Alejandra Cano P. (1), Pedro Amariles PhD. (2)

(1) Química Farmacéutica. Estudiante de Maestría en Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias. Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias. Grupo de Promoción y Prevención Farmacéutica, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.

(2) Químico Farmacéutico. Doctor en Farmacia. Profesor, Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias. Grupo de Promoción y Prevención Farmacéutica, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.

Fecha recibido:    12-08-16    Fecha aceptado:  16-12-16

Resumen

Objetivo: identificar los medicamentos y determinar las principales características asociadas con hepatotoxicidad por medicamentos en el embarazo.

Resultados: fueron identificados 488 artículos, de los cuales 46 fueron seleccionados. Fueron identificados también 12 medicamentos (acetaminofeno, alfametildopa, labetalol, metotrexato, saquinavir, nevirapina, propiltiouracilo, metimazol, carbimazol, nitrofurantoína, ácido acetilsalicílico y piperidolato) con probabilidad de causar hepatotoxicidad en el embarazo. Algunas características asociadas con los fármacos fueron: tiempo de aparición de las reacciones, semanas de embarazo (3-36), factores de riesgo (edad y enfermedades crónicas), manifestaciones clínicas (elevación de transaminasas, prurito, ictericia) y desenlaces (trasplante de hígado, muertes materna y fetal).

Conclusión: los medicamentos acetaminofeno, alfametildopa, labetalol, metotrexato, saquinavir, nevirapina, propiltiouracilo, metimazol, carbimazol, nitrofurantoína, ácido acetilsalicílico y piperidolato podrían causar hepatotoxicidad en pacientes embarazadas. Además de la dosis y del tiempo de exposición al fármaco, la edad y el tiempo de gestación podrían influir en la presentación y gravedad de la hepatotoxicidad.

Palabras clave

Hepatotoxicidad, embarazo, enfermedad hepática inducida por medicamentos.

Abstract

Objective: The aim of this study is to identify hepatotoxic drugs and determine the main characteristics of drug hepatotoxicity in pregnancy.

Method: We conducted a structured review of PubMed/Medline, EMBASE and Web of Science using the terms “Drug induced liver injury” OR Hepatotoxicity AND Pregnancy. The search included articles in English and Spanish with information on hepatotoxic drugs in pregnancy that were posted between 2005 and 2015. Items not related to pregnancy or hepatotoxicity or which were related to other causes of liver disease or to hepatotoxicity due to other substances were excluded. Drug information and patient characteristics were recorded in a table. The probability of occurrence of hepatotoxicity was assessed and grouped into three categories: defined, probable, and possible. The categories of some drugs were determined with the RUCAM method.

Results: We identified 488 articles of which 46 were selected. Twelve agents that are potentially heaptotoxic for pregnant women were identified: acetaminophen, alpha-methyldopa, methotrexate, methotrexate, saquinavir, nevirapine, propylthiouracil, methimazole, carbimazole, nitrofurantoin, acetylsalicylic acid and piperidolate. Some characteristics associated with the drugs were time of reaction onset, weeks of pregnancy (3-36), risk factors (age and chronic diseases), clinical manifestations (elevation of transaminases, pruritus, and jaundice) and outcomes (liver transplantation and death of mother and/or fetus).

Conclusion: Acetaminophen, alpha-methyldopa, labetalol, methotrexate, saquinavir, nevirapine, propylthiouracil, methimazole, carbimazole, nitrofurantoin, acetylsalicylic acid and piperidolate can cause hepatotoxicity in pregnant patients. In addition to dosage and exposure time, patient age and gestation time can influence presentation and severity of hepatotoxicity.

Hepatotoxicity, pregnancy, drug-induced liver disease.

INTRODUCCIÓN

La prescripción de medicamentos en el embarazo requiere de conocimientos adicionales, en especial, de los cambios fisiológicos que puedan generar variabilidad farmacocinética y farmacodinámica, al igual que la posible toxicidad fetal de los medicamentos (1). Relacionado con este último aspecto, se recomienda que, al momento de la prescripción, se consideren las categorías de riesgo de los medicamentos para el feto:

- A: no hay riesgos fetales en ningún trimestre.

- B: no se han demostrado riesgos fetales en estudios sobre animales.

- C: estudios en animales demuestran efectos adversos en el feto.

- D: hay una evidencia clara de riesgo fetal usados bajo riesgo-beneficio

- X: contraindicados en el embarazo por evidencia definida de daño fetal (2-4).

En este contexto, además de la teratogénesis, la toxicidad hepática es un riesgo significativo para el feto e incluso para la gestante (1, 4).

