Tumores hepáticos malignos no hepatocelulares. 2.a parte.
Aspectos morfológicos y estudios auxiliares de importancia útiles para el diagnóstico histopatológico
Rocío del Pilar López Panqueva MD. (1)
(1) Médica patóloga, Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Sección Anatomía Patológica. Facultad de Medicina, Universidad de los Andes. Bogotá, Colombia.
Fecha recibido: 15-06-15 Fecha aceptado: 06-08-15
Resumen
Se continúa con la revisión de los tumores malignos hepáticos primarios. Se hablará de los aspectos más importantes de los tumores primarios no hepatocelulares, siendo más frecuentes los originados en el epitelio del ducto biliar como el colangiocarcinoma, el cistoadenocarcinoma y los tumores mesenquimales, y los más infrecuentes el hemangioendotelioma epitelioide y el angiosarcoma. La principal dificultad radica en lograr el diagnóstico definitivo, el cual se basa en la exclusión de una neoplasia primaria extrahepática o de lesiones hepáticas benignas. Estudios adicionales de inmunohistoquímica, estudios de clonalidad o moleculares pueden ser de mucha utilidad.
Palabras clave
Tumores hepáticos malignos, colangiocarcinoma, cistoadenocarcinoma, hemangioendotelioma epitelioide, angiosarcoma, inmunohistoquímica.
]]> En la evaluación de un tumor hepático, es muy importante recordar que las metástasis son el tumor maligno más frecuente, y son precisamente estas el principal problema en el diagnóstico diferencial de los tumores que se tratarán en este artículo. Anteriormente se había mencionado cómo las neoplasias se clasifican según su célula de origen; en la tabla 1 se resumen los tumores malignos no hepatocelulares.COLANGIOCARCINOMA INTRAHEPÁTICO
El colangiocarcinoma (CCa) es un adenocarcinoma originado en el epitelio de los ductos biliares, en cualquier porción del árbol biliar intrahepático. Es el segundo tumor maligno más frecuente constituyendo entre un 10%-20% de los tumores primarios hepáticos y el 3% de todos los cánceres gastrointestinales (1, 2).
Datos epidemiológicos
Tiene una clara distribución geográfica, la cual refleja, en gran parte, las variaciones en los factores de riesgo ambientales y regionales; la mayor incidencia se describe en el sudeste asiático: Laos, norte de Tailandia, Japón y Corea, donde hay infección endémica por fasciola hepática, Opisthorchis viverrini y Clonorchis sinensis (1, 2). Los datos han demostrado que la incidencia y mortalidad para CCa intrahepático están aumentando a un ritmo alarmante, siendo al menos 3 veces mayor en las últimas décadas y en varias regiones como los EEUU y el Reino Unido, aunque ha disminuido el CCa extrahepático (2). No se sabe bien el porqué, puede ser que se trate realmente de aumento en su incidencia o más probablemente porque los métodos diagnósticos de inmunohistoquímica, moleculares y las imágenes, han mejorado. La mayoría de casos de CCa ocurren en forma esporádica sin conocerse un único factor etiológico; la inflamación crónica y la lesión de las células del conducto biliar inducida por la obstrucción del flujo biliar son 2 de las principales condiciones responsables para el desarrollo del CCa (3, 4).
La prevalencia muestra una amplia variación geográfica, con una mayor incidencia en Asia, especialmente Tailandia, Laos y en el sur de China y Corea; en esta región se considera endémico (las tasas superan el 90%), y es en estas zonas donde los agentes infecciosos juegan un papel importante en su etiología. Se explica porque las citocinas liberadas en el microambiente biliar durante el proceso de la inflamación son responsables de la transformación maligna, asociada con factores dietéticos regionales que producen un efecto sinérgico sobre la infección por O. viverrini (5, 6).
Etiología y patogénesis
La etiología de la mayoría de los casos sigue siendo desconocida; se han descrito múltiples factores de riesgo incluyendo algunos claramente establecidos que se asocian con enfermedad biliar previa como los quistes del colédoco o malformaciones biliopancreáticas, inflamación crónica del tracto biliar en la colangitis esclerosante primaria (riesgo entre 9%-23%) o en hepatolitiasis, enfermedad hepática crónica y condiciones asociadas como cirrosis, atresia de la vía biliar, infección con el virus de la hepatitis B y C, infecciones con trematodos hepáticos, Clonorchis sinensis o Opisthorchis viverrini, ambos clasificados como cancerígenos para los seres humanos por la Agencia Internacional para la Investigación sobre el CCa. En la tabla 2 se resumen algunos de los factores de riesgo (5-7).
