María Ortiz Lucas Lic. (1), Aurelio Tobías (2), Pablo Saz Peiró MD. (3), Juan José Sebastián MD. (4)

(1) Licenciada en Bioquímica, Profesora universitaria, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad San Jorge. Zaragoza, España.

(2) Investigador, Instituto de Diagnóstico Ambiental y Estudios del Agua (IDAEA), CSIC. Barcelona, España.

(3) Profesor universitario, Facultad de Medicina, Universidad de Zaragoza. Zaragoza, España.

(4) Profesor universitario, Facultad de Medicina, Jefe del Servicio de Digestivo, Hospital Royo Villanova. Zaragoza, España.

Correspondencia: mariaortizlucas@gmail.com; aurelio.tobias@gmail.com; pablosaz@unizar.es; jjsebastian@salud.aragon.es

Fecha recibido: 04-10-13   Fecha aceptado: 08-15-14

Resumen

Palabras clave

Probióticos, síndrome del intestino irritable, dolor abdominal, mecanismo de acción.

SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE Y MICROBIOTA

El síndrome del intestino irritable (SII) es el trastorno funcional digestivo más prevalente. El diagnóstico de SII se establece según criterios clínicos consensuados (criterios de Roma), que han ido variando en el transcurso de los años. El último consenso (Roma III, 2006) ratifica que los pacientes con SII deben presentar: "dolor o disconfort abdominal recurrente, al menos 3 veces al mes, durante los últimos 3 meses, asociado con 2 o más de los siguientes elementos: mejora con la defecación, comienzo asociado con un cambio en la frecuencia de las heces, comienzo asociado con un cambio en la forma (apariencia) de las heces" (1). En los últimos años hay una evidencia creciente que sugiere la presencia de una disbiosis intestinal en estos pacientes, aunque no haya una alteración uniforme en la composición de la microbiota, en el conjunto de pacientes con SII, ni en los distintos subtipos de SII. Incluso hay autores que sugieren distintos subtipos de pacientes, de acuerdo a su perfil microbiano (2-4).

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS PROBIÓTICOS

Los probióticos se definen como microorganismos vivos que confieren un beneficio a la salud del huésped, cuando se los administra en cantidades adecuadas (5). Tienen diferentes efectos en su huésped. La modulación de la microbiota intestinal inducida por los probióticos se atribuye a su capacidad de colonizar, de forma transitoria, el tracto gastrointestinal, y a la liberación de elementos antimicrobianos. Los probióticos compiten con otros patógenos, impidiendo su replicación y atenuando su virulencia. También influyen en la función de la barrera intestinal, al adherirse a las células intestinales y manteniendo la integridad y resistencia de la barrera epitelial, consiguiendo, de esta forma, prevenir la unión y los efectos de los patógenos entéricos. Los efectos antiinflamatorios de los probióticos se han atribuido al reclutamiento de células inmunes y a la activación de la respuesta inmune, mediante la alteración en la liberación de citocinas y quimiocinas. Finalmente, los probióticos podrían tener un papel en la reducción de la hipersensibilidad visceral. Además de estos efectos locales, los probióticos también tienen una acción sistémica produciendo un aumento de la protección inmune (6,7).

En el caso particular del SII, se postula que los probióticos podrían actuar modificando la microbiota intestinal, mediante el aumento de la cantidad de bacterias beneficiosas en el tracto gastrointestinal y la disminución del sobrecrecimiento bacteriano en el intestino, mejorando la función barrera del intestino, al aumentar la permeabilidad intestinal, invirtiendo el desequilibrio entre las citocinas pro- y antiinflamatorias, produciendo con ello, un retardo en el tránsito intestinal y modificando la hipersensibilidad visceral (8,9).

Se han estudiado los efectos de la ingesta de probióticos en la microbiota de los pacientes con SII. Los estudios llegan a distintas conclusiones: algunos autores no pudieron demostrar un cambio en la microbiota intestinal de los pacientes, tras la ingesta de probióticos (10-12), mientras que otros encontraron una estabilización de la microbiota (13-15). Estos últimos consideraron que la estabilización de la microbiota es un efecto positivo, ya que se ha encontrado una microbiota inestable en los pacientes con SII, en comparación con la de sujetos sanos (16,17). En un estudio publicado recientemente se evidenció un cambio en la microbiota de los pacientes tratados con probióticos (18).

