo femenino, iniciar síntomas muy jóvenes, entre 12 y 26 años; dos pacientes describieron crisis con aura típica y las crisis de dolor limitaban la actividad habitual (38). Llama la atención que el número de personas con MHE en el estudio fue alta comparada con la prevalencia reportada de 0,005% en otros países (39) a pesar de lo exigente en la aplicación de los criterios diagnósticos al momento de la inclusión de los pacientes, interrogándolos exhaustivamente para diferenciar síntomas sensitivos de motores que pudieran generar confusión entre MHE y migraña con aura típica. Sin embargo, esto puede ser explicado por la selección de la muestra.
CONCLUSIONES
La mutación A3243G del ADNmt no está relacionada con la presentación de MHE, migraña retinal, basilar y complicaciones de la migraña en el grupo de pacientes, apoyando los resultados de estudios previos. Sin embargo, con este trabajo no se puede rechazar la hipótesis de que la disfunción mitocondrial producida por mutaciones del ADNmt esté asociada a la presentación clínica de los subtipos de migraña estudiados; porque la muestra fue pequeña, no seleccionada de forma aleatoria, probablemente hubo sesgo de recuerdo y se buscó una sola mutación, las conclusiones obtenidas en este estudio son limitadas e impiden la generalización de los resultados de él.
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