Aunque se dispone de información sobre la toxicidad hepática por medicamentos en el embarazo, tales como los macrólidos y las tetraciclinas (6), los antirretrovirales (nevirapina) (6-8), los psiquiátricos (litio, carbamazepina) (9) y los antitiroideos (propiltiouracilo y metimazol) (10, 11), dicha información es fraccionada y tiene limitaciones sobre las características que podrían favorecer la presentación de este evento adverso. En este sentido, los objetivos de este trabajo fueron identificar los medicamentos y determinar las principales características asociadas con hepatotoxicidad por medicamentos en el embarazo.

MÉTODO

Revisión estructurada

Se llevó a cabo una revisión estructurada en PubMed/Medline, EMBASE y Web of Science utilizando los términos: Drug induced liver injury OR Hepatotoxicity AND Pregnancy. En la búsqueda se filtros tales como: artículos en inglés y español, en humanos y mujeres, con acceso a texto completo y artículos con las palabras clave en el título o el resumen, entre 2005 y 2015. Se incluyeron artículos con información relacionada con hepatotoxicidad en el embarazo causada exclusivamente por medicamentos. Por su parte, se excluyeron los artículos con información sin relación con el embarazo o con hepatotoxicidad por medicamentos, al igual que los relacionados con otras causas de enfermedad hepática o por otro tipo de sustancias. Para ampliar las fuentes de información, se tuvieron en cuenta también las referencias de los artículos incluidos y considerados relevantes para el tema. Los artículos fueron revisados y la información extraída por dos revisores.

De los artículos incluidos se registró la siguiente información: grupo farmacológico, fármaco, incluida la cantidad de artículos que identifican el evento y la clasificación del riesgo en embarazo según la FDA, la dosis (mg/día) utilizada, el tiempo de aparición del evento, las manifestaciones clínicas, la probabilidad de hepatotoxicidad (12, 13), la prevalencia de hepatotoxicidad por este fármaco, las semanas de gestación, los factores de riesgo, el desenlace, la forma como se trató el evento y los valores de enzimas hepáticas.

Valoración de la aparición de hepatotoxicidad

 La valoración de la aparición de hepatotoxicidad se basó en la probabilidad de su ocurrencia. Esta se estableció en tres categorías, consecuentes con el nivel de evidencia encontrado:

- Definida: evidencia en metaanálisis, revisiones sistemáticas o ensayos clínicos (aleatorizados o no)

- Probable: estudios analíticos o descripción en tres o más reportes de casos clínicos

Además, para los reportes de caso que proporcionaron información suficiente, se aplicó el Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) (13) para determinar la causalidad del medicamento sospechoso.

RESULTADOS

Fueron identificados 531 artículos. Al retirar los duplicados, se obtuvieron 488 referencias, de las cuales 46 fueron incluidas, además de 10 artículos considerados relevantes para el tema (figura 1). Con la información de estos artículos, se identificaron 12 medicamentos (acetaminofén, alfametildopa, metotrexato, saquinavir, nevirapina, propiltiouracilo, metimazol, carbimazol, nitrofurantoína, ácido acetilsalicílico y piperidolato), con probabilidad de causar toxicidad hepática en el embarazo; además, se determinaron las principales características asociadas (tabla 1). A continuación se detallan algunos datos relevantes de los medicamentos que fueron identificados en los reportes de caso publicados y en los que se valoró la probabilidad de causar hepatotoxicidad en el embarazo.

Analgésicos/antipiréticos

Acetaminofén: usado para controlar el dolor en una dosis considerable. En una mujer de 22 años de edad se identificó toxicidad hepática a los 14 días, que requirió trasplante hepático y finalización de su embarazo con misoprostol (14). El problema de toxicidad se manifestó por dolor abdominal, ictericia, daño hepático y necrosis hepática en el feto (14, 15). En general, se acepta que la toxicidad se debe al metabolito del acetaminofén, la N-acetil-p-benzoquinona imina.

Antihipertensivos

Alfametildopa: se reportaron 5 casos en pacientes con toxicidad hepática, la cual se presentó entre las semanas 2 y 9, después de iniciar el tratamiento en mujeres con edad entre los 22 y 40 años. Se debió suspender el medicamento para que mejoraran la elevación de transaminasas y los síntomas, como ictericia, prurito, fatiga, anorexia, náuseas y vómitos (16).

Antineoplásicos

Metotrexato: usado para el tratamiento de la enfermedad trofoblástica gestacional. Se asoció con hepatotoxicidad en 7 reportes de casos, caracterizados por aumento de las enzimas hepáticas, suspensión del medicamento y cambio a otra farmacoterapia (18).

