Alix Andrea Guevara T.,1 Ángel Criollo R.,1 John Jairo Suarez O.,1 Mabel Elena Bohórquez L., MD,1

María Magdalena Echeverry de Polanco, PhD.1

(1) Grupo de Investigación Citogenética, Filogenia y Evolución de Poblaciones, Facultad de Ciencias, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Tolima. Colombia.

Fecha recibido:    03-11-15  Fecha aceptado:  01-11-16

Resumen

Helicobacter pylori (H. pylori), clasificada como carcinógeno tipo I para cáncer gástrico (CG), ha acompañado al hombre al menos desde hace 116 000 años. Los conocimientos de las fuerzas evolutivas que modulan el rol de esta bacteria en el desarrollo del espectro de enfermedades gástricas son aún escasos. Esta revisión sistemática recopila artículos que reportan un proceso de coevolución, relacionan los componentes ancestrales huésped-hospedero y describen mecanismos adaptativos de H. pylori al entorno gástrico humano, con el fin de comprender si el proceso de coevolución modula la patogenicidad de la bacteria y el desarrollo de enfermedades gástricas. Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos electrónicas: MEDLINE (OvidSP), Scopus (ScienceDirect), Scielo y Tree of Science (ToS); términos de búsqueda: "stomach", "cancer", "neoplasms", "ethinicity", "evolution", "genetics", "ancestry" y "Helicobacter pylori". Idiomas: inglés y español. Los datos fueron filtrados por un revisor utilizando un formulario estándar de extracción y ulteriormente revisados por otro. El riesgo de sesgo y la calidad metodológica de los estudios fueron evaluadas con el programa: Critical Appraisal Skills Programme (CASP). Del total de 1584 estudios, 36 cumplieron los criterios de inclusión. Los factores más relevantes en el desarrollo del espectro de enfermedades asociadas con la infección por H. pylori son: la disrupción en el proceso de coevolución entre la bacteria y su huésped humano –por la transferencia horizontal de segmentos de genes que no han evolucionado con sus anfitriones–; las sustituciones de aminoácidos; la fijación y la selección positiva principalmente en las regiones hipervariables.

Palabras clave (DeCs)

Abstract

Helicobacter pylori (H. pylori) is classified as carcinogen type I for gastric cancer (GC). Although it has accompanied man for at least 116,000 years, knowledge of the evolutionary forces that modulate the role of this bacterium within the development of the spectrum of gastric diseases is still scarce. This systematic review compiles articles that report a process of  coevolution process, relate host-host ancestral components, and describe H. pylori’s mechanisms of adaptation to the human gastric environment in order to understand if coevolution has modulated the pathogenicity of these bacteria and the development of gastric diseases. A systematic search was carried out in MEDLINE (OvidSP), Scopus (ScienceDirect), Scielo and Tree of Science (ToS). The following search terms were used: "Stomach", "Cancer", "Neoplasms", "Ethinicity", "Evolution", "Genetics", "Ancestry" and "Helicobacter pylori", and searches were conducted in both English and Spanish. The data were filtered by one reviewer using a standard extraction form and then reviewed by another. The risk of bias and the methodological quality of the studies were evaluated using the Critical Appraisal Skills Program (CASP). Thirty-six of the total 1,584 studies found met the inclusion criteria. The most relevant factors in the development of the spectrum of diseases associated with H. pylori infection are amino acid substitutions, binding and positive selection mainly in the hypervariable regions, and disruption of the coevolution process between the bacteria and their human hosts as the result of horizontal transfer of gene segments that did not evolve with their host.

Keywords (DeCs)

Helicobacter pylori, evolution, gastric neoplasms, genetic flow.

