Antígeno carcinoembrionario versus dímero D en la determinación del pronóstico y la recurrencia en el paciente con cáncer colorrectal
Rodrigo Castaño MD (1), Mario Ruiz MD (2), Juan Darío Puerta MD (3), José Ignacio Restrepo MD (4), Jaime Escobar MD (4), Luis Miguel Ruiz (5). Víctor Calvo (6)
(1) Cirugía Gastrointestinal y Endoscopia-Hospital Pablo Tobón Uribe-Gastrohepatología Universidad de Antioquia. Medellín, Antioquia, Colombia.
(2) Cirugía y Endoscopia-Hospital Pablo Tobón Uribe. Medellín, Antioquia, Colombia.
(3) Coloproctólogo. Clínica Las Américas. Medellín, Antioquia, Colombia.
(4) Coloproctólogo. Hospital Pablo Tobón Uribe. Medellín, Antioquia, Colombia.
(5) Estudiante-Universidad Pontificia Bolivariana. Medellín, Antioquia, Colombia.
(6) Estadístico-Instituto de Alta Tecnología Médica de Antioquia. Medellín, Antioquia, Colombia.
Fecha recibido: 16-11-10 Fecha aceptado: 01-02-11
]]> ResumenAntecedentes: El antígeno carcinoembrionario (ACE) es el marcador tumoral más usado en el cáncer colorrectal (CCR). Recientes estudios sugieren que el dímero D (DD) puede ser un mejor marcador tumoral que el ACE. Se pretende evaluar, en este estudio prospectivo, el valor pronóstico de ambos marcadores en pacientes con CCR.
Materiales y métodos: La población de estudio son 166 pacientes (media 60,7 ± 12,1 años, 85 hombres) que fueron intervenidos con intención curativa por cáncer colorrectal (estados I a III) entre enero de 2003 y diciembre de 2007 a quienes se les comprobó en el preoperatorio el ACE y el DD, así como en el seguimiento hasta su recaída y/o muerte. Se evaluaron las características clínico-patológicas y el estado del tumor se determinó de acuerdo al sistema de la AJCC. Se estableció un valor anormal para ACE superior a 5 ng/mL y mayor a 0,5 µg/mL para el DD. Se determinaron los valores de ambos marcadores al momento de la recurrencia o del último control en los que sobrevivieron, lo que se hizo hasta junio de 2008.
Resultados: En el prequirúrgico se encontraron valores anormales en el 81,3% para el DD y de 51,2% para el ACE. Valores elevados de DD y ACE se relacionan con un estado más avanzado. El valor pronóstico del ACE y el DD preoperatorios favorece al ACE como predictor de recurrencia y de mortalidad. Las curvas de sobrevida son similares para ambos marcadores.
Conclusiones: Podemos afirmar que un ACE anormal tiene una mayor correlación con el estado tumoral y un mejor valor pronóstico de recaída y de mortalidad que la elevación del DD.
Palabras clave
Cáncer colorrectal, marcadores tumorales, dímero D, antígeno carcinoembrionario.
INTRODUCCION
Desde su descripción original en 1965 por Gold y Freeman (1), el antígeno carcinoembrionario (ACE) es el marcador tumoral más usado en el seguimiento de los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) (2, 3) e incluso es sugerido como factor pronóstico (4, 5). Diariamente una persona normal produce, principalmente en el colon, de 50 a 70 mg de ACE, el cual es evacuado en las heces (6). La función del ACE es desconocida, se ha relacionado con la adhesión intercelular, regulación de las señales de transducción celular y la defensa inmune innata (7). La vida media del ACE en sangre es de 10 días.
El Colorectal Working Group (8) define niveles elevados del ACE aquellos por encima de 5 ng/ml y sugiere modificar el TNM al adicionar para los estados I a IV la información del ACE así, Cx si no fue evaluado, C0 si es normal y C1 si está elevado. Los niveles de ACE vuelven a lo normal después de dos meses de una intervención quirúrgica con carácter curativo (9). Su uso ha sido más costo-efectivo en la detección de recurrencias con potencial de curación que el examen físico, rayos X de tórax y la colonoscopia (10).
