Andrea Holguín Cardona (1), Juan José Hurtado Guerra (1), Juan Carlos Restrepo Gutiérrez MD. (2)

(1) Estudiante de último año de prácticas de Medicina. Universidad de Antioquia.

(2) Miembro, Unidad de Hepatología y Programa de Trasplante de Hígado. Hospital "Pablo Tobón Uribe" y Universidad de Antioquia. Profesor titular, Facultad de Medicina. Jefe, Sección de Gastrohepatología. Jefe, Posgrado de Hepatología Clínica. Miembro, Grupo de Gastrohepatología. Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.

Fecha recibido: 24-09-14   Fecha aceptado: 21-07-15

Resumen

La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) es una de las principales complicaciones de los pacientes cirróticos con ascitis y tiene gran importancia por las altas tasas de mortalidad y de recurrencia que presenta y que pueden mejorar considerablemente si se tiene un diagnóstico oportuno y se brinda el tratamiento óptimo. Es de tener en cuenta que, incluso en pacientes asintomáticos, se ha documentado una alta prevalencia de PBE. La profilaxis primaria y secundaria se constituye como una medida de gran relevancia al mejorar la sobrevida y disminuir las tasas de incidencia o recurrencia; sin embargo, deben ser aplicadas con mucha rigurosidad y con un buen seguimiento de los pacientes que van a ser sometidos a las mismas con el fin de prevenir la aparición de resistencia antibiótica. Algunos de los factores determinantes para someter a un paciente a profilaxis antibiótica son: episodio previo de PBE, pacientes con hemorragia de tracto digestivo y pacientes con evidencia de disfunción hepática dada por bajas concentraciones de proteínas en líquido ascítico e hiperbilirrubinemia. Con el uso de las principales bases de datos biomédicas (PubMed, ClinicalKey, EBSCO, Scielo, Scopus y OVID) se hizo una revisión de la literatura médica referente a la PBE, publicada tanto en español como en inglés, durante los últimos 5 años; dentro de esta se encontraron referencias bibliográficas muy valiosas, las cuales también fueron consultadas. Se evidenció cómo hay pocas publicaciones tanto a nivel latinoamericano como colombiano, dentro de las cuales se referencian algunas escritas por el mismo autor o por su grupo de trabajo.

Palabras clave

Peritonitis, peritonitis bacteriana espontánea, translocación bacteriana, cirrosis, ascitis.

La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) fue definida por primera vez por el doctor Harold O. Connen, en 1964, como una infección del líquido peritoneal sin una fuente intraabdominal evidente, la cual fuera susceptible de tratamiento quirúrgico, aunque también existen reportes previos a esta fecha describiendo la misma entidad clínica (1-3). Se habla de PBE cuando hay una infección documentada por un cultivo positivo del líquido ascítico y un conteo elevado de leucocitos polimorfonucleares (PMN).

EPIDEMIOLOGÍA

Las infecciones bacterianas en los pacientes cirróticos tienen una prevalencia a nivel mundial del 25% al 30%, y son responsables del 30% al 50% de la mortalidad en los pacientes con hepatopatías crónicas (4, 5); en América Latina se han reportado cifras similares, con prevalencias que van del 11,1% al 37,1%, con cifras para mortalidad que oscilan entre 21,9% y 32% (6-8). En un estudio realizado en Colombia hace más de 20 años, se documentó una prevalencia del 27,2% con una mortalidad de 27,3% (9).

En el seguimiento a 1 año de los pacientes cirróticos con ascitis, la incidencia de PBE es del 10% al 25%; y cuando se realiza paracentesis diagnóstica de rutina en pacientes cirróticos asintomáticos con ascitis en el momento de admisión al hospital, la incidencia de PBE es de 10% a 27% (10). Por otra parte, la prevalencia de PBE en los pacientes cirróticos asintomáticos en el contexto ambulatorio es de 1,5% a 3,5% (11, 12); el 1,9% de estos pacientes presentan bacteriascitis, pero esta cifra asciende hasta un 11% en los pacientes hospitalizados (12, 13).