INTRODUCCIÓN

El cáncer gástrico (CG) es el quinto en el mundo, después del de pulmón, mama, colorrectal y próstata. En los hombres, la tasa de incidencia duplica la de las mujeres. En 2012 se estimaron 952 000 nuevos casos de CG (6,8%); de este número, el 70% procede de países en desarrollo, predominantemente China (40%) GLOBOCAN (2012; http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx). En América Latina, la incidencia y la mortalidad varían geográfica y étnicamente. Las mayores tasas corresponden a las zonas montañosas del Litoral Pacífico, incluidos Chile, Ecuador, Perú, Costa Rica y Colombia (1, 2). Las variaciones interpoblacionales y étnicas en la progresión de la enfermedad pueden atribuirse a factores de riesgo tanto ambientales, como genéticos, de origen somático o germinal (3, 4).

La bacteria Helicobacter pylori coevoluciona con el hombre desde su origen y es muy común en el microbioma intestinal –infecta a más del 50% de la población mundial y contribuye en un ~20% al desarrollo de enfermedades gástricas y CG (4, 7, 12-14). Desde 1994, es considerada por la Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer (IARC) como un carcinógeno tipo I, por ser la principal causa de cáncer relacionada con la infección en hombres y la segunda en mujeres después del cáncer de cuello uterino (1, 8). Los genes de virulencia bacteriana (cagA, vacA y oipA) activan vías inflamatorias y producen especies reactivas de oxígeno y compuestos nitrosos que afectan la estabilidad del ADN (8, 15, 16). Para el 2008, la fracción CG de no cardias generado por esta infección fue del ~89% (~780 000 casos), equivalente al 39% de los 2 millones de casos de cáncer atribuibles a agentes infecciosos y al 6,2% de los 12,7 millones de casos nuevos reportados (10).

Dado que la filogenia étnico-geográfica de este patógeno se define con cepas específicas para grandes áreas continentales y patrones geográficos de diversidad genética, paralelos a los de la diversidad humana (1, 3-12), algunos estudios sugieren que las interacciones entre el genoma del huésped-patógeno, la disrupción en el proceso de coevolución por infección con cepas de origen ancestral distinto al del huésped, la transferencia horizontal de segmentos de genes que no han coevolucionado con sus anfitriones y la selección positiva de cepas introducidas podrían generar una alteración de la selección para virulencia y perturbar el proceso de coevolución, lo que explicaría las altas tasas de incidencia de CG en poblaciones humanas con alta diversidad genética como la colombiana, que posee una mezcla genética compleja de diferentes proporciones –amerindia, europea y africana–, debida a un proceso reciente de mezcla intercontinental (17).

Esta revisión sistemática pretende contribuir al conocimiento de las interrelaciones y fuerzas evolutivas que modulan el rol de la bacteria en el desarrollo del espectro de las enfermedades gástricas y la etiología del CG, a través del análisis de los resultados de trabajos que describen los mecanismos adaptativos de H. pylori al entorno gástrico humano, reportan procesos coevolutivos huésped-hospedero y relacionan componentes ancestrales y patogénicos de la bacteria como factores determinantes en el desarrollo del CG.

Estrategias de búsqueda

Se incorporaron: la declaración PRISMA (http://www.prisma-statement.org/), las bases de datos MEDLINE (OvidSP), Scopus (ScienceDirect), Scielo y el software Tree of Science – ToS (www.mytreeofscience.com) y los términos de búsqueda "stomach", "cancer", "neoplasms", "ethinicity", "evolution", "genetics", "ancestry" y "Helicobacter pylori" (tabla 1). EL DOI de los artículos se verificó en http://www.doi.org/.

Criterios de inclusión y exclusión

- Inclusión: estudios de poblaciones humanas, en inglés y español, ensayos controlados, aleatorizados y revisiones de: (I) ancestría y diversidad genética de H. pylori; (II) coevolución de H. pylori-Homo sapiens; (III) mecanismos genéticos de adaptación de H. pylori al huésped, como factores determinantes en el desarrollo de CG.

- Exclusión: (I) experimentos clínicos de medicamentos y vacunas; (II) comparación de tratamientos o dietas en pacientes; (III) reportes de casos; (IV) síndromes; (V) comentarios y editoriales. Los datos de diseño y resultados del estudio fueron extraídos de acuerdo con el acrónimo PICO (tabla 2).