]]> El dímero D (DD) es un producto de la degradación de la fibrina por la plasmina. Se ha demostrado su aumento en diferentes tipos de tumores sólidos como el cáncer de tiroides (11), estómago (12), esófago (13), pulmón (14, 15), ovario (16), seno (17), próstata (18), y colorrectal (19-23). En el CCR, el valor del DD se ha relacionado directamente con un mayor compromiso tumoral al momento de la intervención (22).El propósito de este estudio prospectivo es comparar el valor del ACE y el DD como factores pronósticos, según los valores prequirúrgicos y para la detección de la recurrencia, de acuerdo con los valores obtenidos en el seguimiento al momento de diagnosticar la recaída.
MATERIALES Y METODOS
Elección de los pacientes
Se obtuvieron 166 pacientes con diagnóstico histológico de CCR de la consulta de cirugía oncológica gastrointestinal del Hospital Pablo Tobón Uribe y del Hospital San Vicente de Paúl en Medellín-Colombia. Todos los pacientes mayores de 18 años fueron llevados a cirugía con la intención de realizar una intervención curativa (Estados I a III) entre enero de 2003 y diciembre de 2007; el seguimiento postquirúrgico se realizó hasta el 30 de junio de 2008. Los niveles de DD y ACE fueron determinados antes de la cirugía. Los pacientes en estado IV o sin resección quirúrgica sin intención curativa fueron excluidos. Las características clínico-patológicas como el T, N y M, el estado (según la AJCC), la ubicación, grado de diferenciación y los datos de seguimiento se consignaron en un formulario diseñado para tal efecto.
Los pacientes se evaluaron en el mes previo a la cirugía por examen físico y con rayos X de tórax, TAC de abdomen contrastado, paraclínicos de rutina y a todos se les realizó el estudio de DD y ACE.
El seguimiento se hizo a las dos a tres semanas después del egreso y durante el primer y segundo años postquirúrgico el control se hace cada 3-4 meses; después del segundo año postquirúrgico se citan cada 4-6 meses y después del quinto año el control es anual. Cada visita se hace con el resultado del DD y el ACE.
El uso cercano (2 semanas) a la toma del DD y el ACE de anticoagulantes orales o parenterales o aspirina excluía el paciente del estudio. También se excluyeron del estudio pacientes que presentaran fenómenos tromboembólicos durante el seguimiento.
Determinación del ACE y el DD
La determinación del DD y el ACE se hizo de sangre periférica (vena antecubital) obtenida con una aguja vacutainer con 3,8% de citrato de sodio (Becton Dickinson Rutherford, NJ) obteniéndose 5 ml y fue tomado como un estudio prequirúrgico en el mes previo a la cirugía. Los niveles de ACE mayores a 5 ng/ml fueron establecidos como anormales así como niveles de DD mayores a 0,5 mg/ml. Durante el seguimiento postquirúrgico a los pacientes se les tomaba para cada revisión el DD y el ACE. Al determinarse una recurrencia, por estudios de imágenes (tomografía, resonancia o radiografías) o por el estudio histológico, se tomaba el valor de los marcadores tumorales más cercanos (no mayor a dos meses) al momento del diagnóstico de recaída.
