Gastric cancer in young patients in Colombia

Martín Gómez, MD (1), William Otero MD (2), Jorge Eduardo Caminos MD, PhD (3)

1. Profesor asistente, Unidad de Gastroenterología, Departamento de Medicina Interna, Universidad Nacional de Colombia. Hospital El Tunal, Bogotá, Colombia.

2. Profesor, Unidad de Gastroenterología, Departamento de Medicina Interna, Universidad Nacional de Colombia. Gastroenterólogo Hospital El Tunal, Clínica Fundadores y Clínica de la Mujer. Bogotá, Colombia.

3. Profesor Asociado. Unidad de Bioquímica. Departamento de Fisiología. Universidad Nacional de Colombia. Bogotá, Colombia

Fecha recibido:    12-01-12  Fecha aceptado:  17-08-12

Resumen

El cáncer gástrico es la primera causa de muerte por cáncer en Colombia, y aunque en el mundo se ha visto una disminución del cáncer en personas mayores, en los últimos años se ha observado un aumento en los pacientes jóvenes (< 40 años) lo cual se ha relaciona­do con un peor pronóstico, debido en parte a un retraso en el diagnóstico y a un cur­so más agresivo de la enfermedad. Por ello, el objetivo de este trabajo es evaluar los factores clínicos, endoscópicos e histológicos en pa­cientes menores de 40 años con cáncer gástrico y compararlo con los rasgos que se presentan en pacientes mayores para intentar establecer diferencias que nos permitan una caracterización de este grupo de pacientes.

Resultados: Se encontraron 20 pacientes menores de 40 años a los cuales identificamos como grupo I, y 206 pacientes mayores de 40 años que identificamos con el grupo II. El promedio de edad de los pacientes en el grupo I fue de 33,5 años con un rango de 17 a 40 años, el promedio del grupo II fue de 63 años con un rango de 41 a 95 años; 45% de los pacientes son hombres en el grupo I y 61,7 en el grupo II (p: < 0,05). En cuanto al tipo histológico del tumor, el 90% de los del grupo I tenía un adenocarcinoma difuso, comparado con solo el 23,8% (49 pacientes) en el grupo II (p: < 0,05). Solo en un caso (5%) de los pacientes del grupo I el tumor era temprano contra el 20,4% (42 casos) de los pacientes del grupo II (p: < 0,05), de los 19 casos avanzados del grupo I había 5 casos de linitis plástica (26,3%) contra 14,5% (30 casos) grupo II p= 0,05).

Conclusión: El cáncer gástrico en pacientes jóvenes tiene una prevalencia en nuestro medio ligeramente mayor a la informada, los pacientes se presentan con un estadio más avanzado que los pacientes mayores y la mayoría es de tipo difuso (90%) lo cual les genera una alta mortalidad. Esto obligaría a la realización de la endoscopia más temprana en los pacientes jóvenes y a la implementación de medidas preventivas como los estudios genéticos que busque a los portadores del gen CDH1 para prevenir en sus familiares la aparición de esta terrible enfermedad.

Palabras clave

Cáncer gástrico, jóvenes, difuso.

Abstract

Gastric cancer is the leading cause of death among cancers in Colombia. Although its incidence has fallen among older people throughout the world, in recent years it has been increasing among patients under 40 years old. Poor prognoses for these patients is due in part to late diagnoses and in part to the aggresivity of the disease. For these reasons the objectives of this study were to evaluate clinical, endoscopic and histological factors in gastric cancer patients under 40 years of age and compare those factors with findings from older patients in order to establish differences which might allow characterization of this group of patients.

Materials and Methods. This is a retrospective, descriptive study of patients diagnosed with adenocarcinoma in the Hospital el Tunal between December 2005 and December 2010. During this period cancer patients under 40 years of age were compared with those over 40 years of age. Information collected on forms included patients’ ages and sex and tumor, classification, type of and location. Of the 15,550 upper endoscopies performed during the study period, 226 patients were diagnosed with gastric adenocarcinoma and had their diagnoses confirmed histologically. 20 patients (8.8%) were under 40 years old and 206 were over 40 years old.

