La hipermocisteinemia un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, fácil de modificar
ALFONSO CÓRDOBA PORRAS, MSc, MDc, PhD.1; BEATRIZ E. MENESES LONDOÑO, M 2.
1 Departamento de Fisiología y Bioquímica. Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia y Fundación Universitaria San Martín. Medellín, Colombia.
2 Residente de ginecología y Obstetricia, Ministerio de Sanidad de España.
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LA HOMOCISTEÍNA (HCY), ES UN METABOLITO INTERMEDIARIO en la conversión de metionina a cisteína. La eliminación metabólica de esta sustancia es dependiente de las vitaminas B6, B12 y ácido fólico y de enzimas tales como la cistationina β-sintasa, metionina sintasa y metilenotetrahidrofolato reductasa. Los denominadores comunes en las deficiencias hereditarias de una de estas enzimas o de las que intervienen en metabolismo del folato o de la vitamina B12 son el aumento severo de Hcy en sangre y las enfermedades cardiovasculares. A partir de estas observaciones, se empezó a relacionar Hcy en sangre y las enfermedades cardiovasculares. A partir de estas observaciones, se empezó a relacionar Hcy con enfermedad vascular. Los estudios de las dos últimas décadas también señalan al aumento moderado de Hcy como un factor de riesgo de alteraciones vasculares. Este metabolito por mecanismo que incluyen activación de algunos factores de la coagulación e inactivación de los anticoagulantes naturales favorece la formación de trombos y el daño del endotelio vascular. El aumento de esta sustancia es fácil de modificar mediante intervención dietética o farmacológica. Por este motivo la Hcy constituye un parámetro analítico de utilización creciente en la práctica clínica, enpacientes con enfermedades cardiovasculares, en el diagnóstico y monitorización de la respuesta al tratamiento de anemias por déficit de vitaminas B12 y/o ácido fólico, en la valoración del riesgo de padecer defectos del tubo neural o aborto espontáneo, sobre todo en aquellos casos en que éstos son repetitivos.
PALABRAS CLAVE
HOMOCISTEÍNA, ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B6 Y B12, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
SUMMARY
THE HOMICYSTEINE (HCY), IS AN INTERMEDIA METABOLITY in the transformation of metionine to cysteine. Metabolic elimination of these substance depends on vitamins B6, B12 and folic acid and enzymes such like cistationine Β-sintase, and metilentetrahidrofolate reductase.
The common denominators in heredity deficiency of one fo these enzymes or the ones taking part of the metabolism of the folate or the vitamin B12 are a significant raise of Hcy in blood and cardiovascular diseases. Since these observations, they began to relate the Hcy vith vascular disease.
Researches in the last two decades point a moderate raise of Hcy as a risk factor in vascular alterations. This metabolity for mechanisms including activation of some ciagulation factors and inactivation of natural anticoagulants helps the thrombi forming and vascular endothelium damage. The raise of this substance is easy to midify through drug and diet media. Due to this, the Hcy takes part of an analytic parameter of growing use in clinical practice, in cardiovascular diseases patients, in the diagnosis and motitorizing of the response to anemia treatment caused by lack of vitamins B12 and/or folic acid, the value of the risk of having defects of the neural tube or espontaneus abortion, specially in cases where they are repetitive.
]]> LA HOMOCISTEÍNA (HCY) SE ORIGINA a partir del aminoácido esencial, metionina. Esta última se encuentra en todas las proteínas. La Hcy y su metabolismo han sido objeto de especial interés a partir de los años sesenta, cuando se describió un grupo de pacientes con un defecto genético en la enzima cistationina b-sintasa y un aumento en la excreción urinaria de homocistina (dimero de Hcy), por lo que se denominó homocistinuria (1-3). Estos pacientes presentaban frecuentemente luxación del cristalino, compromiso óseo y neurológico, así como trombosis arterial y venosa. Las oclusiones vasculares en esta enfermedad son graves y frecuentes, y causan la muerte aproximadamente al 50% de los individuos antes de los 30 años de edad (4).
La observación inicial que relacionó la concentración de Hcy plasmática y la enfermedad cardiovascular la realizó McCully (5,6), a partir del estudio postmortem de un paciente con homocistinuria ocasionada por un defecto enzimático en el metabolismo de la vitamina B12. En dicho estudio se observó alteraciones vasculares similares a las observadas en la homocistinuria clásica. En ambos defectos enzimáticos, el aumento de la concentración de Hcy en sangre fue la anormalidad común. A partir de estas observaciones, McCully, propuso que la elevación de Hcy en sangre estaba relacionada con aterosclerosis y trombosis (5,6).
