Resumen
La periodontitis es una enfermedad de naturaleza crónica; en la cual se ven activadas proteínas de fase aguda como: Proteina C reactiva, activador del plasminógeno 1 y fibrinógeno. Por lo tanto, la enfermedad periodontal podría desarrollar una inflamación sistémica y ser un factor de riesgo coadyuvante en la enfermedad cardiovascular. Se puede explicar la relación entre estas dos enfermedades por la inflamación sistémica, bacteremia o indirectamente por compartir características comunes. El objetivo de este artículo fue revisar la literatura existente sobre la enfermedad periodontal como factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares, y su impacto sobre marcadores inflamatorios bajo la perspectiva y análisis de los criterios de causalidad de Bradford Hill.
Palabras clave: Aterosclerosis, Periodontitis, Enfermedad periodontal, Enfermedad cardiovascular.
Abstract
Periodontitis is a disease of chronic nature, where acute phase proteins such as C-reactive protein, Plasminogen Activator 1 and Fibrinogen are activated. For that reason there is a hypothesis which says that Periodontal Disease could develop systemic inflammation and therefore be an adjuntive risk factor for cardiovascular disease. The relationship between this two entities can be explain by the systemic inflamation, bacteremia or indirectly because they share common characteristics. The aim of this article is to review the current knowledge about Periodontitis as a risk factor for Cardiovascular Diseases, and its impact on inflamatory markers analysed from the perspective of the criteria proposed by Bradford Hill.
Key words: Atherosclerosis, Periodontitis, Periodontal diseases, Cardiovascular diseases.
Introducción
La enfermedad periodontal es en gran medida el resultado de la respuesta del huésped a la microbiota, en especial a bacterias Gram negativas. La composición de la placa microbiana es compleja, amplia y entre los pacientes, puede ser variable; estimulando la inflamación en los tejidos periodontales, que induce a la destrucción tisular. Los procesos destructivos son iniciados por bacterias, pero son propagados por la respuesta del huésped.1 Los signos clínicos de enfermedad periodontal son: inflamación gingival, sangrado al sondaje, bolsa periodontal, pérdida de la inserción clínica y de hueso alveolar. También se puede encontrar recesión gingival, compromiso de la bifurcación e incremento de la movilidad.2
La periodontitis crónica está relacionada con factores de riesgo como: higiene oral deficiente con altos niveles de placa bacteriana, hábito de fumar, estrés, diabetes descontrolada, VIH-SIDA, entre otros factores.2 Las mayores características patológicas de la enfermedad periodontal son: acumulación de infiltrado inflamatorio en los tejidos adyacentes de la bolsa periodontal, daño de las fibras de tejido conectivo, disminución del hueso alveolar, migración apical del epitelio de unión, reabsorción de hueso alveolar y por último, pérdida dental. El reclutamiento de neutrófilos a la bolsa periodontal se da por atracción de moléculas liberadas por la bacteria, llamadas péptido quimiotácticos. Los neutrófilos pueden fagocitar y digerir bacterias, además, removerlas de la bolsa periodontal, sin embargo, ellos por sí solos no son suficientes para controlar la infección. Los linfocitos actúan en la respuesta inmune contra bacterias.1
]]> La periodontitis puede desempeñarse como un posible factor de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, aunque su relación causa-efecto aun no se ha establecido.3-5 La enfermedad cardiovascular incluye la ateroesclerosis, cardiopatía isquémica, endocarditis, infarto agudo del miocardio y accidente cerebro vascular.6 Según datos de la Organización Mundial de la Salud la mortalidad anual por estas enfermedades es alrededor de 12 millones de casos por año, el 40% de las muertes en el mundo.7 Los factores de riesgo tradicionales para la enfermedad cardiovascular son: hábito del cigarrillo, hipertensión, aumento en las lipoproteínas de baja densidad (LDL), y disminución en las de alta densidad, diabetes mellitus, historia familiar, enfermedades cardiacas prematuras, obesidad e inactividad física.3,8 Siendo estos factores de riesgo similares a los de la enfermedad periodontal.4En los últimos años se ha discutido sobre la posible relación entre la enfermedad periodontal, las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, la posibilidad de esta asociación tiene que ser mirada bajo la lupa de los criterios causales descritos por Bradford Hill. El objetivo de este artículo es revisar la literatura existente sobre la enfermedad periodontal como factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares, y su impacto sobre marcadores inflamatorios bajo la perspectiva y análisis de los criterios Bradford Hill.9
Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda manual y electrónica de estudios relacionados con enfermedad periodontal y cardiovascular y su posible asociación, hasta el 2010. Las bases de datos utilizadas fueron Medline vía Pubmed y Embase via Ovid.