]]> La carcinogénesis probablemente está relacionada con la duración y severidad de la exposición al factor etiológico desencadenante cuando este es conocido; por ejemplo, en la inflamación crónica de la vía biliar se desencadena una respuesta inmune del huésped que induce daño en el ADN, aumento de la producción de mutágenos endógenos en la bilis, producción de radicales libres, estasis biliar y finalmente la proliferación celular anormal del epitelio de la vía biliar que se lleva a cabo en múltiples pasos, pasando por hiperplasia epitelial, displasia, adenocarcinoma no invasivo e invasivo (8, 9).Las mutaciones de oncogenes y genes supresores tumorales han sido uno de los mecanismos más estudiados para el desarrollo de CCa. Varios grupos han demostrado mutaciones del p53, con sobreexpresión de su proteína en el 25%-75% de los casos; también se han descrito mutaciones de p62 c-myc, p21 c-ras, p10 c-erb y sobreexpresión de bcl-2, este último produce disregulación e inhibición de la apoptosis (5, 8, 9).
Datos clínicos de importancia
El CCa es más frecuente por encima de la sexta década, y aun cuando no parece existir diferencia entre hombres y mujeres, la mayoría de las series refieren predominio en hombres; es un tumor agresivo, con una alta tasa de mortalidad debido a invasión temprana, metástasis regionales y a distancia, y desafortunadamente, a la ausencia de modalidades terapéuticas eficaces. El cuadro clínico es dependiente de la localización anatómica del tumor, su patrón de crecimiento y del estadio de la enfermedad (4).
En el diagnóstico de colangiocarcinoma se requiere en un 100% la integración de la información clínica, estudios de imagen, marcadores tumorales e histología, siendo el principal diagnóstico diferencial el adenocarcinoma metastásico.
Clasificación
Se clasifica según su ubicación anatómica: aproximadamente el 40%-50% son intrahepáticos (los que nacen en ductos pequeños también son llamados CCa periféricos, o de ductos grandes conocidos como CCa perihiliar) y los restantes son extrahepáticos (40% nacen entre el hilio hepático y la ampolla de Vater) e hiliares (10% se originan en la confluencia de los conductos hepáticos derecho e izquierdo y se conocen como tumor de Klatskin) (1, 3).
Patrones morfológicos, fenotípicos y moleculares
Macroscópicamente, pueden ser masivos y nodulares o difusos, usualmente se disponen en el hígado no cirrótico, son más firmes y blancos que los hepatocarcinomas (HCC) debido a la mayor cantidad de estroma fibroso; a menudo son multicéntricos. Se han reconocido 3 tipos macroscópicos de colangiocarcinoma según su crecimiento: forman masa (40%-42%), intraductales (8%-14%) (figura 1), periductales e infiltrantes (8%-20%), y los mixtos (26%-42%). Esta clasificación tiene mejor resultado y buena correlación con las imágenes, lo que permite planear una adecuada resección quirúrgica (1, 8, 10, 11).
]]> El tipo de crecimiento intraductal tiene el mejor pronóstico, con una sobrevida en 10 años del 58%, seguido por el que forma masa con sobrevida en 3 y 5 años del 40% y 21% respectivamente; el periductal-infiltrante es el que tiene el peor pronóstico con 7% de sobrevida en 5 años (8, 9).El principal problema en el diagnóstico diferencial es lograr identificar si se trata de un tumor primario, como HCC, o de un adenocarcinoma metastásico, o de lesiones benignas que forman glándulas, especialmente cuando se trata de un hígado no cirrótico. Histológicamente, el CCa puede semejarse a cualquier adenocarcinoma de origen extrahepático, de modo que un diagnóstico fiable depende de la exclusión de otros sitios primarios.