En sus primeras descripciones, la PBE se asociaba con unas tasas de mortalidad que podían ser tan elevadas como de un 90%, pero este panorama ha mejorado considerablemente puesto que ahora la mortalidad se encuentra alrededor del 20% en un escenario estándar (12, 14, 15); sin embargo, cuando el paciente se encuentra hospitalizado y clínicamente descompensado, la probabilidad de muerte con un primer episodio de PBE oscila entre un 10% a un 50% (16, 17) situación que se atribuye al deterioro agudo de la función hepática más que a la sepsis misma, la cual contribuye solo en un tercio de las muertes (17).

Tras el primer episodio de PBE, las tasas de mortalidad a 1 y 2 años de seguimiento son del 70% y 80%, respectivamente (10); alrededor del 70% de los casos de PBE ocurren en pacientes con cirrosis avanzada –estadio Child-Pugh C (10). Adicionalmente, las tasas de recurrencia al año después de un primer episodio de PBE son tan altas como del 40% al 70% (10, 18, 19).

Se considera que una PBE fue adquirida intrahospitalariamente cuando los síntomas se instauran luego de 72 horas desde la admisión del paciente, caso en el cual la infección se constituye como un factor de riesgo independiente para la mortalidad intrahospitalaria y a 30 días, la cual puede ascender hasta un 58,7% frente a la infección adquirida en la comunidad, que tiene una mortalidad reportada a 30 días del 37,3% (20).

PATOGÉNESIS

Inicialmente se acuñó el término de "espontánea" dado que la causa de la infección no era claramente identificable (1); sin embargo, con el paso del tiempo, esta se ha ido esclareciendo parcialmente (18, 21-23):

Otro mecanismo involucrado ha sido la baja concentración de ácido clorhídrico dada por el consumo de inhibidores de la bomba de protones (IBP) en los pacientes cirróticos; en algunos estudios se encontró un riesgo 3 veces mayor (OR de 2,77, IC 95%: 1,82-4,23) para el desarrollo de PBE los pacientes de estas características que se encontraban bajo esta medicación (32).

Estudios han demostrado que este proceso de translocación bacteriana se encuentra incrementado en los pacientes cirróticos (33-35); aunado esto a una alteración en la inmunidad local que impide el aclaramiento de las bacterias, ahora presentes en el interior de los ganglios linfáticos mesentéricos (36), desde donde pueden alcanzar la circulación sistémica provocando bacteriemias. A su vez, estas bacteriemias son más frecuentes y prolongadas en los pacientes cirróticos por su estado de inmunosupresión (dado, principalmente, por hipoalbuminemia) y por la presencia de cortocircuitos portosistémicos con la subsecuente alteración en la función del sistema reticuloendotelial (10, 36, 37).

DIAGNÓSTICO

Los síntomas más frecuentes son: fiebre (68%), alteración del estado mental (61%), dolor abdominal (46%), sangrado gastrointestinal, escalofríos, náuseas y emesis (12); pero cabe recordar que hasta el 30% de los pacientes con PBE son completamente asintomáticos (10, 14, 38). Por esta razón, en todos los pacientes cirróticos con ascitis que sean admitidos al hospital, independientemente de su cuadro clínico, debe realizarse paracentesis diagnóstica con estudio de líquido ascítico (4, 11), al cual deben solicitársele cultivos para aerobios y anaerobios, tinción de Gram (aunque para esta se ha reportado una sensibilidad de solo el 10%, pero con una especificidad del 97,5%) (39), conteo celular total y diferencial, y citoquímico que incluya: lactato deshidrogenasa (LDH), albúmina, glucosa, amilasa y bilirrubina (este último solo si está indicado por el color observado –amarillo oscuro o café–) (40). Dentro de lo posible, la toma del líquido ascítico debe hacerse antes del inicio de la antibioticoterapia, siempre y cuando el paciente no se encuentre en un choque séptico, condición en la cual deben iniciarse los antibióticos en los primeros 45 minutos (41).