]]> ANALISIS ESTADISTICOEn el análisis descriptivo se utilizaron distribuciones absolutas, porcentuales y medidas de resumen (media aritmética, mediana, trimedia, desviación estándar entre otras). Para explorar la posible asociación entre las variables cualitativas se realizó la prueba Chi cuadrado de independencia; además, se calculó el riesgo relativo (RR) con sus respectivos intervalos de confianza del 95%. Se ajustó por grupo de edad a través de análisis estratificado. En el análisis de supervivencia se aplicó el método de Kaplan-Meier y la comparación de dos curvas para buscar la diferencia en la sobrevida. Se estableció el criterio de normalidad de los datos mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov y con base en esta se aplicó la prueba t-Students para la diferencia de medias independientes o la Prueba U de Mann-Whitney cuando fuese apropiado; un valor p inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativo. La sistematización y análisis de los datos se realizó mediante los programas SPSS (Statistical Package for the Social Sciences, Chicago, Illinois, USA) versión 15.0 y Epi Info 2008 versión 3.5.1.
RESULTADOS
En un lapso de seis años (2003-2008) se incluyeron 166 pacientes con adenocarcinoma colorrectal que fueron llevados a cirugía con intención curativa. La edad promedio del grupo fue de 60,7 ± 12,13 años. Al evaluar algunos aspectos demográficos se encontró que el 51% de los pacientes eran hombres y el 78% procedía del área urbana. Al analizar los aspectos clínico-patológicos se encuentra que el compromiso rectal (51%) y colónico es muy similar, y que el estado patológico según el TNM al momento de la intervención en casi la mitad de los pacientes es grado III (48%). Se presentaron 61 pacientes con recaída (37%) y 57 muertes (34%) durante el seguimiento (tabla 1).
Tabla 1. Distribución absoluta, porcentual, RR, IC 95% y valor p de las características demográficas y clínico-patológicas según DD y ACE preoperatorios y de seguimiento.
Valor pronóstico del DD y el ACE preoperatorios y en el seguimiento
Los niveles prequirúrgicos anormales para el DD se encontraron en el 81,3% (n = 135) y para el ACE en el 51,2% (n = 85). Los niveles preoperatorios promedio para el DD y el ACE fueron de 0,74 ± 0,24 mg/mL y de 28,64 respectivamente. Al observar los niveles promedio de ACE durante el seguimiento con o sin recaída fueron de 57,65 ng/mL y de 11,85 ng/mL y para el DD con o sin recaída fue de 0,803 ± 0,24 mg/mL y de 0,69 ± 0,22 mg/mL respectivamente. Los niveles anormales para el DD se encontraron en el 62,7% (n= 104) y para el ACE en el 31,3% (n = 52). Se hallaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles promedios de DD de los pacientes con recaída con respecto a los que no presentaron recaída; siendo mayor dicho promedio en los pacientes con recaída (t = 3,40; p = 0,001).
Respecto al ACE, se hallaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de los pacientes con recaída en relación con los que no recayeron, siendo mayor este nivel en los pacientes que recaen (U Mann-Whitney = 589,5; p = 0,000).
Relación entre los valores de DD y ACE en el preoperatorio con la ubicación, los hallazgos histológicos y el estadio
]]> La ubicación del tumor se relacionó positivamente con los valores prequirúrgicos de DD, con valores más altos para los ubicados en el recto (89,3% p = 0,01)), esto no se observó al evaluar el ACE (57,1%; p = 0,12). Cuando se ajustó según el grupo de edad (menor o mayor a 55 años), no hubo cambios significativos en la asociación de la ubicación tumoral con el DD preoperatorio (RR = 1,22; IC 95%: 1,00 a 1,42) y el ACE preoperatorio (RR = 1,26; IC 95%: 0,93 a 1,69); de igual manera ocurrió con el DD seguimiento (RR = 1,02; IC 95%: 0,80 a 1,29) y ACE seguimiento (RR = 0,83; IC 95%: 0,53 a 1,31).El grado de diferenciación del tumor no se relacionó con los valores prequirúrgicos de DD y ACE y tampoco con una mayor recurrencia o mortalidad.
Por su parte, el estado del tumor se relacionó significativamente con los valores tanto de DD como el ACE, encontrándose valores más altos a mayor estado del tumor (tabla 1).