Se usaron operadores booleanos "AND Y OR” De la siguiente manera: "Periodontal Diseases”[Mesh] AND "Atherosclerosis”[Mesh], ("Periodontal Diseases”[Mesh] OR "Periodontitis”[Mesh]) AND "Atherosclerosis”[Mesh], ("Cardiovascular Diseases”[Mesh] OR "Cardiology”[Mesh]) AND "Periodontitis”[Mesh] (Limits Activated: Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial, Review, English), Periodontal disease AND cardiovascular disease.
Etiopatogénesis de ateroesclerosis y enfermedad cardiovascular
Para la comprensión de la etiopatogenia es necesario conocer la anatomía de los vasos sanguíneos. Las arterias son las encargadas de distribuir por todo el organismo la sangre desde el corazón, transportando el oxígeno, excepto en las arterias pulmonares. La musculatura de sus paredes les permite contraerse y dilatarse para controlar la cantidad de sangre que llega a los órganos. Presentan tres capas: íntima, media y externa o adventicia. La capa íntima está constituida por el endotelio, la lámina basal y la capa sub-endotelial que está presente tanto en arterias como en venas. La capa media está compuesta por fibras musculares lisas, fibras elásticas y de colágeno, según el tipo de arteria. La capa externa está formada por tejido conectivo laxo- con fibroblastos y colágeno-.10 El endotelio expresa receptores que detectan moléculas y actividad de células -como polimorfonucleares, monocitos y plaquetas-, produciendo luego una respuesta de vasodilatación, vasoconstricción y/o proliferación sobre el músculo liso.11
La causa principal de la enfermedad coronaria es la aterosclerosis. En 1904 Marchand introdujo este término definiéndolo como degeneración arterial por grasa.12 Según la Organización Americana del Corazón, aterogénesis es definida como una enfermedad que afecta las arterias, se caracteriza por acúmulo de grasa en el revestimiento interno de las arterias causando que se estrechen y sean menos flexibles. Esto reduce la cantidad de sangre y oxígeno que se entrega a los órganos vitales.13
En los últimos años se ha sugerido que una de las fuentes de inflamación más comunes en el cuerpo es la enfermedad periodontal. La inflamación ha sido mostrada como factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular,14,15 encontrándose en la patogénesis de la ateroesclerosis y en las complicaciones de ésta.8
Estudios realizados sobre los niveles de colesterol en animales y en células cultivadas han mostrado el papel de la inflamación en la aterosclerosis. Las LDL, también conocidas como colesterol malo, están compuestas de moléculas grasas y proteínas, encontrándose aumentadas en la aterogénesis.10
]]> En normalidad, las células endoteliales son resistentes a la adhesión de leucocitos circulantes, pero varios factores de riesgo como fumar, hipertensión, obesidad, entre otros, pueden dañar la homeóstasis, generando cambios inflamatorios celulares y vasculares que inician la aterogénesis. Estos factores promueven la expresión de moléculas de adhesión por las células endoteliales8 generando disfunción endotelial.16 El exceso de LDL genera cambios químicos que estimulan la liberación de moléculas de adhesión por las células endoteliales. Estos cambios atraen monocitos circulantes y células T.10 Posteriormente ocurre la formación de estrías lipídicas -placa ateroesclerótica temprana-. Durante esta etapa se presentan los siguientes fenómenos: penetración de monocitos por diapédesis en la capa íntima, maduración del monocito en macrófagos, fagocitosis del colesterol y acúmulo en su citoplasma, hasta transformarse en células espumosas. Luego se da una progresión del ateroma a una placa compleja, y las células del músculo liso de la capa media migran a la capa íntima, produciendo un tejido fibroso.8 En el estado más avanzado las células espumosas secretan sustancias inflamatorias que rompen esta placa digiriendo moléculas de matriz y dañando las células de músculo liso;10 además se puede romper por trauma o extremo adelgazamiento de la capa íntima, llevando a la formación de un trombo en el sitio.8 (tabla 1)
Las citoquinas liberadas interleuquina 1(IL-1), interleuquina 6 (IL-6), y factor de necrosis tumoral α(TNF α) ), por monocitos, linfocitos o células endoteliales tienen un papel importante en la regulación de la inflamación, pero al mismo tiempo pueden aumentar el riesgo de las enfermedades cardiovasculares. Logran activar tres elementos de la inflamación: 1) Aumento de las moléculas de adhesión celular (ICAM -1 y VCAM-1) y selectinas e y p, que facilitan el reclutamiento de leucocitos y plaquetas que conllevan a la disfunción endotelial y migración de células del músculo liso de la capa media. 2) Liberación de leucocitos y plaquetas por la médula ósea estimulada por la IL-6 especialmente. 3) Incremento en la síntesis y liberación de proteínas plasmáticas en el hígado como la proteína C reactiva (CRP), el amiloide A y algunos factores de la hemostasia como el factor VIII / von Willebrad. La activación de estos tres elementos lleva a la formación del ateroma o directamente a la trombosis.17