Results. The 20 patients under 40 years old were labeled Group 1 and the 206 patients who were over 40 years old were labeled Group II. Average patient age in Group I was 33.5 years while average patient age in Group II was 63 years old. Patient age range in Group I was 17 to 40 years old while in Group 2 it was 41 to 95 years old. 45% of the patients in Group 1 were men while 61.7% of the patients in Group 2 were men (p:<0.05). 90% of the patients in Group I had diffuse adenocarcinomas while only 23.8% (49) of the patients in Group II had diffuse adenocarcinomas (p:<0.05). Only one case was diagnosed early in Group I (5%) while 42 cases (20.4%) were diagnosed early in Group II (5%) (p:<0.05). Of the 19 advanced cases in Group I there were 5 cases of linitis plastica (26.3%) while there were 30 cases (14.5%) found in Group II (p:<0.05).

Conclusion. Gastric cancer is slightly more prevalent among young patients in our study than the prevalence that has been reported elsewhere. These patients presented more advanced stages of cancer than did older patients, and the majority of their cancers were diffuse types (90%) which resulted in a high mortality rate. Early performance of endoscopy is mandatory for young patients. In addition preventative measures such as genetic studies for CDH1 carriers to protect family members from this terrible disease should also be mandatory.

Gastric cancer, young patients, diffuse.

INTRODUCCION

A nivel mundial, el cáncer gástrico (CG) es uno de los cánceres más frecuentes del tracto gastrointestinal, el cuarto cáncer más común y la segunda causa de muerte por cáncer con más de 700.000 muertes anuales (1). En nuestro país, el CG es la segunda causa de cáncer en hombres, la cuarta causa en mujeres y la principal causa de muerte por cáncer. Entre nosotros, la incidencia estimada de CG es de 20,7 x 100.000 habitantes para mujeres y hombres respectivamente durante 1995 y 1999 (2). En 2008, sobre un total de 196.324 defunciones registradas en Colombia, el GC ocupó el sexto lugar como causa de estas, con 4.549 muertes, precedido por los infartos agudos del miocardio, los homicidios, la enfermedad pulmonar crónica, las infecciones respiratorias agudas y las complicaciones de la diabetes mellitus, pero es el cáncer que más muertes produce (3). Por estas características, el CG debe ser un objetivo primordial en nuestro sistema de salud tanto en la prevención, como también y más plausible aún, en su detección en estadios tempranos para poder cambiar la realidad que actualmente se está enfrentando con más de 90% de los casos diagnosticados tardíamente acarreando un pésimo pronóstico con una sobrevida menor del 10% a 5 años (4). Si se detectara en estadios tempranos el pronóstico sería radicalmente diferente con una sobrevida superior al 90% a los 5 años (4). De allí la importancia de los estudios que nos permitan conocer las características epidemiológicas, clínicas y patológicas de los pacientes con CG para diseñar la estrategia que lleve a una detección temprana.

El principal tipo de CG es el adenocarcinoma, que comprende dos variedades histológicas (5): el intestinal (CGI), que es la variante más frecuente y el tipo difuso (CGD). El primero se asocia fuertemente a Helicobacter pylori (H. pylori) y a factores ambientales, como el consumo de tabaco y la dieta (sobre todo los alimentos salados) (6). Además, según Pelayo Correa, sigue la secuencia de inflamación crónica, atrofia gástrica, metaplasia intestinal incompleta, displasia y cáncer (7). El CGD es menos frecuente que el tipo intestinal y en su origen participan más fuertemente factores genéticos del huésped (8). En el CGI con el largo periodo de inflamación crónica que precede la aparición del tumor, es susceptible de ser intervenido tempranamente a través de la endoscopia digestiva alta con el fin de detectarlo precozmente y así ofrecerle al paciente un tratamiento oportuno endoscópico o quirúrgico (9). Infortunadamente, con el cáncer difuso no pasa lo mismo ya que aparece "abruptamente" en individuos generalmente más jóvenes, sin historia de síntomas crónicos específicos y sin ser antecedidos de la cadena de eventos inflamatorios del CGI (10).