Valores de DD y ACE en la recaída y sobrevida
Al ajustar según el grupo de edad (menor o mayor a 55 años), se presentaron cambios significativos en la asociación de la recaída con el ACE preoperatorio (RR = 2,01; IC 95%: 1,49 a 2,70) y el ACE seguimiento (RR = 32,4; IC 95%: 9,68 a 108,45) respectivamente. No se hallaron cambio significativos en el DD preoperatorio (RR = 1,14; IC 95%: 0,99 a 1,30) y el DD seguimiento (RR = 1,35; IC 95%: 1,00 a 1,68).
Al analizar la recaída con respecto al DD y al ACE preoperatorios, se observa que solo el ACE muestra diferencias estadísticamente significativas (p < 0,01); evidenciándose una mejor predicción con dicho marcador en quien está elevado; de igual manera se hallaron diferencias significativas en la mortalidad (p < 0,01) (tabla 1).
No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre las curvas de supervivencia de los pacientes con marcadores elevados o no del DD y el ACE preoperatorios y en el seguimiento (figura 1).
Figura 1. Función de supervivencia DD y ACE preoperatorio y en el seguimiento.
DISCUSION
]]> El proceso de crecimiento tumoral y las metástasis requieren de un número de pasos que se dan en un ambiente apropiado y para esa progresión tumoral hay tres características que se interrelacionan: crecimiento, invasión y metástasis. Las células neoplásicas, primero, dejan el tumor y migran al sistema linfovascular y circulatorio y establecen un nuevo nicho de suplencia vascular en el sitio donde se radica para sobrevivir. La remodelación de la fibrina se ha implicado en las metástasis y en la neoformación de vasos. Las uniones de fibrina en la matriz extracelular forman una extensa armazón para la migración de las células endoteliales durante el proceso de angiogénesis y para la migración de las células tumorales durante la invasión (24).Un marcador tumoral ideal debe brindar una información suficiente para la detección precoz de la lesión y fijar un pronóstico en los pacientes, además de ser barato, de alta sensibilidad, alta disponibilidad y de fácil realización. Los marcadores tumorales utilizados en el CCR (ACE, DD, CA 19-9, CA 72-4) no cumplen con estos criterios de ser ideales principalmente por su poca sensibilidad. En este estudio se evalúa el significado de dos marcadores tumorales, dímero D y antígeno carcinoembrionario, en el cáncer colorrectal, como factor pronóstico antes de ser intervenidos y durante el seguimiento para determinar la recurrencia.
En muchas ocasiones, la razón de una elevación persistente del ACE no se puede determinar. Algunas causas de esta elevación son la presencia de metástasis no establecidas o una cirugía incompleta. Sin embargo, el fumar, la insuficiencia renal o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica pueden cursar con niveles altos en sangre de ACE. Otros factores afectan los niveles de ACE en el postoperatorio pueden ser condiciones benignas o malignas como: enfermedad inflamatoria intestinal, pancreatitis, enfermedad hepática, enfermedad pulmonar o en la obstrucción intestinal. En el presente estudio, los pacientes con una neoplasia secundaria conocida o con función hepática alterada fueron excluidos del estudio. Hay también complicaciones postquirúrgicas como las pulmonares (neumonía, derrame pleural, atelectasia), hepatotoxicidad y trastorno funcional renal por anestesia, obstrucción mecánica o ileus que pueden explicar el incremento postoperatorio de los niveles de ACE, sin evidencia de recaída local o a distancia. Se recomienda el estudio de los pacientes con aumento de los niveles de ACE en el postoperatorio pero teniendo en cuenta que no siempre predice la recaída del cáncer colorrectal.
El valor comercial del ACE rodea los $80.000, mientras que el valor de la prueba de DD es de alrededor de $30.000, lo que haría más económico el seguimiento con el DD que el ACE en caso que el DD presente una mayor sensibilidad para detectar la recaída o un mayor valor pronóstico de sobrevida.