El diagnóstico de la PBE está basado en el análisis del líquido ascítico (42, 43); con un recuento de neutrófilos ≥250/mm3 es suficiente para hacer el diagnóstico de PBE, independientemente del resultado del cultivo, teniendo en cuenta que estos serán negativos entre un 40% y un 60% de los casos, según la literatura mundial (44), lo cual concuerda con reportes latinoamericanos que oscilan entre 26,9% y 59% (6, 45). En Colombia hay reportes tan altos de cultivos negativos como de un 78% (46), lo cual puede deberse tanto al bajo inóculo de bacterias en el líquido ascítico (usualmente <1 bacteria/mL) (13) como a la presencia de factores de confusión, entre ellos el inicio de antibióticos previo a la paracentesis diagnóstica o una mala técnica en la misma; por lo anterior, se ha sugerido la inoculación de la muestra en frascos de hemocultivo en la cabecera del paciente cuando exista alta sospecha clínica y cultivos negativos (10, 11, 47-50). Adicionalmente, se ha reportado que solo la mitad de los pacientes con PBE presentan hemocultivos positivos (2) e incluso hay estudios en los cuales se reportan hemocultivos positivos solo en 25% de los pacientes (9). Algunos autores han sugerido tomar 500 neutrófilos/mm3 como punto de corte para el diagnóstico, incrementando así la especificidad pero a expensas de la sensibilidad (11).

En términos generales, los microorganismos que se han descrito como causales son, en orden decreciente: E. coli, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus sp., Enterococcus faecalis y E. faecium; Enterobacter cloacae y Staphylococcus aureus, entre otros (tabla 1) (13, 45, 50-56).

A nivel latinoamericano se mantiene la E. coli en el primer lugar de aislamientos con un porcentaje que puede ir desde un 25,5% hasta un 71,4% (45, 54, 56); sin embargo, hay reportes hasta de un 54% de casos de PBE asociados con bacterias Gram positivas (6). En Colombia, en un estudio realizado en Bogotá entre 2009 y 2013, el principal microorganismo aislado fue Escherichia coli, el cual fue tratado con ampicilina-sulbactam en el 65% de los casos, de los cuales solo un 39% requirieron cambio en el tratamiento (46).

Existe otro escenario posible y es la presencia de cultivos positivos de líquido ascítico con un recuento de PMN <250/mm3, situación que se denomina bacteriascitis y puede deberse tanto a una colonización secundaria del líquido ascítico a partir de una infección extraperitoneal como a una colonización espontánea del líquido ascítico, pudiendo ser esta última una colonización transitoria y espontáneamente reversible o ser la primera etapa de una PBE (11, 23). Se ha descrito que el conteo de PMN varía de acuerdo con la bacteria infectante, siendo menor para los pacientes con PBE por Staphylococcus sp. (87 ± 200 PMN/mm3) que para los casos por Streptococcus sp. (650 ± 1359 PMN/mm3), Enterococcus sp. (771 ± 1686 PMN/mm3) y Enterobacteriaceae sp. (3275 ± 8342 PMN/mm3) (57).

Otros métodos que se han usado para hacer el diagnóstico de PBE son las tirillas reactivas, las cuales tienen una sensibilidad que varía entre el 45% al 100% y una especificidad entre el 81% y 100%; con un alto valor predictivo negativo (>95% en la mayoría de los estudios), haciéndolas un método diagnóstico subóptimo; la lactoferrina en el líquido ascítico tiene una sensibilidad de 96% y especificidad del 97%, con un punto de corte de ≥242 ng/mL; la procalcitonina (PCT) en suero ha reportado una sensibilidad entre 86% a 95% y una especificidad de 79% a 80%. Previamente se utilizaron otros marcadores como pH o lactato en líquido ascítico pero, debido a la duda diagnóstica que arrojan, ya han caído en desuso (4, 13, 58-61). Y, en cuanto a las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (real-time [rt] PCR), el panorama tampoco es muy alentador: en un estudio se detectó el ADN bacteriano en el 92% de los casos de PBE con cultivo positivo y en el 53% de los casos de PBE con cultivo negativo, además, en la mayoría no se pudo obtener una identificación bacteriana; también hubo discrepancia entre las bacterias identificadas por cultivo y por las técnicas de amplificación, y en este mismo estudio el rtPCR fue positivo en el 60% de los pacientes cirróticos con ascitis estéril (62-64).

En cuanto a la proteína C reactiva (PCR), hay que tener en cuenta que está previamente elevada en los pacientes cirróticos y que, mientras más profunda sea la disfunción hepática, las elevaciones en caso de una infección bacteriana van a ser mucho menores; sin embargo, el monitoreo constante de sus concentraciones puede ayudar a determinar la respuesta del paciente a la antibioticoterapia instaurada (35, 65-68).