Los documentos de texto completo fueron evaluados independientemente por dos revisores. Los desacuerdos fueron resueltos por consenso, con la participación de un tercer autor cuando fue necesario (figura 1).

Las secuencias (MLST) de 7 genes constitutivos (atpA, efp, mutY, PPA, trpC, ureI y yphC), correspondientes a 325 aislados de H. pylori (anexo 1), reportados en la base de datos de PubMLST (http://pubmlst.org/), fueron empleadas para realizar el mapa de distribución de las cepas de H. pylori en el programa INKSCAPE (https://inkscape.org/es/). Los aislados fueron seleccionados de tal forma que incluyeran los siete continentes.

ANEXO

Evaluación de la calidad

En los estudios diagnósticos, ensayos controlados aleatorizados y revisiones, la evaluación de calidad fue llevada a cabo mediante el Critical Appraisal Skills Programme (CASP) (http://www.casp-uk.net/casp-tools-checklists). Fue establecida una puntuación mínima de inclusión de 6\10, determinada por dos autores, basada en el análisis del texto de la versión publicada.

El estudio se soportó en publicaciones de alta calidad metodológica (88,9%, entre 8 y 10 puntos). La puntuación media fue de 8,33. Ninguna publicación fue inferior de 7,5.

RESULTADOS

Para el análisis comparativo fueron seleccionados 36 estudios, de los cuales 11 (30,55%) relacionan aspectos de ancestría y diversidad genética huésped-hospedero con el desarrollo de lesiones gástricas (9, 16, 18-25) (tabla 3); 10 (27,77%) reportan mecanismos de adaptación de la bacteria (5, 11, 14, 26-33) (tabla 4); finalmente, 15 (41,66%) relacionan aspectos coevolutivos de H. pylori-Homo sapiens como factores determinantes en el desarrollo del CG (1-4, 6-8, 12, 13, 15, 34-38) (tabla 5). El 78% de los estudios corresponde a publicaciones en revistas estadounidenses y del Reino Unido y un 69,44% fue publicado entre el 2010 y el 2015. Los estudios de diagnóstico corresponden al 69,44% y las revisiones, al 30,56%.

La infección por H. pylori generalmente se adquiere durante la infancia por vía oral o fecal-oral a través del agua, los alimentos y las heces; en las familias, la transmisión requiere contacto íntimo. La presencia de H. pylori varía significativamente entre regiones. En los países en desarrollo hay reportes de tasas de incidencia más altas por malas condiciones de higiene, agua, alimentos contaminados y promiscuidad (4, 6, 9, 16, 18, 39).

Los estudios epidemiológicos coinciden en que H. pylori es: un carcinógeno tipo I, el agente etiológico más importante asociado con gastritis, que induce una respuesta inflamatoria, genera lesiones secuenciales preneoplásicas en la mucosa gástrica asociadas con el desarrollo de úlcera gastroduodenal, gastritis atrófica, displasia, CG y linfoma MALT (7, 11, 12, 14, 37). La colonización por H. pylori podría conferir protección contra la tuberculosis a través de la inducción de interferones antagónicos para el agente causal, Mycobacterium tuberculosis (39).

Las diferencias entre la prevalencia de la infección y la incidencia de CG en África, Malasia, India, China, Colombia y Costa Rica estarían explicadas por la interacción de factores genéticos huésped-hospedero y ambientales, tales como la secreción de citocinas (IL-1 y IL-8) en el huésped y la inducción de la señales proinflamatorias por la expresión de toxinas, especialmente cagA, vacA, y el origen filogeográfico en la bacteria (2, 8, 22, 36).

En Colombia, los pacientes de la zona de alto riesgo –departamento de Nariño– infectados con la bacteria H. pylori, positivos para cagA y vacA s1/m1, presentan un mayor grado de severidad de las alteraciones histopatológicas con respecto a las zonas de bajo riesgo –Costa Pacífica Colombiana– debido a aumentos en la expresión de la proteína cagA, en la expresión de la enzima espermina oxidasa (SMOX) y a una disminución de la apoptosis en la cepas de origen filogeográfico europeo, en comparación con las de origen africano (22, 36, 40).