La confirmación histológica y citológica es indispensable en el diagnóstico de un CCa; sin embargo, esto no es fácil debido a sus características de ubicación, tamaño y a la marcada desmoplasia que frecuentemente presenta; igualmente, los adenocarcinomas metastásicos, en especial los derivados del intestino anterior como pulmón, esófago, estómago y páncreas, son indistinguibles del CCa si se tienen en cuenta aisladamente sus características morfológicas (12).
La citología biliar o la citología por cepillado pueden obtenerse por aspiración con aguja fina dirigida con ultrasonido o por tomografía durante una pancreatocolangiografía retrógrada endoscópica (CPRE), biopsia endoscópica transpapilar o por colangiografía transhepática percutánea (8, 9) (figura 2). El cepillado es ampliamente utilizado para la evaluación de las estenosis biliares. La citología tiene baja sensibilidad y solo es positiva en aproximadamente el 30% de los casos de colangiocarcinoma; combinar la citología por cepillado con biopsia permite un diagnóstico correcto entre el 40%-70% de los casos.
La Organización Mundial de la Salud subclasifica el tipo histológico del CCa como adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, carcinoma colangiocelular, carcinoma lifoepitelioma like, variante de células claras y carcinoma mucoepidermoide. El adenocarcinoma es el más frecuente, constituye el 90% de los casos, y al menos el 80% de los mismos pueden ser clasificados dentro de 2 grupos (13, 14):
El primero es el de tipo colangiolar y está compuesto por la proliferación de estructuras glandulares revestidas por células columnares tumorales bajas que contienen escaso citoplasma eosinofílico o anfófilo; pueden disponerse en trabéculas anastomosadas, patrón cribiforme, micropapilar, o patrones sólidos. Generalmente muestran una alta celularidad y es escaso el estroma que las rodea (figura 3); los núcleos son generalmente de bajo grado o grado intermedio. Hay una variante con tumores de alto grado, con abundantes linfocitos que infiltran y rodean las glándulas tumorales: es el colangiocarcinoma de tipo lifoepitelioma, el subtipo de mejor pronóstico.
El segundo es el tipo de la vía biliar o convencional y es el más frecuentemente observado, se caracteriza por la proliferación de células columnares altas dispuestas en un gran patrón glandular; estas tienen menor celularidad y abundante estroma desmoplásico (figuras 4A y 4B). Puede identificarse bilis intracanalicular ya que las células tumorales que revisten los ductos tienen alteración de la relación núcleo/citoplasma y abundante citoplasma eosinofílico o mucinoso. Se asocian más frecuentemente con metástasis ganglionares y con un pobre pronóstico.
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En los 2 tipos pueden observarse lesiones precursoras como neoplasia intraepitelial biliar (figura 5) y neoplasia papilar intraductal. El CCa se gradúa con base en el porcentaje de formación glandular (tabla 3), lo que corresponde igualmente a CCa bien, moderado y pobremente diferenciado.
La principal dificultad diagnóstica se debe a que los adenocarcinomas metastásicos y cualquiera de las variantes de CCa son muy semejantes morfológicamente, por lo tanto, es aquí donde los estudios de inmunofenotipo pueden ser de mucha utilidad, en especial cuando no existe historia o antecedente de un adenocarcinoma extrahepático; sin embargo, no hay marcadores tumorales específicos para CCa, por lo que la combinación de 2 o más anticuerpos puede orientar la identificación del origen de un tumor intrahepático (12). También el inmunofenotipo puede ser útil para diferenciar el tipo de CCa intrahepático: cuando corresponde a una CCa del ducto biliar es típicamente negativo para N-cadherina y positivo para TFF1, S100P y AGR2, mientras que los de tipo colangiolar son positivos para N-cadherina y negativos para TFF1, S100P y AGR2 (15).
Puntos clave del diagnóstico
- Historia clínica e imágenes que descarten adenocarcinoma extrahepático, particularmente en otros sitios del tracto gastrointestinal como vesícula biliar, estómago, vía biliar extrahepática o páncreas
- Reactividad (90% casos) para citoqueratinas 7 y 19 (figura 6)
- Reactividad (80%-85% casos) para el antígeno carcinoembrionario (CEA) policlonal y monoclonal en patrón de membrana (no canalicular), CA19-9, CD15, antígeno epitelial de membrana (EMA) expresado en la superficie luminal, MOC31
]]> - Ocasional o ausencia de expresión (menos 20% casos) para citoqueratina 20, CA125, receptores estrogénicosEl CCa intrahepático es un tumor muy heterogéneo, por lo que se han generado subclasificaciones, tanto desde el punto de vista morfológico como molecular, que deben ser consideradas en la clínica, ya que es probable que cada una de ellas responda de manera diferente al tratamiento (3).