Los mecanismos de acción de los probióticos dependen del probiótico en sí mismo, y la evidencia científica indica que es específica de la especie e incluso de la cepa de probiótico. Además, los efectos en el huésped son múltiples (6). Con relación al SII, el dolor abdominal es uno de los síntomas peor tolerados por estos pacientes, incidiendo de forma negativa en su calidad de vida (19). La revisión de la literatura sugiere que los probióticos podrían ser una terapia efectiva en el tratamiento del dolor de algunos pacientes con SII (20-22); sin embargo, ¿qué especies o cepas, en particular, de probiótico son las responsables del alivio del dolor en los pacientes con SII?

La tabla 1 muestra un resumen de los resultados de ensayos clínicos, aleatorios, sobre el efecto de los probióticos en el alivio del dolor abdominal en pacientes adultos con SII, considerando la composición de la cepa de probiótico o la mezcla de probióticos en cada uno de los estudios (10,13,15,18,23-49). Únicamente en 2 estudios, el efecto de los probióticos en el alivio del dolor abdominal fue considerado como variable principal del estudio (41,43).

ESPECIES DE PROBIÓTICOS

En dos estudios (26,49) se midió el efecto de la cepa Lactobacillus plantarum DSM 9843 (299v) en el alivio del dolor abdominal. Ducrotté y sus colaboradores (26) encontraron una mejoría, mientras que Nobaek y su equipo (49) hallaron una mejoría con respecto al inicio del tratamiento en ambos grupos de pacientes (probióticos y placebo), pero no al comparar los dos grupos entre sí. Otras mezclas de probióticos, que también contenían L. plantarum, no produjeron ninguna mejoría al comparar entre los grupos (10,13,45,48). En animales sanos se encontró un efecto antiinflamatorio y una reducción de la percepción del dolor intestinal, tras la administración de esta especie (50). Este efecto antinociceptivo no se encontró cuando se provocó un estímulo doloroso a nivel gástrico (51). Al evaluar esta especie de probiótico (cepa NCIMB8826) y una mutante de la misma deficiente en D-alanina , se encontró que el efecto regulador de los probióticos en la precepción del dolor visceral, a nivel del colon, podría estar relacionado con el grado de D-alaninación del ácido lipoteicoico, un componente de la pared celular bacteriana. Se ha propuesto que las citocinas antiinflamatorias también podrían estar involucradas en la disminución de la percepción visceral del dolor (50,52). Sin embargo, el mecanismo de acción antinociceptivo parece que es específico de la cepa de probiótico, pero también del órgano diana (51).

Dos estudios (43,44) encontraron un efecto positivo de la cepa Bifidobacterium infantis 35624 en el tratamiento del dolor abdominal, que Charbonneau y colaboradores (23) no pudieron confirmar. Además, Whorwell y sus investigadores (43) hallaron que este efecto era significativo en el caso de los pacientes con predominio de estreñimiento. Al administrar la mezcla de probióticos VSL#3 que contiene, entre otras, esta especie, no se encontró ninguna mejoría en el alivio del dolor abdominal (10,45,48). En ratas sanas, en ratas con perfil de ansiedad y en ratas con perfil de hipersensibilidad del colon posinflamatoria (53,54) se encontró un efecto antinociceptivo visceral de la cepa B. infantis 35624. El efecto positivo en el alivio del dolor abdominal que se encontró en el estudio de O'Mahony y su equipo (44) se acompañó de una modulación de la respuesta inmune, restableciendo la relación IL-10/IL-12 en el grupo de los probióticos; sin embargo, no se aportaron datos de correlaciones para proporcionar una relación más directa entre estos dos factores. Duncker y colaboradores (50) sugieren que podría existir una relación entre los niveles de citocinas y la capacidad nociceptiva del sistema nervioso, lo que permitiría explicar estos resultados de O´Mahonny y su equipo.