Antirretrovirales

La farmacoterapia con medicamentos antiretrovirales incluye, en sus objetivos, prevenir la trasmisión del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) de madre a hijo (7, 19, 20). La toxicidad hepática por antirretrovirales tiene una frecuencia de aparición del 5% (21).

Saquinavir: generó 1 caso de hepatotoxicidad al mes de comenzar la terapia antirretroviral (2000 mg/día), en una paciente con 29 semanas de embarazo, quien presentó una lesión de tipo hepatocelular, caracterizada por elevación de transaminasas y hepatitis. Se recomendó suspender el medicamento para conseguir una mejoría de los síntomas (22).

Nevirapina: la probabilidad de este medicamento para causar hepatotoxicidad se concibe como definida; sin embargo, el riesgo de toxicidad por exposición indirecta en los neonatos no ha sido definido (20). Las reacciones tóxicas pueden aparecer entre los 10 y los 280 días de iniciado el tratamiento (23-26). La hepatotoxicidad se ha presentado en pacientes con edad entre los 18 y 45 años (21, 24-27), con elevación de las transaminasas y rash (23, 26-37). Se presentó 1 caso de ductopenia, caracterizado por un tipo de lesión colestásica (25). El manejo se fundamenta en la suspensión de la nevirapina y cambio en la farmacoterapia (23, 26-29). La frecuencia de hepatotoxicidad por este medicamento es variable, entre el 0,5% y el 20% (24, 30, 31, 34, 37-39).

Antitiroideos

Estos medicamentos han sido usados para tratar mujeres embarazadas con problemas de hipertiroidismo y enfermedad de Graves. La frecuencia de hepatotoxicidad para este grupo de fármacos oscila entre 0,1%-0,2%, y es de tipo idiosincrásica (11).

Propiltiouracilo: en una mujer con 10-14 semanas de embarazo se reportó edema, ictericia, pru­rito y rash (40-42). El manejo dado a las pacientes fue la suspensión del medicamento y el tratamiento de los síntomas con farmacoterapia (40-44). La toxicidad hepática fue de tipo idiosincrásica, con consecuencias como insuficiencia hepática, trasplante hepático, muerte materna y neonatal (42, 45-47). Aun así, en caso de ser necesario, su uso se prefiere durante el primer trimestre de embarazo, por su menor incidencia de efectos teratogénicos con respecto al metimazol (45, 47).

Antibióticos

Nitrofurantoína: se dio el caso de una paciente con 36 semanas de embarazo quien presentó toxicidad hepática por nitrofurantoína indicada para una infección del tracto urinario. La única manifestación presentada fue la elevación de las transaminasas. Luego de suspender el medicamento, tuvo una evolución favorable (48).

Otros medicamentos

Ácido acetilsalicílico y piperidolato: se presentaron dos casos de mujeres de 36 años de edad con daño hepático por estos medicamentos, que mostraron elevación de las enzimas hepáticas a las 9 semanas de embarazo para ácido acetilsalicílico y 13 semanas, para piperidolato (49).

DISCUSIÓN

El presente trabajo identificó 12 medicamentos, de 7 grupos farmacológicos, con probabilidad de causar toxicidad hepática en el embarazo: acetaminofén y ácido acetilsalicílico (analgésicos), alfametildopa y labetalol (antihipertensivos), metotrexato (antineoplásicos), saquinavir y nevirapina (antirretrovirales), propiltiouracilo, metimazol y carbimazol (antitiroideos), nitrofurantoína (antibióticos) y piperidolato (anticolinérgicos). En este sentido, aunque han sido reportados problemas de toxicidad hepática por medicamentos psiquiátricos (9), esta revisión estructurada no encontró evidencia de una relación causal clara entre el uso de estos medicamentos y hepatotoxicidad en el embarazo, lo que podría deberse a la información limitada sobre este tema.

En general, el establecimiento de causalidad de hepatotoxicidad en el embarazo requiere de discernir entre la causa medicamentosa y otras patologías propias del embarazo, como es el caso de la colestasis intrahepática en el tercer trimestre, asociada con cambios hormonales y polimorfismos (50-56).