Origen y edad de asociación

Según el 46,1% de los estudios, H. pylori es una de las bacterias más antiguas del microbioma intestinal, que coevoluciona con el Homo sapiens desde su origen y durante las migraciones fuera de África, por lo que presenta una filogenia geográfica y étnicamente definida con cepas específicas para grandes áreas continentales y patrones geográficos de diversidad genética paralelos a la diversidad humana (3, 4, 8, 12, 13, 15, 16, 35, 39). La variación genética en H. pylori tiene más poder discriminatorio en la determinación de las antiguas migraciones en la región de Ladakh del norte de la India y en el Pacífico (expansión austronesia), que los marcadores genéticos humanos tradicionales, como la región hipervariable (HSV1) del ADN mitocondrial (6). La edad de asociación entre H. pylori y su huésped humano reportada en los estudios de coevolución oscila entre ~60 000 y ~116 000 años atrás (3, 4, 6-9, 13, 15, 29, 39). El reporte más antiguo de esta asociación data de 116 000 años (15).

Diversidad genética, filogenia geográfica y mecanismos de adaptación al huésped

De los estudios, 8 (30,7%) coinciden en que la diversidad de la bacteria tiende a disminuir al aumentar la distancia desde África, en consonancia con lo observado en las poblaciones humanas, y que la inusual flexibilidad genética intrapoblacional está dada por eventos de recombinación, una alta tasa de mutación y la inserción de fragmentos de ADN exógeno en el cromosoma bacteriano, que generan cambios genómicos y permiten la evolución de zonas de plasticidad y mecanismos de regulación que modulan la expresión génica (4, 6, 7, 11, 16, 33).

La presión selectiva generada por la respuesta inmune del huésped –durante la infección aguda y crónica y durante la transmisión del patógeno entre anfitriones humanos– y la presencia de polimorfismos al interior de las cepas de H. pylori han generado cambios evolutivos en la filogenia bacteriana, principalmente en los genes implicados en la transferencia de electrones, el metabolismo redox y la reparación del ADN, tales como el del factor de elongación de la transcripción nusA. Las proteínas de unión HU (hup), que protegen la integridad del ADN; las proteínas activadas durante inanición (DPS), necesarias para la supervivencia durante el estrés ácido; los genes implicados en los patrones de metilación –mecanismo epigenético que regula la expresión génica y la plasticidad fenotípica–; los implicados en la cascada flagelar, que permiten la motilidad celular y la adhesión celular a la mucosa del estómago –factor clave para el éxito de la colonización del estómago humano–; los genes implicados en el metabolismo del cobre, cadmio, zinc, cobalto (CADA) y níquel (Nixa y yhhG); y los implicados en la virulencia como cagA, vacA y oipA, que pueden ser seleccionados positivamente entre las poblaciones de H. pylori de diferentes orígenes geográficos (2, 4, 6, 7, 11, 23, 29, 33).

Las sustituciones de aminoácidos, la fijación y la presión selectiva principalmente en las regiones de cagA, Baba, hspA, y oipA, varían entre las poblaciones de H. pylori de diferentes orígenes geográficos y muestran una asociación étnica; por ejemplo, la región vacA s1c se asocia con las cepas del este de Asia, mientras que vacA s1b se encuentra en las cepas de España, Portugal y América Latina; la región 3’ de cagA, altamente polimórfica, traduce distintos patrones de la región terminal de la proteína que se distribuyen diferencialmente a nivel geográfico. Las secuencias de aminoácidos que flanquean EPIYA (fosforilación de la tirosina) -"ABD"- se asocian con las cepas de Asia Oriental, mientras que el patrón -"ABC"- es típico de las cepas de H. pylori de la región occidental (7, 11).