Se demostró un efecto positivo de la cepa Bifidobacterium bifidum MIMBb75 en el tratamiento del dolor abdominal en un estudio (30). Tres estudios más emplearon otras cepas de B. bifidum como parte de una mezcla de probióticos (18,36,37). Los pacientes que se trataron con la mezcla de probióticos que contenían la cepa B. bifidum BGN4 (36) también mostraron una mejoría del dolor abdominal y los que se trataron con la mezcla que contenía la cepa B. bifidum (KCTC 12 199BP) (18) tuvieron una tendencia a la mejoría (p=0,07), con respecto al grupo control (además, el grupo tratado con probióticos tuvo una mejoría significativa con respecto al inicio del tratamiento, que no se observó en el grupo control). El tratamiento con la mezcla de probióticos que contenía la cepa B. bifidum CUL-20 (NCIMB 30153) (37) no difirió del placebo; sin embargo, tanto el grupo de los probióticos como el grupo placebo mostraron una mejoría, cuando se compararon los datos antes y después del estudio en cada uno de los grupos, de forma individual.

La cepa Lactobacillus salivarius ssp. salivarius UCC4331 (44) mejoró el dolor abdominal a las semanas 2 y 7 de tratamiento, pero no al finalizar las 8 semanas del mismo. Al estudiar la cepa Escherichia coli Nissle 1917 (27) se mostró una mejoría del dolor abdominal, cuando se comparaban los resultados al inicio del tratamiento, tanto en el grupo con tratamiento como en el grupo placebo, y se halló un aumento del umbral de sensibilidad visceral, al administrar esta cepa a ratas con hiperalgesia visceral posinflamatoria, pero no al administrarlo a ratas sanas (55).

Otros ensayos clínicos estudiaron la acción de otras cepas individuales de probióticos sin obtener diferencias significativas en el alivio del dolor abdominal. Estas cepas son Saccharomyces boulardii (28,29), Bacillus coagulans GBI-30 6086 (34), Lactobacillus reuteri ATCC 55730 (47) y Lactobacillus casei rhamnosus LCR35 (25). En ratas sanas, la cepa Lactobacillus rhamnosus JB-1[1] redujo la hipersensibilidad visceral en la distensión colorrectal (56) y gástrica (52), y observó que este efecto repercute a nivel medular sobre los ganglios de la raíz dorsal, al evitar su hiperexcitabilidad frente a un estímulo doloroso (57).

MEZCLAS DE PROBIÓTICOS

Las siguientes mezclas de probióticos mostraron un efecto significativo en el alivio del dolor en los pacientes con SII:

1. B. bifidum BGN4, B. lactis AD011, Lactobacillus acidophilus AD031, y Lactobacillus casei IBS41(36).

2. L. acidophilus SDC 2012 y 2013(54). En estudios animales, Rousseaux y su equipo (58) mostraron una reducción del dolor visceral, cuando se inducían los receptores opioides y cannabinoides en las células epiteliales de ratas, tras la administración de L. acidophilus NCFM.

En un estudio (32) que evaluaba la mezcla de L. bulgaricus, S. thermophilus, Lactobacillus paracasei ssp. paracasei F19, L. acidophilus La5 y B. lactis Bb12 se halló una tendencia hacia el alivio del dolor abdominal. Los autores no proporcionaron datos sobre el valor de p. En otro estudio (33), con la misma mezcla de probióticos, no se encontraron diferencias entre los grupos, pero sí una mejoría, tanto en el grupo de tratamiento, como en el grupo placebo, con respecto al inicio del tratamiento, tanto para el alivio del dolor intestinal, como para la frecuencia de presentación de ese dolor.

Las siguientes mezclas de probióticos mostraron una tendencia a mejorar el dolor abdominal en los pacientes con SII:

1. Bifidobacterium longum LA 101, L. acidophilus LA 102, L. lactis LA 103 y S. thermophilus LA 104 (p=0,054) (40). Se encontró, además, una mejoría, tanto en el grupo de tratamiento, como en el grupo placebo, con respecto al inicio del tratamiento para todos los pacientes, así como en cada uno de los subgrupos de pacientes con SII. En el subgrupo de pacientes con un patrón alternante se halló una mejoría significativa entre ambos grupos en el alivio del dolor abdominal.

2. B. bifidum KCTC 12 199BP, B. lactis KCTC 11 904BP, B. longum KCTC 12 200BP, L. acidophilus KCTC 11 906BP, L. rhamnosus KCTC 12 202BP y S. thermophilus KCTC 11 870BP (p=0,07) (18).