Clásicamente, el CG es considerado una enfermedad de adultos, ya que su incidencia aumenta con los años, siendo su mayor pico de incidencia entre los 50 y 70 años de edad (11). Sin embargo, está claramente reconocido que puede ocurrir en individuos jóvenes. Así, se ha encontrado que el CG en menores de 40 años representa del 2,4% al 8% de todos los CG según diferentes series (12). En otras investigaciones, en las cuales se considera a pacientes jóvenes a los menores de 30 años, la proporción oscila entre 0,5 y 5,2% (13). En Latinoamérica se ha encontrado que la proporción de CG en adultos jóvenes es de 6,1% en Brasil (14), 5% en Chile (15) y 3,1% en Perú (15).

Recientemente, en los países desarrollados se ha encontrado una disminución tanto en la incidencia como en la mortalidad del CGI, que se atribuyen en parte al control de ciertos factores de riesgo dietéticos, menor prevalencia de H. pylori, así como también a mejor con­servación de los alimentos (16). En cambio, de manera recíproca, en los últimos años, se está observando un aumento del CGD y de manera especial en el grupo de menor edad, trayendo consigo un peor pronóstico, debido fundamentalmente a un diagnóstico tardío y al característico curso más agresivo de este tipo de tumor (17). En Colombia no se han realizado estudios específicamente en este grupo de pacientes por lo cual nos pareció pertinente llevar a cabo el presente trabajo de investigación. Teniendo en cuenta estas premisas, un objetivo de este trabajo es evaluar las características clínicas, endoscópicas e histológicas en pa­cientes menores de 40 años con CG y compararlas con las de los pacientes con CG mayores de 40 años, con el fin de establecer diferencias que permitan implementar recomendaciones para la detección temprana de este tumor para lograr un tratamiento más oportuno y un pronóstico más favorable.

MATERIALES Y METODOS

El presente es un estudio analítico de corte transversal con pacientes a quienes se les hizo diagnóstico de CG. La población de estudio está constituida por los pacientes diagnosticados con CG mediante estudio histológico de biopsia gástrica por endoscopia o pieza quirúrgica, en un Hospital Universitario de Colombia durante el periodo comprendido entre enero de 2006 y diciembre del 2010. La población de estudio se dividió en dos grupos: menores y mayores de 40 años edad con quienes se logró obtener la información completa sobre las diferentes variables consideradas necesarias para el presente estudio, las cuales fueron consignadas en un formulario específicamente diseñado.

DEFINICION DE LAS VARIABLES

- Dispepsia: dolor o malestar en la parte central del abdomen superior según los criterios de Roma III.

- Hemorragia digestiva alta: presencia de hematemesis o melenas.

- Disfagia: dificultad para la deglución.

Variables morfológicas

- Macroscópicas: Según la clasificación adaptada a la clásica de Borrmann por la Organización Mundial de Endos­copia Digestiva (18).

- Tipo I. Cáncer polipoideo: tumores proliferan­tes exofíticos con morfología polipoide, no ul­cerada y, generalmente, de superficie irregular.

- Tipo II. Cáncer ulceriforme: lesión en forma de disco, circunscrita, con márgenes netamen­te definidos y ulceración.

- Tipo III. Cáncer vegetante: generalmente ul­cerado, tumores extendidos, irregulares y con los márgenes indefinidos. Presentan ulcera­ciones abigarradas y la base suele estar infil­trada por el tumor.

- Tipo IV. Cáncer infiltrante o linitis plástica: lesión difusa e infiltrante que presenta un crecimiento en profundidad, pudiendo per­manecer la mucosa intacta o con los pliegues distorsionados.

Según la clasificación de Lauren (19):

- Intestinal: se caracteriza por la formación de estructuras tubulares que recuerdan a las glándulas intestinales.