Se ha encontrado con frecuencia activación de mutaciones de KRAS y pérdida de función de las mutaciones de p53. Un análisis de secuenciación de ADN identificó mutaciones del KRAS y BRAF en el 22% y el 45% de tumores, y con menor frecuencia en EGFR, PIK3CA, NRAS y APC. El CCa de tipo colangiolar se ve con más frecuencia asociado con la hepatitis viral y la presencia de mutaciones de IDH1 o IDH2; el CCa de tipo biliar está asociado con litiasis y en el 23% de los casos se encuentran mutaciones del oncogén K-ras. La sobreexpresión de erbB-2 y COX-2 puede anunciar un evento carcinogénico temprano en el tracto biliar y se piensa que es importante para definir quimioprevención o terapia adyuvante en el CCa; también se ha demostrado sobreexpresión de CD151 y c-MET en CCa metastásicos e invasivos, pudiendo tener un potencial efecto como terapia objetivo. La expresión de factores de transcripción como HIF-1α sirve como factor pronóstico independiente de la sobrevida total y de la sobrevida libre de enfermedad, y se correlaciona con tumores en estadio avanzado, tumores grandes mayores de 4 cm o con invasión vascular y metástasis.
Estos hallazgos indican que las alteraciones genéticas pueden variar en forma importante, de acuerdo con cada asociación etiológica. Muy seguramente estudios moleculares y genómicos futuros ayuden a redefinir esta clasificación (3).
Pronóstico
El CCa tiene un curso natural muy agresivo, con una supervivencia media menor de 24 meses aun después de la cirugía potencialmente curativa en estadios tempranos. Actualmente, no existen terapias médicas curativas para CCa. Si no hay opción quirúrgica, la quimioterapia sistémica es el estándar de la práctica para los pacientes con enfermedad avanzada o metastásica, pero aun así la sobrevida es muy baja. El estroma desmoplásico puede impedir el acceso de los medicamentos al tumor y promover señales de supervivencia tumoral, y su heterogeneidad genética dificulta las opciones de tratamiento curativo.
Diagnóstico diferencial
Como se ha comentado, el adenocarcinoma metastásico es el principal diagnóstico diferencial a tener en cuenta; sin embargo, en el diagnóstico diferencial deben tenerse en cuenta algunas otras entidades benignas muy semejantes morfológicamente como son el hemangioendotelioma epitelioide, adenoma de los ductos biliares, adenofibroma biliar, microhamartomas biliares o complejos de Von Meyenburg, quistes peribiliares intrahepáticos y la hiperplasia multifocal de las glándulas peribiliares.
CISTOADENOCARCINOMA HEPATOBILIAR
Es una rara neoplasia epitelial quística mucinosa que ocurre en menos del 3% de los tumores malignos y que usualmente no muestra comunicación con los ductos biliares. Su diagnóstico preoperatorio es difícil, también es un adenocarcinoma de patrón papilar y originado en un cistoadenoma multilocular, con menos frecuencia de un quiste ductal unilocular, de crecimiento lento en un período de varios años.
]]> Datos epidemiológicosAun cuando el rango de edad es amplio (24-90 años), es un tumor de adultos con una media de edad de 60 años; puede ocurrir tanto en hombres como en mujeres, a diferencia de su contraparte benigna que se presenta casi exclusivamente en mujeres.
Etiología y patogénesis
Existen varias hipótesis al respecto: puede surgir de restos ectópicos de los conductos biliares embrionarios, de las glándulas peribiliares intrahepáticas o de novo. Se originan en los conductos biliares y se inducen por la isquemia, por carcinógenos o secundario a la transformación maligna de un cistoadenoma preexistente; esta última teoría está apoyada por el hecho de encontrar epitelio benigno dentro de los especímenes de resección de un cistoadenocarcinoma.