3. L. rhamnosus GG (ATCC 53103, LGG), L. rhamnosus Lc705 (DSM 7061), Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii JS (DSM 7067) y B. animalis ssp. lactis Bb12 (DSM 15954) (p=0,052) (15).

4. Lactobacillus rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, Bifidobacterium breve Bb99 y P. freudenreichii ssp. shermanii JS (p=0,110) (46).

1. L. acidophilus CUL-60 (NCIMB 30157) y CUL-21 (NCIMB 30156), B. bifidum CUL-20 (NCIMB 30153) y B. lactis CUL-34 (NCIMB 30172) (37). En este estudio se encontró una mejoría con respecto al inicio del tratamiento en el grupo tratado con el probiótico y en el grupo control, tanto en el alivio del dolor abdominal, como en el número de días con dolor.

2. VSL#3 (B. longum, B. infantis, B. breve, L. acidophilus, L. casei, L. delbrueckii ssp. Bulgaricus, L. plantarum, S. salivarius ssp. thermophilus) (10,45,48). Sin embargo, Dai y colaboradores (59) hallaron una disminución de la hipersensibilidad visceral, al administrar esta mezcla de probióticos en un modelo de ratas que simulan un perfil de SII, con predominio de diarrea. Estos autores además sugieren que el efecto antinociceptivo del VSL#3 podría estar mediado, al menos en parte, por la potenciación de la síntesis de óxido nítrico. En este mismo estudio se halló una disminución de la permeabilidad paracelular y el aumento de proteínas de unión estrecha de membrana, tras la administración del probiótico. Los autores no hallaron una relación entre la inhibición de la síntesis de óxido nítrico y los cambios observados en la permeabilidad intestinal, con lo que postulan que ambos factores no estarían correlacionados. Distrutti y su equipo (60) también hallaron un efecto antinociceptivo tras la administración de VSL#3 en ratas con hipersensibilidad visceral y alodinia, que además repercutió en una reversión en la expresión de genes que median el dolor y la inflamación. Además, parece ser que este efecto no se debe a un cambio en el estado de consciencia, ni a la modificación del tono rectocolónico.

3. L. acidophilus KCTC 11906BP, L. plantarum KCTC11867BP, L. rhamnosus KCTC 11868BP, B. breve KCTC 11858BP, B. lactis KCTC 11903BP, B. longum KCTC 11860BP y S. thermophilus KCTC 11870BP (13).

4. Lactobacillus sp. HY7801, B. longum HY8004 y L. brevis HY7401 (31).

Zeng y colaboradores (39) encontraron que la mezcla de probióticos que contenía L. bulgaricus, L. acidophilus y B. longum mejoraba el dolor abdominal en los pacientes del grupo de los probióticos, mientras que no se encontró una mejoría en el grupo placebo, cuando se comparaban los datos de antes y después del estudio, en cada uno de los grupos de forma individual. Sin embargo, el estudio no proporcionó datos comparando los 2 grupos. Además, sugieren que el descenso en la permeabilidad del intestino delgado, encontrada después de la ingesta de la mezcla de probióticos, podría, al menos parcialmente, contribuir a aliviar los síntomas del SII (incluyendo el dolor). Sin embargo, no proporcionaron datos de un análisis de correlación, ni mostraron una diferencia significativa entre los grupos de probióticos y placebo.

Otros estudios en animales mostraron un efecto antinociceptivo de distintas cepas de probióticos. Se encontró una modulación de la hipersensibilidad visceral de la cepa Lactobacillus paracasei NCC2461 en ratones, con hipersensibilidad inducida por antibióticos (61) (en este estudio el probiótico también normalizó los niveles de sustancia P), y en ratas, según dos modelos de hipersensibilidad inducida por estrés (62). En este último estudio, además, se observó la normalización de la permeabilidad intestinal en las ratas sometidas a separación materna, tras la administración del probiótico. Estos efectos fueron específicos de la cepa de probiótico empleada, ya que no se encontró ningún efecto tras la administración de B. lactis NCC362 ni de Lactobacillus johnsonii NCC533. Otra cepa de B. lactis –la cepa CNCM I-2494– junto con Lactococcus lactis CNCM I-1631, L. bulgaricus y S. thermophilus (63) sí redujo la hipersensibilidad visceral en ratas sometidas a estrés. Además, se demostró que este efecto era dosisdependiente. Los autores de este estudio encontraron una normalización de la permeabilidad paracelular, sugiriendo que podría ser uno de los factores que explicara ese efecto antinociceptivo.