Es fundamental diferenciar la PBE de la peritonitis bacteriana secundaria, estando esta última relacionada con una fuente susceptible de tratamiento quirúrgico (48); la importancia de diferenciarlas radica en que, con el tratamiento quirúrgico, aumenta la sobrevida cuando es peritonitis secundaria pero la disminuye si es PBE (21, 48, 69). La peritonitis bacteriana secundaria es causa del 5% al 10% de todas las peritonitis en los pacientes cirróticos con ascitis; se sospecha su diagnóstico cuando no hay respuesta adecuada al tratamiento, cuando se aíslan múltiples microorganismos en el cultivo del líquido ascítico o cuando se tienen al menos 2 de los criterios de Runyon (4):

- Glucosa <50 mg/dL

- Proteínas totales >1 g/dL

- LDH >225 mU/mL

Estos tienen una alta sensibilidad (97%) con una baja especificidad (56%), por lo tanto se han propuesto otros criterios para hacer la diferencia, tales como la medición del antígeno carcinoembrionario y la fosfatasa alcalina en líquido ascítico, que en caso de ser >5 ng/mL o >240 U/L, respectivamente, sería indicativo de peritonitis bacteriana secundaria, con una sensibilidad reportada de 92% y una especificidad de 88% (70).

TRATAMIENTO

Al tener en cuenta que los resultados de los cultivos pueden demorarse entre 24 a 48 horas, se debe iniciar la terapia antibiótica sin esperar los mismos pero, dentro de lo posible, después de la toma de las muestras (10, 11). De esta manera, la antibioticoterapia se inicia de manera empírica de acuerdo con la literatura publicada sobre PBE y, principalmente, con el perfil microbiológico local.

Por lo cual, en términos generales, los antibióticos de primera línea son las cefalosporinas de tercera generación (44, 72), excepto en la PBE adquirida intrahospitalariamente, la cual se asocia principalmente con Enterococcus faecium y Enterobacteriaceae sp., productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), caso en el cual están indicados los carbapenémicos o la tigeciclina (11, 20, 73, 74).

Entre las cefalosporinas se prefiere el uso de cefotaxima en un esquema de 2 gramos cada 12 horas intravenosa (IV), ya que se asocia con buenas concentraciones en líquido ascítico (75-77). La ceftriaxona, aunque ha demostrado ser inferior que la cefotaxima, es considerada una alternativa, pero debe tenerse en cuenta la posibilidad de inducción de BLEE (78). Otras opciones son la amoxicilina con ácido clavulánico (2) y las fluoroquinolonas, dentro de las cuales se encuentran la norfloxacina y la ofloxacina (11); estas últimas no deben ser usadas en pacientes que se encontraban recibiendo profilaxis para PBE con el mismo grupo farmacológico (11). El tratamiento debe continuarse hasta que el conteo de PMN en el líquido ascítico sea <250/mm3, lo que ocurre en un promedio de 5 a 10 días, sin diferencia clínica entre uno u otro (74, 79, 80).

Siempre debe evaluarse la respuesta terapéutica en todos los pacientes con seguimiento clínico y con paracentesis de control después de 48 horas de iniciada la terapia antibiótica (81); se considera falla terapéutica cuando hay empeoramiento del cuadro clínico, aumento de los PMN en el líquido ascítico o cuando la disminución de estos no es la esperada (menos del 25% del valor inicial de PMN en las primeras 48 horas de inicio del tratamiento antibiótico) (79). Las fallas en el tratamiento podrían deberse a un diagnóstico errado en presencia de peritonitis bacteriana secundaria o a microorganismos resistentes (11, 48); por el contrario, si el paciente presenta mejoría en este período de seguimiento, podría pasarse a la terapia oral, por ejemplo con 400 mg de ofloxacina cada 12 horas vía oral (VO) (4, 5, 10, 37, 40, 44, 76, 82).

PROFILAXIS ANTIBIÓTICA

La profilaxis antibiótica debe considerarse únicamente en los pacientes con alto riesgo de desarrollar PBE (tabla 3), por los costos que acarrea y por el potencial desarrollo de resistencia bacteriana, la cual viene en aumento: se ha documentado resistencia a quinolonas hasta en el 50% de las bacterias Gram negativas aisladas en los pacientes que se encuentran recibiendo profilaxis con norfloxacina, comparado con un 16% en aquellos que no la reciben; y un 44% versus un 18% de resistencia a trimetoprim y sulfametoxazol, respectivamente, en los expuestos y los no expuestos a la profilaxis con el mismo grupo farmacológico (72, 83).