La tipificación de los medicamentos, al igual que la caracterización de los principales factores influyentes en este problema de salud, podría contribuir a una identificación temprana de problemas relacionados con estos agentes farmacológicos. En este sentido, las mujeres que se encuentran entre la segunda y tercera década de edad podrían tener un mayor riesgo de presentar problemas en el hígado, debido al uso de medicamentos como el metotrexato, la alfametildopa y el propiltiouracilo (16, 18, 40, 46). Las dosis usadas por las pacientes que presentaron casos de hepatotoxicidad en el embarazo estuvieron dentro de las habituales, excepto para el caso del acetaminofén (8-9 g/día) (14), la cual fue, erróneamente, considerada como segura por la paciente.

Para medicamentos como el acetaminofén, el ácido acetilsalicílico, el piperidolato, la nitrofurantoína, el metotrexato y la alfametildopa, la información sobre la frecuencia de aparición de las reacciones tóxicas en el hígado durante la gestación es escasa, mientras que para los fármacos antitiroideos, la frecuencia de aparición se puede encontrar entre 0,1%-0,2% de la población embarazada que usa estos medicamentos (11). El tiempo de aparición de las reacciones tóxicas después de administrado el medicamento para los antitiroideos (40) o el acetaminofén (14) se estimó en días, mientras que para medicamentos como el saquinavir (22), la alfametildopa (16) o el piperidolato (49), el orden fue de meses. Estas reacciones hepatotóxicas aparecieron cuando las pacientes tenían alrededor de la tercera semana de embarazo en el caso del metotrexato (18), y cuando las pacientes se encontraban en la décima o más semanas de embarazo para acetaminofén, alfametildopa, nitrofurantoína, nevirapina, saquinavir y antitiroideos (16, 22, 33, 46, 48).

La elevación de las transaminasas es una manifestación frecuente e importante del daño hepático que causan los medicamentos cuando se usan en el embarazo (11, 16, 18, 22, 32-35). En este contexto, en el caso del acetaminofén, la nitrofurantoína, la alfametildopa y la nevirapina, el aumento en los valores de la aspartato-aminotransferasa (AST) y alanino-aminotranferasa (ALT) fue mayor de 10 veces el límite superior normal (7, 14, 16, 48). Además, otros síntomas inespecíficos, como la ictericia, los vómitos, el prurito y la anorexia, pueden aparecer en estas pacientes (15, 16, 34, 40). Por su parte, en el feto, el acetaminofén puede causar necrosis hepática (15), mientras que el metimazol y carbimazol pueden causar defectos congénitos (11, 47). El manejo que se dio en los casos de hepatotoxicidad en mujeres embarazadas fue la suspensión del medicamento sospechoso, con lo cual se logró, en algunos casos, mejorar la sintomatología.

Relacionado con la nevirapina, se podría decir que hay dudas sobre su seguridad en el embarazo, tal como se documenta con la variada incidencia reportada en los estudios (30, 31, 36). En este sentido, es importante destacar que, aunque el uso de nevirapina durante el embarazo parece carecer de efectos teratogénicos (8), puede causar toxicidad hepática en la gestante (7, 34).

En cuanto a la probabilidad de causar hepatotoxicidad de los medicamentos identificados en esta revisión, la mayoría de ellos presentó diferencias en las valoraciones (según el nivel de evidencia y la escala RUCAM), debido a los dos diferentes métodos usados para determinarla.

Acorde con esta revisión, en el caso de mujeres en embarazo y que utilizaron medicamentos con posible toxicidad hepática, además de la dosis y tiempo de exposición al fármaco, la edad de la gestante y el tiempo de gestación deberían ser variables objeto de valoración y seguimiento clínico. Esta práctica podría contribuir a controlar el riesgo de desenlaces fatales para la madre o el feto asociados con hepatotoxicidad; sin embargo, esta medida requiere de trabajos orientados a explorar dicho efecto. En este sentido, es importante resaltar que el riesgo de hepatotoxicidad, por el grupo de medicamentos identificados, oscila entre definida, probable y posible; información que podría ser utilizada para mejorar el análisis del riesgo/beneficio.

CONCLUSIÓN

El acetaminofén, la alfametildopa, el metotrexato, el saquinavir, la nevirapina, el propiltiouracilo, el metimazol, el carbimazol, la nitrofurantoína, el ácido acetilsalicílico y el piperidolato podrían causar hepatotoxicidad en pacientes embarazadas. Además de la dosis y del tiempo de exposición al fármaco, la edad y el tiempo de gestación podrían influir en la presentación y gravedad de la hepatotoxicidad. La información disponible sobre toxicidad hepática por medicamentos en el embarazo es limitada.

Financiación

El grupo Promoción y Prevención Farmacéutica recibió financiación de la convocatoria de sostenibilidad 2014-2015 del Comité para el Desarrollo de la Investigación (CODI) de la Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

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