El incremento de CRP puede estar relacionando con el aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular por su adhesión a LDL en las placas ateromatosas; también activan el sistema de complemento, tienen un efecto pro inflamatorio e incrementan la producción de macrófagos.17,18 El fibrinógeno es una proteína de fase aguda que es sintetizada en el hígado como respuesta a la IL-6 y se encuentra aumentada en infecciones e inflamaciones crónicas, considerándose un importante factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares.18
Enfermedad Periodontal, Enfermedad Cardiovascular
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en el mundo. Cerca de un 16% en países desarrollados y 50% en países en desarrollo.19,20 La enfermedad periodontal afecta a más de la mitad de la población y su prevalencia y severidad se incrementa con la edad,21-23 es una enfermedad de naturaleza crónica, en la cual se ven activadas proteínas de fase aguda como: CRP, activador del plasminógeno 1 y fibrinógeno. Por lo tanto, la hipótesis es que la enfermedad periodontal podría desarrollar una inflamación sistémica y ser un factor de riesgo coadyuvante en enfermedad cardiovascular.24
Plausibilidad biológica
La evidencia soporta pero no prueba una asociación causal entre enfermedad cardiovascular (aterosclerótica) y enfermedad periodontal.25 Aunque la relación directa causa-efecto no se ha establecido, se puede explicar su relación de manera plausible por dos mecanismos: inflamación sistémica (efecto indirecto) y bacteremia (efecto directo);26 o por una relación indirecta entre las dos enfermedades.3
Inflamación sistémica o efecto indirecto: La periodontitis incrementa los niveles de inflamación sistémica disparada por la respuesta de huésped, en la que se observa infiltrado de neutrófilos, macrófagos y algunas células linfoides, con la subsecuente liberación de citoquinas y prostanoides, tales como IL-1,IL-6,IL-8,TNF α, PGE 2 y diferentes metaloproteinasas de matriz (MMPs). Las bacterias relacionadas con la periodontitis son en gran parte Gram negativas, las cuales por medio de sus lipopolisacáridos y productos estimulan la producción de citoquinas, aumento en la coagulación, activación de monocitos y liberación de las proteínas de fase aguda como CRP.19,27 Estos patógenos periodontales pueden causar infecciones sistémicas, como abscesos cerebrales,28 infecciones cardiacas y pulmonares, que se pueden dar como resultado de difusión hemática y/o respiratoria.16
]]> La pérdida de inserción, profundidad clínica al sondaje y el sangrado al sondaje son asociados individualmente con ICAM y CRP, pero sólo el sangrado al sondaje es significativo para ICAM; siendo la medida clínica que mejor representa la actividad inflamatoria. El sangrado al sondaje y las profundidades al sondaje (mayores o iguales a 5 mm) representan un estado más crónico de la enfermedad, mostrando una fuerte asociación con los marcadores de respuesta de fase aguda.29En la revisión sistemática realizada por Paraskevas en 200824 se concluye que la mayoría de estudios muestran que la CRP está aumentada en los paciente que presentan enfermedad periodontal, considerándolo una evidencia fuerte. Mostrando en el meta-análisis que estos sujetos tienen 1,65 mg/l (95% (IC 1,1-2,2)) más alto el nivel de CRP en suero comparado con sujetos sin periodontitis.24
Bacteremia o efecto directo: Papapanou reporta que los patógenos periodontales son capaces de invadir el tejido gingival y de esta manera pueden acceder a la circulación sistémica.30 Se ha encontrado DNA de bacterias periodontales en placas ateroescleróticas en las que se ha hecho endoarterectomías.16,31 Haraszthy obtuvó una muestra de placas ateromatosas de 50 pacientes, aplicando reacción en cadena de polimerasa (PCR); el 80% de la muestras fue positiva a diversos microorganismos en especial C pneumonie y/o Citomegalovirus. La Tannerella forsythia fue el periodontopatógeno más común (30%), seguido por Porphyromona gingivalis (26%), Aggregatibacter actinomycetemcomitans (18%) y Prevotella intermedia (14%).32