A partir de estas observaciones un número creciente de estudios clínicos y epidemiológicos demuestran que la elevación moderada de la concentración de Hcy plasmática constituye un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular independiente de los factores convencionales (tabaquismo, obesidad, hipertensión, diabetes, etc) (7-13). En general, estos estudios indican que estos pacientes presentan con frecuencia hiperhomocisteinemia moderada (HHM) hasta en un 42% de los casos (14). En algunos pacientes esta alteración se presenta en ayunas y/o después de una sobrecarga oral de metionina. Siendo esta última la más frecuente (15). La HHM basal y tras una sobrecarga oral de metionina indican por tanto, defectos diferentes aunque relacionados. La omisión de una u otra determinación reduce de manera significativamente la probabilidad de detectar los individuos con HHM. Cuando ambas determinaciones se encuentran alteradas el riesgo de padecer una enfermedad vascular aumenta considerablemente (16) o cuando coexiste con un defecto en la coagulación o fibrinólisis el riesgo puede aumentar hasta 20 veces (17,18) y predisponen a las arterias y a las venas a eventos aterotrombóticos.
Los mecanismos por los cuales la Hcy promueve la aterosclerosis y trombosis en arterias y venas de todos los calibres incluye: un efecto citotóxico sobre el endotelio (19) y mitogénico sobre las fibras lisa de la arteria (20), aumenta la afinidad de la lipoproteína (a) por la fibrina (21) y la síntesis del inhibidor del activador tisular del plasminógeno-1 22), activa el factor V de la coagulación (23), disminuye la producción de óxido nítrico (NO) (24) y la actividad de la antitrombina III (25, 26), inhibe el complejo trombomodulina-trombina (27), la proteína C (27, 28) y selectivamente la unión del activador tisular del plasminógeno a las células endoteliales, así como la actividad del que se encuentra ligado a ellas (29) entre otros.
Las concentraciones de Hcy plasmática en ayuno que se consideran «normales» en términos estadísticos varia entre los países y también entre los laboratorios. Debido al método analítico empleado, a las características de los controles seleccionados. Así como también, por el tipo de dieta, la edad, el sexo, la ingesta de medicamentos, las concentraciones séricas y tisulares de folato y vitamina B12. En general, estas concentraciones oscilan entre 5,0 y 16,0 µmol/L. Las personas con concentraciones plasmáticas de Hcy superiores al promedio más dos desviaciones estándar de los valores de la población control se consideran hiperhomocisteinémicas.
Las causas por las cuales se produce un aumento moderado de la concentración de Hcy en sangre incluye la disminución de la actividad de la enzima cistationina â-sintasa, metilenotetrahidofolato reductasa o metionina sintasa (4), la utilización de algunos medicamentos (metotrexate, anticonvulsivantes, anticonceptivos orales) (30-32) o un déficit de ácido fólico, vitamina B12 o B6 (33, 34) o ciertas enfermedades (35, 36). El tratamiento con estas vitaminas es inocuo, seguro y modifica facilmente la concentración de Hcy en sangre (37-39).
Por tanto, la HHM es un nuevo factor de riesgo de enfermedad vascular, que es posible modificar mediante intervención dietética o farmacológica. Por este motivo la Hcy constituye un parámetro analítico de utilización creciente en la práctica clínica, en pacientes con enfermedades cardiovasculares. La determinación de la concentración de Hcy en sangres es de interés en otros casos, tales como en el diagnóstico y monitorización de la respuesta al tratamiento de anemias por déficit de vitaminas B12 y/o ácido fólico o en la valoración del riesgo de padecer defectos del tubo neural o aborto espontáneo, sobre todo en aquellos casos en que éstos son repetitivos.