La selección positiva de estas regiones genómicas y la tasa de recombinación entre las cepas habrían permitido la evolución de nuevos linajes, como el del sudeste asiático (hspEAsia), que consta de genomas japoneses y coreanos y se distingue de los linajes amerindios, africanos y europeos (29). El locus vacA m3, presente en las poblaciones amerindias, diverge de las formas del Viejo Mundo, lo cual es indicativo de genotipos recientes (21, 37).

Poblaciones genéticas ancestrales

El 61,5% de los estudios analizó la diversidad genética mediante la tipificación de las secuencias multilocus sequence typing (MLST) de 7 genes conservados (atpA, efp, mutY, ppa, trpC, ureI, y yphC) y de genes asociados con la virulencia en diferentes grupos étnicos (vacA, cagA, hspA y oipA). A partir del análisis de los MLST en programas como STRUCTURE, el H. pylori fue subdividido en 7 poblaciones específicas para grandes áreas geográficas: hpEuropa, hpNEAfrica, hpAfrica1, hpAfrica2, hpAsia2, hpSahul y hpEastAsia con las subpoblaciones hspEAsia, hspMaori y hspAmerindia (3, 4, 6-9, 11-13, 16, 18, 33, 35, 37), las cuales derivan de 6 poblaciones ancestrales: Europa1 ancestral (AE1), Europa2 ancestral (AE2), Asia Oriental ancestral, África1 ancestral, África2 ancestral y Sahul ancestral (6).

Según el análisis de 325 aislados reportados en la base de datos PubMLST, se observa una expansión de las cepas de hpEuropa hacia el norte de África, Asia y América y una mayor prevalencia de estas con respecto a las cepas de orígenes geográficos distintos (figura 2), lo que podría estar favorecido por los recientes procesos de migración humana. En la población de la India, hpEuropa presenta una ventaja adaptativa en la colonización del nicho gástrico, que desplaza a las cepas como hpAfrica y hpEastAsia (25). En los departamentos de Bogotá y Nariño de Colombia se reportaron cepas de distintos orígenes geográficos (hpEuropa, hspAmerindia, hpAfrica1, hspWAfrica), probablemente debido a la transferencia horizontal de genes y a la infección con cepas de orígenes geográficos distintos a los nativos, presentes en esclavos y colonizadores, durante los procesos de colonización (figura 2) (9, 13, 17, 18, 36).

Coevolución y CG

El 46,1% de los artículos sugiere que durante la infección aguda y crónica del huésped, se han dado eventos adaptativos en genes específicos de la bacteria implicados en la modulación de la inmunidad adaptativa del huésped, la reducción del número de marcos de lectura abiertos y del tamaño del genoma bacteriano. Este hecho está soportado por los hallazgos en regiones de África, Malasia, India y Colombia, donde la prevalencia de la infección por H. pylori es casi del 100%, aunque las tasas de incidencia de CG son bajas (2, 4, 8, 11-13, 18, 23, 27, 29, 33).

Las interacciones entre el genoma del huésped-patógeno y la disrupción en el proceso de coevolución por infección con cepas de origen ancestral distinto al del huésped son importantes en el desarrollo del CG (8, 35). Por ejemplo, en Colombia, la incidencia de CG en la Costa Pacífica es de 6 casos/100 000 habitantes/año, mientras que en Nariño es de 150 casos/100 000 habitantes/año; no obstante, la prevalencia de H. pylori en estas regiones es similar (90%). Es interesante resaltar que en la Costa Pacífica, la ancestría de las poblaciones humanas es principalmente africana (58%), mientras que en Nariño es amerindia (67%) (13). Este hecho coincide con que las cepas africanas mostraron ser benignas en humanos de ancestría africana, pero perjudiciales en individuos con ascendencia Amerindia, lo que indica que las relaciones coevolutivas son determinantes en el riesgo de desarrollar CG y que la colonización continúa influyendo en la salud de las poblaciones americanas modernas.