Kuramitsu et al realizaron un estudio para evaluar la relación directa de patógenos periodontales con los tejidos cardiacos, mostrando que tanto la P. gingivalis como sus vesículas de membrana externa fueron capaces de inducir la formación de células espumosas. La formación de estas células resultó probablemente de la conversión inicial de LDL a LDL oxidadas por la respuesta oxidativa de los macrófagos. Este efecto se vió tanto en bacterias Gram negativas como en dos de las Gram positivas orales, S. gordonii y S. mutans. El porcentaje encontrado de formación de células espumosas inducidas por bacterias orales fue: P. gingivalis 68%, T. forsythia 67%, y T. Denticola 22%.33
Relación indirecta: Las enfermedades periodontal y cardiovascular comparten factores de riesgo como fumar, diabetes mellitus, hipertensión, obesidad,3,26 edad, estrés y factor socioeconómico. Estos factores podrían ser potencialmente de confusión y mostrar una asociación cuando realmente no hay una relación causal.34 Por esto Offenbacher et al proponen el término síndrome Ateroesclerosis – Periodontitis.4
Asociación ( relación temporal, fuerza y consistencia de asociación)
"La ausencia de una fuerte asociación no descarta un efecto causal.”34 Para evaluar la asociación se han realizado varios estudios prospectivos, restrospectivos, revisiones sistemáticas y meta-análisis.
Persson et al 2003 evaluaron la asociación de la severidad de la enfermedad periodontal con el infarto al miocardio, confirmada clínicamente en 80 casos y 80 controles. Encontrando mayor OR si la pérdida ósea excedía 4 mm alrededor del 50% del diente (OR 14,1, IC 5,5-28,2).35
La relación temporal se puede evaluar por medio de estudios longitudinales. Una comparación de las incidencias de enfermedad cardiovascular en los grupos con y sin periodontitis, puede permitir estimar el impacto de la salud oral en la enfermedad cardiovascular.36 De Stefano en 1993 examinó la relación entre estas dos entidades con un periodo de seguimiento a 14 años, encontró aproximadamente el 25% de incremento en el riesgo para enfermedad cardiovascular con un riesgo relativo (RR) de 1,25 (IC 1,06-1,48).37
Beck et al 1996 publicaron un estudio, mostrando un incremento significativo del riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular, en relación con la pérdida ósea, la incidencia de enfermedades cardiovasculares totales, fatales y cerebro-vasculares presentaron un OR de 1,5, 1,9 y 2,8 respectivamente. Los pacientes que mostraron alta pérdida ósea al inicio tenían un 50% de incremento en la incidencia de enfermedad cardiovascular.38
]]> Scannapieco en el 2003 evaluó con estudios transversales y de casos y controles si la presencia de enfermedad periodontal puede influir en el inicio y progresión de la ateroesclerosis; concluyendo que existe una asociación moderada entre ambas entidades y que faltan estudios para determinar causalidad.14 Meurman en el 2004 reportó un 20% de incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con periodontitis.36 Khader en el 2004 encontró como resultado un RR de 1,15 (95% IC 1,06-1,25) de riesgo en el incremento de enfermedades caridiovaculares.39 En el meta-análisis de Janket en el 2003 mostró un RR de 1,19 (95% CI, 1,08 1,32), para el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad periodontal, aumentando el riesgo con la edad, los sujetos con 65 años o más tiene un RR de 1,44 (95% CI, 1,20 - 1,73).40 En el meta-análisis de Blaizot en el 2009 encontró que los estudios observacionales muestran que los pacientes con enfermedad periodontal tienen alto OR de 2,35 y RR 1,34 para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Pero la reducción de este riesgo con el tratamiento periodontal no se ha evaluado satisfactoriamente.41Gradiente biológico
En relación a la pérdida de inserción y dental se realizó un estudio en el 2004 por Elter, encontrando que la pérdida dental y la enfermedad periodontal, están fuertemente asociadas con la enfermedad cardiovascular, pero cuando las dos están presentes. A mayor pérdida dental encontrada mayor riesgo de problemas cardiovasculares.42 Wu et al en el 2000 evaluaron el riesgo de enfermedad periodontal, comparando pacientes sanos periodontalmente, con gingivitis, periodontitis y edentulos. Encontrando que a mayor severidad de la enfermedad periodontal mayor riesgo de eventos cerebro vasculares y enfermedad cardiovascular; el RR para eventos cerebro vasculares no hemorrágico fue 1,24 (0,74-2,08) para gingivitis, 2,11 (1,30-3,42) para periodontitis y 1,41 (0,96-2,06) para edentulos. En la enfermedad cardiovascular total, los resultados fueron de 1,02 (0,70-1,48) para gingivitis, 1,66 (1,15-2,39) para periodontitis y 1,23 (0,91-1,66) para edentulos.43
Efecto del tratamiento periodontal en la disminución del riesgo cardiovascular.