BIBLIOGRAFÍA
1. FINKELSTEIN JD, MUDD HS, LASTER FIK. Homocystinuria due to cystathionine syntethase deficiency: the mode of inheritance. Science 1964; 146: 785-787. [ Links ]
2. GERRITSEN T, VAUGHN JG, WEISMAN HA. The identification of homocysteine in the urine. Biochem Biophys Res Commun 1962; 9: 493-496. [ Links ]
3. CARSON NAJ, NEILL DW. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northern Ireland. Arch Dis Child 1962; 37: 505-513. [ Links ]
4. MUDD SH, LEVY HL, SKOVY F. Disorders of transsulfuration. In: Scriver CR, Beadet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic Molecular Bases of inherited diseases. New York, NY: McGraw-Hill Inc, 1995: 1.279- 1.327. [ Links ]
5. MCCULLY KS. Homocysteine theory of arteriosclerosis. Development and current status. In: Gotto, Jr A.M. and paoletti R. (eds), Atherosclerosis reviews, vol. 11 Raven press, New York, 1983: 157-246. [ Links ]
6. MCCULLY KS, WILSON RB. Homocystinuria theory of arteriosclerosis. Atherosclerosis 1975; 22: 215-227. [ Links ]
7. STAMPFER MJ, MALINOW MR, WILLETT WC, NEWCOMER LM, UPSON B, ULLMANN D, et al. A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of miocardial infarction in US physicians. JAMA 1992; 268: 877-881. [ Links ]
8. UELAND PM, REFSUM H, BRATTSTROM L. Plasma homocysteine and cardiovascular disease. In: Francis RBF, ed. Atherosclerotic Cardiovascular Disease, Hemostasis, and Endothelial function. New York: Marcel Dekker, 1992: 183-236. [ Links ]
9. COULL BM, MALINOW MR, BEAMER N, SEXTON G, NORDT F, GARMO P. Elevated plasma homocyst(e)ine concentration as a possible independent risk factor for stroke. Stroke 1990; 21: 572-576. [ Links ]
10. BRATTSTRÖM LE, ISRAELSSON B, HULTBERG B. Plasma homocysteine and metionine tolerance in earlyonset vascular disease. Haemostasis 1989; 19(suppl 1): 35-44. [ Links ]
11. BOUSHEY CJ, BERESFORD SAA, OMENN GS, MOTULSKY AG. A Quantitative Assessment of Plasma Homocysteine as a Risk Factor for Vascular Disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995; 274: 1.049-1.057. [ Links ]
12. SELHUB J, JACQUES PF, BOSTOM AG, D'AGOSTINO RB, WILSON PWF, BELANGER AJ. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis. New Engl J Med 1995; 332: 286-291. [ Links ]
13. BRATTSTRÖM L, LINDGREN A, ISRAELSSON B, MALINOW MR, NORRVING B, UPSON B, et al.Hyperhomocysteinemia in stroke: prevalence, cause, and relationships to type of stroke and stroke risk factors. Eur J Clin Invest 1992; 22: 214-221. [ Links ]
14. CLARKE R, DALY L, ROBINSON K, NAUGHTEN E, CAHALANE S, FOWLER B. Hyperhomosystenimia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1991; 324: 1.149-1.155. [ Links ]
15. BOSTOM AG, JACQUES PF, NADAEAU MR, WILLIANS RR, ELLISON RC, SELHUB J. Post-methionine load hyperhomocysteinemia in persons with normal fasting total plasma hommcysteine: initial results from the NHLBI family heart study. Atherosclerosis 1995; 116: 147-151. [ Links ]
16. GRAHAM-IM; DALY-LE; REFSUM-HM; ROBINSON-K; BRATTSTROM-LE; UELAND-PM; et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA. 1997;277(22):1775-1781. [ Links ]
17. MANDEL H, BRENNER B, BERANT M, ROSENBERG N, LANIR N, JAKOBS C, FOWLER B, SELIGSOHN U. Coexistence of heredidary homocystinuria and factor V Leiden-effect on thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 763-768. [ Links ]
18. FRANKEN DG, VREUGDENHIL A, BOERS GHJ, VERRIPS A, BLOOM HJ, NOVAKOVA IRO. Familial cerebrovascular accidentes due to concomitant hyperhomocysteinemia and protein C deficiency type 1. Stroke 1993; 24: 1.599-1.600. [ Links ]
19. HARKER LA, HARLAN JM, ROSS R. Effect of sulfinpyrazone on homocysteine-induced endothelial injury and atherosclerosis in baboons. Circ Res. 1983; 53: 731-739. [ Links ]