Los seres humanos han coevolucionado con su microbioma. Por ejemplo, con el virus del papiloma humano (VPH), el de la hepatitis G, el ARN retrovirus HTLV-1 y la bacteria H. pylori (12, 13, 20, 26, 35). H. pylori es uno de los mejores ejemplos (35) por su adaptación al entorno gástrico, mediante la modificación de genes implicados en la modulación de la inmunidad adaptativa del huésped y la evolución de diferentes mecanismos de adaptación a huéspedes de diversos grupos étnicos humanos, que han permitido el desarrollo de una infección en gran medida inocua y potencialmente simbiótica (4, 6, 8, 11-13, 27-29, 32, 33, 36, 37, 39).

La diversidad genética de H. pylori tiende a disminuir con el aumento de la distancia desde África, lo cual es congruente con lo observado en las poblaciones humanas (3, 4, 8, 12, 13, 15, 16, 35, 39); ~1560 genes pertenecen al genoma constitutivo de la bacteria, mientras que ~400-500 son específicos y varían en cada cepa. Las altas tasas de mutación, transducción, transformación y conjugación, la transferencia horizontal de genes en los eventos de recombinación, los reordenamientos genómicos, la inserción de fragmentos de ADN no homólogos, la pérdida de genes durante la infección con múltiples cepas y la selección positiva de proteínas de la envoltura celular, implicadas en el metabolismo del ADN y los factores de virulencia, explican la diversidad genética en el genoma bacteriano, incluso dentro de un mismo hospedero y su capacidad para adaptarse al nicho gástrico (4, 6, 7, 11, 12, 16, 21, 33).

Pese a su alta variabilidad, H. pylori muestra patrones étnicos y filogeográficos estructurados que se correlacionan con los de sus huéspedes humanos, producto de la transmisión intrafamiliar de la infección, la dispersión local de polimorfismos de nucleótido único por recombinación homóloga y el aislamiento por distancia de las poblaciones humanas, que promoverían la divergencia por deriva genética y adaptación a las condiciones locales (4, 6, 15, 16, 21).

Coevolución de H. pylori-Homo sapiens y del CG

Aunque el 80% de los individuos infectados son asintomáticos, H. pylori es el agente etiológico más importante asociado con la gastritis e induce una respuesta inflamatoria de tipo crónica activa que puede afectar toda la mucosa gástrica. El resultado de la infección está determinado por la interacción de las características del patógeno en combinación con los factores genéticos del huésped y los factores ambientales (12, 18).

Para el 2008, ~780 000 casos de CG fueron generados por la infección por H. pylori (6,2% de los 12,7 millones de casos nuevos reportados en dicho año). Este hecho la confirma como carcinógeno tipo I (10).

Estudios recientes demuestran que el proceso de coevolución de H. pylori-Homo sapiens es un factor determinante que modula el desarrollo de las lesiones gástricas (3, 6, 8, 13, 15, 35, 37). La disrupción del proceso de coevolución, por la transferencia horizontal de cepas y genes que no han coevolucionado con su huésped, podría explicar en parte las tasa de incidencia de CG en poblaciones con una genética compleja, como la colombiana, que ha experimentado un proceso reciente de mezcla intercontinental entre amerindios, europeos y africanos en diferentes proporciones (13, 17). Por ende, los estudios evolutivos en esta bacteria son importantes para comprender la dinámica huésped-patógeno e identificar los procesos adaptativos y coevolutivos y las interacciones que promueven el desarrollo del espectro de enfermedades asociadas con la infección (7, 8, 13, 17, 35).

Agradecimientos

Los autores desean reconocer la labor del Grupo de Investigación de Citogenética, Filogenia y Evolución de Poblaciones y las facultades de Ciencias y Ciencias de la Salud de la Universidad del Tolima, por su labor en la formación académica integral de estudiantes.

Alix Andrea Guevara Tique y Mabel Elena Bohórquez L. realizaron la búsqueda de los estudios. Alix Andrea Guevara Tique fue responsable del primer borrador manuscrito. Ángel Criollo R., John Jairo Suarez O., Mabel Elena Bohórquez L. y María Magdalena Echeverry de Polanco contribuyeron significativamente a la versión final del manuscrito.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Anexo 1

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