Los estudios de intervención son utilizados para determinar el impacto de la enfermedad periodontal y su tratamiento sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular. D'Aiuto demostró que la terapia periodontal a corto plazo eleva los marcadores inflamatorios hasta por una semana postratamiento, pero estos se reducen significativamente después de 3 meses de la terapia.44,45 La enfermedad cardiovascular es de carácter crónico y los beneficios de la terapia no se pueden demostrar fácilmente en ensayos clínicos;25 y la explicación de cómo la eliminación de la infección dental afecta el riesgo de enfermedad cardiovascular es limitada. Al comparar un grupo con tratamiento periodontal y otro sin tratamiento, se encontró en el grupo con tratamiento una significativa reducción en los niveles de IL-6 (P = 0,03), fibrinógeno (P = 0,03), y CRP (P = 0,005); por el contrario, tres meses después, en el grupo control los niveles de IL-6 (P = 0,01) y CRP (P = 0,01) incrementaron significativamente durante el periodo sin tratamiento.47
Tonetti et al en el 2007 evaluaron el efecto de la terapia periodontal sobre la función endotelial, evaluando tratamiento periodontal intensivo y el cuidado periodontal basado en la necesidades de la comunidad. Después de 24 horas de realizar el tratamiento la dilatación mediada por flujo fue significativamente más baja en el grupo de tratamiento periodontal intensivo. Con una diferencia de 1,4% (IC de 95% de 0,5 a 2,3; P=0,002) la E selectina fue más baja en el grupo de tratamiento periodontal intensivo. La conclusión del estudio fue que el tratamiento periodontal intensivo resultó en una inflamación sistémica y disfunción endotelial a corto plazo, aunque después de 6 meses de la terapia intensiva hubo una mejoría significativa en la salud endotelial.48 Offenbacher et al en el 2009, al comparar terapia periodontal intensiva o sólo instrucción de higiene oral, mostraron que no hay diferencia entre grupos en los niveles de CRP a los 6 meses. Comparando con los niveles iniciales, ambos grupos mostraron tendencia al aumento a los 6 meses, y al año disminuyeron los niveles de CRP en los dos grupos sin diferencia significativa.49
El uso de antibiótico como terapia adjunta, en pacientes con periodontitis, ha mostrado beneficios sistémicos en la disminución de marcadores inflamatorios con CRP y TNF α.50 D' Auito evaluó el efecto de la terapia periodontal intensiva en el nivel de marcadores inflamatorios y colesterol en pacientes sistémicamente sanos. Comparó 3 grupos: terapia estándar con intrumentación subgingival, terapia intensiva en la cual le sumó Minociclina, y un grupo control sin tratamiento. En los resultados dos meses después se encontró reducción de la CRP en ambos gurpos (0,5 ± 0,2 mg/L para terapia estándar, P = 0,030 y 0,8 ± 0,2mg/L para terapia intensiva, P = 0,001). Con respecto a la IL-6 el grupo de terapia intensiva mostró mayor reducción; con una diferencia en la diminución comparado con el control de 0,5 + 0,2 ng/ L (95% CI, 0,2-0,9; P = 0,006). Y con la tarapia estándar la diferencia fue de 0,6 ± 0,2 ng/L (95% CI, 0,2-1,0; P =0,002). Además el grupo con Minociclina mostró disminución en LDL a los dos meses. Como conclusión del estudio reporta que la enfermedad periodontal genera una inflamación sistémica también en pacientes sanos.45
Conclusiones
Referencias
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Correspondencia:
Claudia Marcela Calle
E-mail: cla_calle_@hotmail.com
María Paulina Ángel
E-mail: angelpauli2000@yahoo.com