- Difuso: se caracteriza por no formar estructu­ras tubulares sino nidos de células malignas en patrón anillo de sello.

TIEMPO DE EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD Y ANTECEDENTES

Metodología

Se revisaron todos los informes endoscópicos e informes de anatomía patológica de todos los pacientes con adenocarcinoma gástrico del Hospital el Tunal durante el periodo de estudio. Posteriormente se buscaron las historias clínicas de estos pacientes en el archivo general de la institución.

Análisis estadístico

Se elaboró una base de datos con las variables a estudiar. Luego se realizó el análisis estadístico con el programa EpiInfo 6.04. Se utilizaron pruebas estadísticas paramétricas (t student) para analizar aquellas variables con distribución normal, así como pruebas estadísticas no paramétricas para aquellas variables con distribución no normal. Las variables cualitativas se expresaron en porcentajes, y las variables cuantitativas como promedios con desviación estándar. Se rea­lizó un análisis univariante utilizando la prueba de Ji cuadrada y la prueba exacta de Fisher para comparar variables cualitativas, considerando sig­nificativos valores de p < 0,05.

RESULTADOS

El promedio de edad de los pacientes en el grupo I fue de 33,5 años con un rango de 17 a 40 años, el promedio del grupo II fue de 63 años con un rango de 41 a 95 años. El 45% de los pacientes del grupo I fueron hombres y 61,7 en el grupo II (p: < 0,05). El 20% (cinco pacientes) en el grupo I refería antecedentes de cáncer en familiares de primer grado de consanguinidad y en el grupo II 24,2% (p: ns).

El principal síntoma referido por los pacientes del grupo I fue ardor epigástrico en el 85% al igual que en el grupo II en el 75,2% (p:ns) (tabla 1). El promedio de duración de los síntomas fue de 6,4 meses para el grupo I y de 10,5 meses para el grupo II (p: < 0,05). El principal síntoma de alarma fue pérdida de peso, que se presentó en el 55% de los pacientes del grupo I y en el 56,4% del grupo II (p: ns). Otros síntomas de alarma fueron hematemesis 20 vs. 20,2%, melenas 40 vs. 36%, anemia 10 vs. 12,5% respectivamente. El 70% de los pacientes jóvenes presentó algún signo de alarma.

En cuanto al tipo histológico del tumor, el 90% de los pacientes del grupo I tenían CGD, comparado con solo el 23,8% (49 pacientes) en el grupo II (p: < 0,05).

Solo en un caso (5%) de los pacientes del grupo I, el tumor estaba limitado a la submucosa (temprano o T1) en contraste con 20,4% (42casos) de los pacientes del grupo II (p: < 0,05). De los 19 casos avanzados del grupo I, en 5 había linitis plástica (26,3%) y en 30 pacientes del grupo II (14,5%) (p= 0,05). En cuanto a la ubicación del tumor, el 45% (9 pacientes) del grupo I era distal vs. el 32% (66 pacientes) del grupo II (p= ns). En el 35% en el grupo I eran proximales vs. 21,4% (44 pacientes) en el grupo II. Cinco pacientes (25%) del grupo I tenía asociado atrofia en la patología contra 144 pacientes (69,9%) del grupo II (p < 0,05) y 3 (15%) metaplasia intestinal contra 49 (23,8%) del grupo II. En cuanto a la infección por H. pylori estaba presente en el 50% del grupo I y en 75,2% del grupo II (p: < 0,05) (tabla 2).

Al momento de escribir esta investigación, 16 pacientes del grupo I (80%) habían fallecido, siendo el tiempo promedio de sobrevida de 11 meses.