Se consideran factores de alto riesgo para desarrollo de PBE (44, 84):

Pacientes cirróticos con sangrado gastrointestinal: tienen un riesgo entre el 25% y el 65% de desarrollar una infección bacteriana (neumonía, infección de tracto urinario y/o PBE) en los siguientes 7 días; además, la infección en estos pacientes incrementa el riesgo de resangrado (4). En este grupo se recomienda norfloxacina VO (400 mg cada 12 horas) o ceftriaxona IV (1 gramo cada 24 horas) como profilaxis antibiótica, dependiendo de la gravedad de la cirrosis y si estaban o no recibiendo previamente quinolonas de manera profiláctica (11, 78, 85).

Pacientes con un episodio previo de PBE que tienen una tasa de recurrencia del 70% en el primer año: en ellos se ha demostrado que la norfloxacina (400 mg cada 24 horas) disminuye esta tasa hasta un 20% (11). Se ha sugerido profilaxis antibiótica intermitente pero debe evitarse porque podría seleccionar más rápidamente la flora resistente (4). Además, debe tenerse en cuenta que, por su alta mortalidad y recurrencia, un episodio de PBE constituye una indicación para trasplante hepático (11, 38, 44, 79, 87, 88); la profilaxis se debe continuar hasta la realización del mismo o la desaparición de la ascitis (81).

RELACIÓN CON EL SÍNDROME HEPATORRENAL

La incidencia del síndrome hepatorrenal tipo I en pacientes con PBE se encuentra en alrededor del 30%, siendo la disfunción renal (definida como creatinina sérica >1,5 mg/dL) el predictor independiente más importante de mortalidad, la cual ascendió hasta un 67% entre estos pacientes frente a un 11% en los pacientes con función renal conservada (89), desenlace que se mantuvo a pesar de la resolución de la infección. Este fenómeno se ha atribuido principalmente a la acumulación de citocinas y óxido nítrico (ON) en el plasma y el líquido ascítico, y a la respuesta proinflamatoria amplificada (90), lo que empeora la disfunción circulatoria presente en los pacientes cirróticos y, de manera subsiguiente, la hipoperfusión renal (91).

Para la prevención del síndrome hepatorrenal se ha estudiado el uso de albúmina intravenosa (1,5 g/kg al momento del diagnóstico y luego 1 g/kg a las 72 horas), logrando una disminución en la incidencia hasta de un 10%; asimismo, se ha evidenciado que la adición de albúmina al tratamiento antibiótico también se asocia con disminución en la mortalidad (de 29% a un 10%) (11, 92). La principal utilidad de la albúmina se ha observado en los pacientes con bilirrubina total ≥4 mg/dL o creatinina sérica ≥1 mg/dL, disminuyendo tanto la mortalidad como la incidencia del síndrome hepatorrenal (91, 93).

ASPECTOS CLAVE

- La PBE es una de las complicaciones más temidas en el paciente cirrótico dada su alta tasa de recurrencia y, principalmente, las altas tasa de mortalidad con que se asocia. Debe sospecharse en todo paciente cirrótico con ascitis, y más aún si cursa con fiebre, dolor abdominal, encefalopatía y deterioro de su función hepática y/o renal. La medida más importante es el diagnóstico precoz y el tratamiento oportuno.

- Diagnóstico: ≥250 neutrófilos/mm3. Realizar también citoquímico, Gram y cultivo del líquido ascítico.

- El tratamiento se inicia inmediatamente después de la toma de muestras: 2 g de cefotaxima cada 12 horas IV durante 8 días. Excepto si se sospecha infección intrahospitalaria, en la cual se recomienda 1 g de meropenem cada 8 horas IV.

- Bacteriascitis: <250 neutrófilos/mm3 con cultivo positivo del líquido ascítico. Se maneja como una PBE.

- Episodio previo de PBE

- Sangrado gastrointestinal. En ellos se recomienda 400 mg de norfloxacina cada 12 horas por sonda nasogástrica (SNG).

- Cirrosis Child-Pugh C con proteínas en líquido ascítico (≤15 g/dL)

- La PBE es un criterio para realizar trasplante hepático toda vez que se resuelva la situación aguda y se logre la estabilización del paciente.

Agradecimientos

Los autores agradecen al Proyecto de Sostenibilidad, Vicerrectoría de Investigación, Universidad de Antioquia.

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