Datos clínicos
La presentación clínica varía significativamente desde pacientes asintomáticos, síntomas no específicos, dolor abdominal y distensión (55%-90%), y pruebas de función hepática alterada (hasta en el 20% de los pacientes); la ictericia obstructiva y colangitis son raras. Debido a lo singular de estas lesiones, es poco lo que se sabe respecto al pronóstico, además las tasas de recurrencia son bajas después del tratamiento quirúrgico adecuado (5%-10%). La enfermedad extrahepática no es común pero ocurre en un subgrupo de pacientes (menos del 20%) (16-18).
Aspectos morfológicos y fenotípicos
Se presenta como masas quísticas grandes, multiloculares, pueden tener áreas sólidas o polipoides protruyendo hacia la luz y con un contenido de aspecto mucinoso. Microscópicamente se caracterizan por formar estructuras glandulares tumorales que se disponen en patrón tubulopapilar, sólido o tubular, con células cuboidales o columnares productoras de mucina dispuestas en varias capas, con pérdida de la polaridad, mitosis y un estroma subepitelial que en las mujeres es de tipo ovárico densamente celular, con escasa cantidad de colágeno y fibras musculares lisas, mientras que en los hombres el estroma es más colagenoso. Aquellos tumores que tienen conexión con los ductos biliares, con ausencia de estroma subepitelial de tipo ovárico, pueden estar asociados con neoplasia intraductal papilar (IPN) (figuras 7A y 7B).
]]> El estudio de inmunohistoquímica muestra epitelio tumoral con reactividad para citoqueratinas 7, 8 y 19, también hay expresión de CA125, CA19-9, EMA, CEA y el estroma de tipo ovárico α-inhibina, receptores de estrógenos y progesterona. Este patrón fenotípico no ayuda a distinguir entre una forma benigna de una maligna (4, 17).Pronóstico y tratamiento
Los pacientes con cistoadenocarcinoma no invasivo tienen un pronóstico excelente si la resección es posible, mientras que los cistoadenocarcinomas invasivos tienen un comportamiento difícil de predecir; sin embargo, es mejor que el del CCa, con sobrevida entre 3 y 8 años luego del tratamiento quirúrgico. Varias series han informado que luego de una completa resección quirúrgica puede resultar una supervivencia en 5 años de 65% a 70%.
Diagnóstico diferencial
En el diagnóstico diferencial de las lesiones quísticas hepáticas se incluye, desde el punto de vista clínico, los quistes simples, quistes parasitarios, neoplasias quísticas mucinosas, tumores metastásicos mucoproductores, hemangioma, linfagioma, quiste hepático del intestino anterior, hamartoma mesenquimal y teratoma mucinoso (18).
Puntos clave del diagnóstico
- Estructuras quísticas revestidas por glándulas revestidas, a su vez, por células cuboidales o columnares productoras de mucina
- Patrón tubulopapilar, sólido o tubular
- Estroma subepitelial de tipo ovárico con expresión de α-inhibina, receptores de estrógenos y progesterona
- Expresión del epitelio tumoral para citoqueratinas, CEA, EMA, CA19-9
]]> HEMANGIOENDOTELIOMA EPITELIOIDEEs un raro tumor vascular de variable potencial maligno, considerado de grado intermedio de malignidad y niveles variables de agresividad; está compuesto por células fusocelulares, dendríticas y epitelioides que crecen a lo largo de estructuras vasculares existentes y neoformadas, las cuales se disponen en un estroma mixoide hialinizado.
Datos epidemiológicos y etiología
Es un tumor de baja incidencia, reportándose 1 x 100000 en la población general; es más frecuente en mujeres (60%) que en hombres (40%) y tiene un amplio rango de edad al momento de su presentación, ya que se encuentra entre los 12 y 86 años, con un promedio de 47 años.
La etiología de esta patología es desconocida pero se ha relacionado con el uso de anticonceptivos orales, traumatismo hepático, exposición al cloruro de vinilo y hepatitis B o C sin enfermedad hepática crónica ni cirrosis subyacente (19-21). Se han descrito alteraciones moleculares como la translocación t (1, 3) (p36.3; q25) y la fusión génica WWTR1-CAMTA 1 (22).
Datos clínicos
Los síntomas son muy vagos e inespecíficos, en más del 40% de los casos su hallazgo es incidental: pueden presentarse pacientes con dolor abdominal, ictericia y ascitis, y complicarse con síndrome de Budd-Chiari o enfermedad venooclusiva.