DISCUSION

A pesar de que el CG es uno de los principales tumores malignos en nuestro país y la principal causa de muerte por cáncer, en la comunidad médica todavía existe un desconocimiento de su prevalencia y probablemente esta es una de las razones para que el diagnóstico se haga tardíamente y como consecuencia, la sobrevida a 5 años sea inferior al 10% (2,3) como se vio en el presente trabajo en personas jóvenes. Este hallazgo destaca la importancia de las investigaciones que permitan establecer las características epidemiológicas, clínicas, endoscópicas y patológicas de estos pacientes con el fin de aplicarlas en la práctica clínica diaria. En el presente estudio, el 8,8% de los CGs ocurrió en personas menores de 40 años o jóvenes, y esta baja prevalencia es similar en términos generales a la encontrada en otros países. En un extenso estudio de Estados Unidos con más de 33.000 pacientes con cáncer gástrico, publicado este año, el 8,3% era menor de 45 años y en contraste con nuestro estudio, el pronóstico de los jóvenes fue mejor que el de los mayores, no obstante que el tumor en ellos tuviera en general estadios más avanzados (20). Si bien hay controversia sobre el desenlace clínico en pacientes jóvenes con CG, con investigaciones que reportan mejor pronóstico (21), tasas de sobrevida similar (22, 23) así como peor pronóstico (24), los resultados de nuestro estudio son muy desalentadores en términos de sobrevida, aunque probablemente este panorama tan sombrío puede obedecer a que la mayoría de los tumores en las personas jóvenes era difuso, los cuales son de peor pronóstico que los intestinales (25). En nuestro trabajo solo un paciente (5%) del grupo menor de 40 años fue diagnosticado en estadio temprano comparado con el 20,4% del grupo mayor de 40 años. Además, el 26% de los pacientes jóvenes tenía linitis plástica, una condición en la cual el tumor se extiende agresivamente y compromete todo el grosor de la pared gástrica. Para destacar la agresividad de este tumor, en nuestro estudio encontramos una mujer de 39 años que debutó con un tumor ovárico bilateral y al realizarle endoscopia alta en búsqueda del tumor primario se encontró una depresión de 10 mm en el cuerpo gástrico y en la ecoendoscopia se demostró que comprometía todo el espesor de la pared gástrica siendo compatible con un cáncer gástrico difuso que generó metástasis a los ovarios (tumor de Krukenberg bilateral). La naturaleza histológica de CGD se demostró histológicamente en la biopsia endoscópica y en la patología de los ovarios que fueron resecados.

De otro lado, en la literatura (30-32) es reconocido el predominio de los hombres en el cáncer gástrico; sin embargo, este trabajo llama la atención porque en el grupo de pacientes jóvenes la mayoría era mujeres, 55%, contra el 38,3% en el grupo mayor de 40 años lo cual podría ser un factor de riesgo a considerar en futuros estudios.

Dada la alta proporción de CG en personas menores de 40 años en nuestro trabajo (8,8%), consideramos necesario realizar endoscopia digestiva alta en pacientes colombianos con signos de alarma independientemente de la edad. El paciente más joven de nuestro grupo era un adolecente de 17 años con una adenocarcinoma de la unión esófago gástrica que duró 12 meses con síntomas y dada su edad nunca fue enviado a endoscopia a pesar de que siempre se quejó de disfagia y pérdida de peso. Este paciente tuvo una sobrevida de solo 5 meses después del diagnóstico. Además, en un trabajo prospectivo previo realizado en Colombia, se demostró que en nuestro medio no se debe considerar 50 años como la edad límite para hacer endoscopia alta cuando hay dispepsia no investigada como se recomienda en Estados Unidos sino la edad de 30 años (33) y como corolario en edades más tempranas si existen síntomas de alarma.

En este trabajo queda claro que las manifestaciones clínicas del cáncer gástrico son inespecíficas tanto en pacientes jóvenes como en los mayores y esto concuerda con lo publicado en la literatura (34). Los síntomas predominantes en la población estudiada, al igual que lo reportado en otros países, fue la pérdida de peso y dispepsia (35).

Con respecto a la localización de la lesión gástrica, observamos en nuestros pacientes jóvenes que la ubicación más frecuente del tumor fue la distal, similar a los pacientes más viejos concordando con lo que se ha encontrado en otras investigaciones (36, 37).