La positividad global de estos marcadores preoperatorios fue de 51,2% para el ACE y 81,3% para el DD. Se investigó la correlación de los valores preoperatorios de ACE y DD y la ubicación, el grado de diferenciación, el estado según el TNM y la recurrencia. En los tumores ubicados en el recto se encontró un mayor aumento de los valores de DD (RR 1,22; IC de 95% 1,05-1,42; p = 0,01) que de ACE. Algo que no sucede en otros trabajos (20-22) donde no hubo diferencia en los niveles del dímero con respecto a la localización del tumor (recto vs. colon) y diferente a lo descrito por Pedrazzani (25), donde el dímero D fue mayor en los tumores del colon vs. recto. En el trabajo actual, esa diferencia desapareció cuando la ubicación del tumor se ajustó según el grupo de edad. A este respecto cabe anotar las observaciones de Oya (21) quien encontró cifras más altas del dímero tanto en pacientes sanos como afectados de cáncer colorrectal con la edad y sugiere que se debe a un incremento en la actividad de la coagulación y la fibrinólisis en el anciano. Afirma que los niveles de dímero D en pacientes con cáncer colorrectal pueden relacionarse no solamente con la naturaleza biológica del cáncer sino con el estado de coagulación y fibrinólisis de base en el paciente. Casi todos los estudios están de acuerdo en que el tamaño del tumor, la penetración de este y el estadio avanzado se relacionan con niveles altos de dímero D (20-22). El grado de diferenciación histológica no mostró una diferencia para los valores de ACE ni DD, ni se asoció a mayores recaídas o mortalidad. Para los estados tempranos del CCR los valores promedios de estos marcadores fueron menores a los estados avanzados (tabla 1).
Blackwell (24) encontró que los cambios en los valores del DD se relacionan más frecuentemente con la progresión del CCR determinado por hallazgos radiológicos, que los cambios del ACE.
Los niveles altos de los marcadores tumorales generalmente se asocian a tumores más agresivos, lo que cursa con más altas ratas de recaídas y un periodo más corto de sobrevida. Una importante consideración al momento de evaluar un marcador tumoral es si este sirve como marcador pronóstico de sobrevida. Estudios previos sugieren un papel pronóstico para el ACE así como para el DD en el CCR (4). En este estudio se demostró un valor pronóstico de recurrencia y de mortalidad para el ACE y no para el DD determinado al momento del preoperatorio. Las comparaciones de los diferentes trabajos se muestran en la tabla 2.
Tabla 2. Estudios que comparan el dímero DD versus el ACE en el CCR.
Muchas otras variables han sido evaluadas en los estudios de CCR y DD, como DD y cirugía de urgencia por CCR (25), invasión vascular, invasión a ganglios linfáticos, presencia de enfermedad residual luego de la cirugía, muchos con resultados distintos dependientes de las series y que en parte se podría explicar por las diferencias de las poblaciones estudiadas y los distintos métodos empleados en la determinación del DD.
]]> Actualmente los métodos disponibles para determinar el DD no son idénticos porque el antígeno del dímero D está presente en productos de degradación de diferente tamaño y los anticuerpos monoclonales reconocen diferentes epítopes. El dímero D no es una estructura simple o de composición uniforme y se han hecho esfuerzos para tratar de lograr la interconversión de los resultados de métodos de laboratorio diferentes mediante el empleo de fórmulas matemáticas que aún no han sido aceptadas universalmente (26). Se debe tener en cuenta también que los valores de corte de los distintos ensayos para el dímero D se han hecho en pacientes con enfermedad tromboembólica.CONCLUSIONES
Podemos afirmar que un ACE anormal tiene una mayor correlación con el estado tumoral y un mejor valor pronóstico de recaída y de mortalidad que la elevación del DD. Estos marcadores tumorales no discriminan la recaída o la sobrevida según el grado de diferenciación y su incremento se relaciona con un estado tumoral más avanzado.
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