Aspectos morfológicos y fenotípicos
Macroscópicamente, es una lesión nodular mal delimitada, no encapsulada, blanquecina, firme, con nódulos rojizos (figura 8), pueden ser lesiones solitarias o múltiples que comprometen ambos lóbulos del hígado. Los tumores subcapsulares muestran umbilicación (4).
]]> El hemangioendotelioma epitelioide hepático tiene varios aspectos morfológicos que se relacionan con el patrón de crecimiento del componente celular y del estroma, muestra proliferación de células mesenquimales, epitelioides y dendríticas con núcleos pleomórficos, en parte organizados en áreas sólidas, en otras zonas sueltas donde los espacios vasculares están rodeados por una matriz extracelular muy característica, poco celular, en áreas hialinizadas y de apariencia eosinofílica o con estroma fibroso y desmoplasia. El citoplasma de las células es vacuolado, dando un aspecto que semeja células en anillo de sello que corresponden a luces intracitoplasmáticas, algunas de ellas contienen hematíes (figura 9). Hay nódulos con crecimiento intravascular caracterizado por tapones sólidos, polipoides o con proyecciones en penacho o células dispersas en el estroma fibroso. Las células tumorales invaden los sinusoides hepáticos causando atrofia hepatocitaria. Usualmente no hay mitosis o son muy escasas (21, 22).Los estudios de inmunohistoquímica, aun cuando no ayudan a diferenciar entre una lesión quística mucinosa benigna o maligna, expresan marcadores de inmunofenotipo como son CD10, CD34 (figura 10), CD31, ERG, factor VIII; algunas células tumorales son positivas para citoqueratina 7, 18 y podoplanin (D2-40), y hay baja actividad proliferativa para Ki-67 (4, 23).
Pronóstico y tratamiento
Es un tumor de lenta progresión, con un potencial maligno impredecible; su pronóstico depende de la extensión de la enfermedad al momento de la presentación. La enfermedad limitada intrahepática ocurre en menos del 10% de los pacientes, y estos son candidatos para resección o trasplante hepático; en el 90% de los pacientes, la enfermedad es multifocal y bilobar y entre el 27% y 45% de ellos presentan compromiso metastásico, siendo los huesos y pulmón los más afectados (4, 22).
Diagnóstico diferencial
Los principales imitadores de este tumor son el colangiocarcinoma, angiosarcoma, carcinoma hepatocelular y adenocarcinoma metastásico.
Puntos clave del diagnóstico
- Identificar los 3 tipos celulares: mesenquimales, epitelioides y dendríticas (semejan células en anillo de sello)
]]> - Matriz extracelular eosinofílica, hialinizada o con marcada desmoplasia- Ausencia o muy escasas mitosis
- Reactividad de marcadores vasculares: factor VIII (99%), CD34 (94%), CD31 (86%), ERG (97%)
- Reactividad focal para citoqueratinas 7 y 18
- Reactividad podoplanin (D2-40) y CD10
ANGIOSARCOMA
Es el sarcoma hepático más común, originado en células endoteliales y altamente agresivo, aun cuando su ocurrencia es baja y representa menos del 2% de todos los tumores primarios.
Datos epidemiológicos y etiología
La incidencia y prevalencia en el mundo occidental se estima en 0,5 a 1 por millón y 0,14-0,25 por millón, respectivamente. Usualmente se desarrolla durante la sexta y séptima décadas de la vida, y es más frecuente en los hombres, en una relación hombre:mujer de 3:1 (24, 25). Es inusual su presentación en jóvenes y niños (26).
En la mayoría de los casos la etiología es desconocida, pero en menos de la mitad están asociados con etiologías específicas, incluyendo exposición al cloruro de vinilo, arsénico inorgánico, sulfato de cobre, pesticidas órgano fosforados, thorotrast, esteroides androgénicos y anabólicos; algunos casos pueden estar asociados con cirrosis alcohólica o hemocromatosis (26, 27). Mutaciones en el gen TP53 se han asociado con la exposición al cloruro de vinilo, y las mutaciones del KRAS son comunes tanto en los angiosarcomas esporádicos como en los asociados con thorotrast y cloruro de vinilo (4, 25-29).