Helicobacter pylori se asocia a gastritis crónica difusa superficial del cuerpo y del antro (38-40) y los diferentes hallazgos sugieren que este microorganismo es el agente crítico en la carcinogénesis gástrica en el 70 a 94% de los pacientes con CGI (41). El cáncer gástrico de tipo difuso que predomina en adultos jóvenes, se asocia con menos frecuencia a la infección crónica por H. pylori y esto se correlaciona con nuestro trabajo ya que el 50% de los pacientes jóvenes tenía la infección comparado con el 75% de los pacientes mayores (p< 0,05).

El comportamiento biológico del cáncer gástrico no solo va a depender de su grado de invasión al momento del diagnóstico si no de su histología (42, 43). El CGD exhibe un patrón con metástasis temprana por diseminación linfática y una extensiva siembra peritoneal a diferencia del cáncer gástrico de tipo intestinal diferenciado, el cual se disemina predominantemente por vía hematógena, siendo más frecuente el compromiso metastásico hepático. En las personas jóvenes, predomina el tipo histológico intestinal indiferenciado o el tipo difuso el cual fue el más frecuente en nuestra serie, similar a otros trabajos (44). Presumiblemente, los pacientes jóvenes tienen menos años disponibles para desarrollar gastritis crónica atrófica y rnetaplasia intestinal, los cuales son precursores del cáncer de tipo intestinal, presentando una mayor frecuencia de cáncer de tipo difuso, con respecto a la población mayor (45).

En nuestra serie solo el 25% de los pacientes jóvenes tenía atrofia comparado con el 69,9% de los pacientes mayores y solo el 15% tenía metaplasia intestinal comparado con el 23,8% de los pacientes mayores lo que podría explicarse porque los pacientes mayores que tienen más cáncer de tipo intestinal, siguen la cascada de Pelayo Correa y los jóvenes probablemente no, porque tienen más frecuentemente CGD.

Con respecto al CGD existen dos formas de presentación, la esporádica y la hereditaria, esta última denominada cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH) (46). A diferencia de las formas esporádicas, la forma hereditaria puede predecirse mediante estudios genéticos que demuestren la mutación gen CDH1. En caso de detección positiva de esta anormalidad genética en familiares de primer grado, las alternativas actuales son la gastrectomía profiláctica o la vigilancia endoscópica ya que las mutaciones pueden encontrarse en aproximadamente el 40% de las familias estudiadas con CGDH (47-49). Los hombres portadores de una mutación en el gen CDH1 tienen un riesgo del 83% de sufrir cáncer gástrico y las mujeres portadoras de la mutación un riesgo del 67% de CGD y además un riesgo de carcinoma lobular de mama del 39%, infinitamente superior a la población general (50, 51).

Dentro de los nuevos criterios para sospechar el CGHD está el hecho que el paciente con el cáncer difuso tenga menos de 40 años, esto nos plantea una discusión interesante porque de los 20 pacientes con cáncer gástrico menores de 40 años, 18 pacientes tenían cáncer difuso lo cual significa que tienen criterios para considerarlos como CGHD, lo que nos obligaría a descartar en ellos mutaciones del gen CHD1 (estudio en curso) caso en el cual si fueran positivos podríamos extender el estudio a sus familiares con el fin de identificar a los portadores de la mutación que aún no tienen síntomas y poderles ofrecer una detección temprana de esa terrible enfermedad que genera una gran mortalidad.

1. En el presente trabajo se ha encontrado que el CG en personas de 40 años o menos representa el 8,8% de los CG.

2. El CGD estuvo presente en el 90% de los pacientes jóvenes y en un solo caso el CG fue temprano, siendo la mayoría de ellos del tipo linitis plástica.

3. La mayoría de los casos de CG en personas menores de 40 años es de la variedad difusa, la cual tiene un pésimo pronóstico ya que su comportamiento biológico es dar metástasis de manera temprana por vía linfática y esto obliga a pensar en la endoscopia alta en personas jóvenes con dispepsia que no mejoren pronto o que presenten síntomas de alarma.

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