20. TSAI JCH, PERRELLA MA, YOSHIZUMI M, HSIEH CHM, HABER E, SCHLEGEL R AND LEE M-E. Promotion of vascular smoth muscle cell growth by homocysteine. A link to atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 6.369-6.373. [ Links ]
21. HARPEL PC, CHANG VT, BORTH W. Homocysteine and other sulfhydryl compounds enhance the binding of lipoprotein (a) to fibrin: A potential biochemical link between thrombosis, atherogenesis, and sulfhydryl compound metabolism. Proc Natl Acad Sci USA. 1992; 89: 10.193-10.197. [ Links ]
22. MIDORIKAWA S, SANADA H, HASHIMOTO S, WATANABE T. Enhancement by homocysteine of plasminogen activator inhibitor-1 gene expression and secretion from vascular endothelial and smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun 2000 May 27; 272: 182-185. [ Links ]
23. RODGERS GM AND KANE WH. Activation of endogenous factor V by a homocysteine-induced vascular endothelial cell activator. J Clin Invest 1986; 77: 1.909-1.916. [ Links ]
24. STAMLER JS, OSBORME JA, JARAKI O, RABBANI LE, MULLINS M, SINGEL D, AND LOSCALZO J. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen. J Clin Invest 1993; 91: 308-318. [ Links ]
25. GIANNINI MJ, COLEMAN M, INERFIELD I. Antithrombin activity in homocystinuria. Lancet 1975; 1: 1.094- 1.094. [ Links ]
26. PALARETI G, SALARDI S, PIAZZI S, PIAZZI S, LEGGNANI C, POGGI M, GRAUSO F, CANIATO A, COCEHERI S, CACCIARI E. Blood coagulation changes in homocystinuria: Effects of pyridoxine and other specific theraphy. J Pediatr 1986;109: 1.001-1.006. [ Links ]
27. RODGERS GM, CONN MT. Homocysteine, an atherogenic stimulus, reduces protein C activation by arterial and venous endothelial cells. Blood 1990; 75: 895-901. [ Links ]
28. LENTZ SR, SADLER JE. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocysteine. J Clin Invest 1991; 88: 1.906-1.914. [ Links ]
29. HAJJAR KA. Homocysteine-induced modulation of tissue plasminogen activator binding to its endothelial cell membrane receptor. J Clin Invest 1993; 91: 2.873-2.879. [ Links ]
30. JUKES TH. Searchin for magic bullets: early approaches to chemotherapy-antifolates, methotrexate-The Bruce F. Cain memorial award lecture. Cancer Res 1987; 47: 5.528-5.536. [ Links ]
31. LAMBIE DG, JOHNSON RH. Drugs and folate metabolism. Drugs 1985; 30: 145-155. [ Links ]
32. NUNN JF. Clinical aspects of the interation between nitrous oxide and vitamin B12. Br J Anaesth 1987; 59: 3-13. [ Links ]
33. BRATTSTROM L, ISRAELSSON B, LINDGARDE F, HULTBERG B. Higher total plasma homocysteine in vitamine B-12 deficiency than in heterozygosity for homocystinuria due to cystathionine B-synthase deficiency. Metabolism 1988; 37: 175-178. [ Links ]
34. LINDENBAUM J, HEALTON EB, SAVAGE DC, BRUST JC, GARRETT TJ, PODELL ER. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med 1988; 318: 1.720- 1.728. [ Links ]
35. HULTELBERG B, AGARDH E, ANDERSON A, BRATTSTROM L, ISAKSSON A, ISRAELSON B. Increased levels of plasma homoccysteine are associated with nephropathy, but not with severe retinopathy in tipe 1 diabetes mellitus. Scan J Clin Lab Invest 1991; 51: 277-282. [ Links ]
36. CHAUVEAU P, CHADEFAUX B, COUDE M, AUPETIT J, HANNEDOUCHE T, KAMON P. Hyperhomocysteinemia, a risk factor for atherosclerosis in chronic uremic patients. Kidney Int. 1993; 41(suppl):S72-S7. [ Links ]
37. SELHUB J, JACQUES PF, WILSON PWF, RUSH D, ROSEMBERG IH. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population. JAMA 1993; 270: 2.693-2.698. [ Links ]
38. BRATTSTRÖM LE, ISRAELSSON B, JEPPSSON JO, HULTBERG B. Folic acid - an innocuous means to reduce plasma homocysteine. Scand J Clin Lab Invest. 1988; 48: 215-221. [ Links ]
39. UBBINK JB, VERMAAK WJH, VAN DER MERWE A, BECKER PJ, DELPORT R, Potgieter HC. Vitamin requirements for the treatment of hyperhomocysteinemia in humans. J Nutr. 1994; 124: 1.927-1.933. [ Links ]
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