]]> Manifestaciones clínicasEs un tumor difícil de diagnosticar debido a su presentación clínica inespecífica. En la mayoría de los casos presenta síntomas y signos de enfermedad hepática como hepatomegalia, ascitis, dolor abdominal y alteración de la función hepática; el abdomen agudo con hemoperitoneo por ruptura tumoral puede presentarse hasta en el 15% y es menos frecuente aun su presentación como una falla aguda fulminante. La mayoría de los casos se identifican en etapas avanzadas o en enfermedad metastásica (25, 26).
Aspectos morfológicos y fenotípicos
El compromiso macroscópico del angiosarcoma es una masa mal definida de color gris blanquecino, con áreas hemorrágicas, cavidades quísticas llenas de sangre usualmente multifocal; compromete ambos lóbulos e incluso todo el parénquima (figura 11).
Las células tumorales endoteliales se disponen a lo largo de los canales vasculares, son células fusocelulares o redondeadas, a veces pleomórficas, multinucleadas e hipercromáticas, con frecuentes mitosis (figura 12A) y se disponen en un patrón de crecimiento sinusoidal. También comprometen vénulas hepáticas y portales, que progresivamente producen atrofia de las células hepáticas, con disrupción y formación de grandes canales vasculares que se llenan de células tumorales, a veces con proyecciones polipoides o papilares que se rodean de escaso estroma fibroso; en ocasiones el patrón es difuso, con pequeños espacios ocupados por hematíes (figuras 12 B y C) (24, 27).
Los estudios de inmunohistoquímica pueden ayudar a confirmar el fenotipo endotelial de las células tumorales al mostrar reactividad para el factor VIII, CD31 y CD34 (figuras 13 y 14). Hasta en el 40% de los casos hay expresión aberrante para las citoqueratinas AE1/AE3 y el CAM 5.2, que en ocasiones puede dificultar el diagnóstico (24-29).
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Pronóstico y tratamiento
El pronóstico es muy pobre, la mayoría de los pacientes tienen un rápido deterioro y mueren en menos de 12 meses después del diagnóstico por falla hepática o sangrado masivo abdominal (4). La mejor opción es el tratamiento quirúrgico más radioterapia, cuando es resecable, aunque la recurrencia es frecuente. El rol de la quimioterapia no está bien definido; existen varios reportes de casos de trasplante hepático pero ninguno de ellos ha demostrado buenos resultados (25, 29).
Diagnóstico diferencial
El angiosarcoma primario hepático no puede ser diferenciado de un angiosarcoma metastásico, solo la historia clínica y la ausencia de angiosarcoma extrahepático lo confirma. Tumores vasculares como hemangioendotelioma epitelioide o el sarcoma de Kaposi son los que causan más problema diagnóstico. Otros sarcomas que usualmente son metastásicos al hígado, como el fibrosarcoma y leiomiosarcoma, pueden tener imagen semejante, pero la inmunohistoquímica es una herramienta fundamental para demostrar el fenotipo tumoral (4, 24, 29).
Puntos clave del diagnóstico
- Crecimiento tumoral con patrón sinusoidal y destrucción acinar
- Atipia marcada en células endoteliales, multinucleación
- Presencia de mitosis
- Presencia de hematíes en los vasos neoplásicos
]]> - Ausencia de matriz extracelular- Reactividad factor VIII (80%-90%), CD34 (75%) y CD31 (30%)
CONCLUSIÓN
Los tumores hepáticos malignos son neoplasias agresivas, algunos frecuentemente acompañados de enfermedad hepática crónica subyacente y preceden el desarrollo del cáncer; además, suelen crear un microambiente que favorece el proceso oncogénico. La heterogeneidad morfológica, fenotípica y molecular explica su comportamiento y dificulta igualmente el diagnóstico y manejo de estos pacientes. Se han realizado múltiples esfuerzos para mejorar su conocimiento; la secuenciación de próxima generación ha acrecentado enormemente la comprensión del desarrollo del cáncer hepático, creando un mapa detallado de las alteraciones genéticas e identificando cambios somáticos que pueden contribuir al desarrollo de futuros y nuevos enfoques terapéuticos en neoplasias de pobre pronóstico como son los tumores malignos hepáticos.
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