Ait-Belgnaoui y su equipo (64) hallaron un efecto antinociceptivo tras la administración del probiótico Lactobacillus farciminis CIP 103136 en ratas sometidas a estrés, y un aumento de la permeabilidad paracelular colónica; ambos factores posiblemente influenciados por la estimulación de la liberación de óxido nítrico por el probiótico. El probiótico actuaría a nivel de la modulación de la permeabilidad intestinal, evitando la fosforilación de la cadena ligera de la miosina –y la contracción del citoesqueleto de las células epiteliales, con la consiguiente apertura de las uniones estrechas–, lo que podría deberse a la presencia de óxido nítrico. Sin embargo, como ya se ha comentó, otros autores (59) no han encontrado una relación entre el aumento de la permeabilidad paracelular y la inhibición de la síntesis de óxido nítrico, tras la administración de la mezcla de probióticos VSL#3. En otro estudio posterior (65), en el que se administró la cepa Lactobacillus farciminis CIP 103136 a ratas sometidas a estrés, se observó la disminución de la hipersensibilidad visceral, mediante el procesamiento nociceptivo visceral a niveles espinales y supraespinales, al hallar una disminución de la sobreexpresión de la proteína Fos en estos niveles.

NUEVAS PERSPECTIVAS PARA EL ESTUDIO DEL EFECTO DE LOS PROBIÓTICOS EN EL ALIVIO DEL DOLOR ABDOMINAL

Hoy en día se acepta que existe una vía de comunicación bidireccional entre el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal, y se postula que el SII es una entidad multifactorial, donde existe una disregulación del eje cerebro-intestinal (66). Para poder conocer el mecanismo de acción de los probióticos en el alivio del dolor abdominal sería necesario poder dilucidar el efecto de los probióticos con efectos antinociceptivos en la regulación de este eje. Tal y como se muestra en esta revisión, se ha avanzado mucho en los últimos 10 años en esta dirección.

Con relación a la permeabilidad intestinal, se halló una correlación entre el dolor abdominal y la disminución de las proteínas de unión estrecha JAM-A (72) y ocludina (73), en los pacientes con SII. En animales el tratamiento con probióticos produjo una disminución de la hipersensibilidad visceral, acompañada del restablecimiento de los niveles de estas proteínas de unión estrecha (59,63). Entonces, surge la pregunta: ¿podría ser este uno de los factores que permitiera explicar el mecanismo de acción del efecto antinociceptivo de los probióticos?

Otras posibles líneas de investigación podrían dirigirse a estudiar la relación entre los efectos encontrados en los pacientes con SII, tras la administración de probióticos y el dolor abdominal. Entre estos efectos se encontrarían la disminución de la permeabilidad del intestino delgado (39) y la normalización de la respuesta inmune (44). Finalmente, la cronicidad de este síntoma hace necesario estudiar el efecto de los probióticos en la modulación del dolor abdominal, en relación a mecanismos neurales centrales y a factores psicológicos (66), y ya se están dando los primeros pasos en esa dirección (57,65).

En conclusión, hay una serie de cepas de probióticos (L. plantarum DSM 9843 (299v), B. infantis 35624 y B. bifidum MIMBb75) y mezcla de probióticos (B. lactis DN-173 010, S. thermophilus y L. bulgaricus; B. bifidum BGN4, B. lactis AD011, L. acidophilus AD031 y L. casei IBS41; y L. acidophilus SDC 2012 y 2013) que han demostrado un aparente efecto antinociceptivo y que parecen mejorar el dolor abdominal en ciertos subgrupos de pacientes con SII. Tal vez, en un futuro no muy lejano, se puedan desarrollar fórmulas magistrales con estas cepas, para tratar este síntoma tan acuciante en algunos pacientes con dicho trastorno funcional.

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^[1] A pesar de que en los títulos y en los artículos se habla de la especie L. reuterii los autores rectificaron el nombre de la especie (ver referencia 65 para más información).