Clinical guidelines for diagnosis and treatment of sepsis in adults’ emergency room
FERNEY ALEXÁNDER RODRÍGUEZ TOBÓN1, ADRIANA ISABEL HENAO LÓPEZ1, SUSANA CRISTINA OSORNO UPEGUI1, FABIÁN ALBERTO JAIMES BARRAGÁN2
Correspondencia: Fabián Jaimes MD. MSc. PhDc. AA 1226, Departamento de Medicina Interna, U de A. Dirección electrónica: fjaimes@catios.udea.edu.co
Recibido: febrero 15 de 2007
Aceptado: junio 24 de 2007
RESUMEN
]]> La respuesta que desarrolla un hospedero frente a una infección puede llevar a un espectro de manifestaciones que incluye desde la sepsis hasta la disfunción orgánica múltiple y la muerte. Dada la complejidad del fenómeno fisiopatológico, las manifestaciones clínicas son muy variadas y, en ocasiones, tan sutiles que para detectarlas se requiere un alto índice de sospecha por parte del médico tratante. El juicio clínico se debe complementar con los exámenes de laboratorio pertinentes para lograr el diagnóstico oportuno, lo que permite iniciar las medidas de tratamiento adecuadas: la optimización hemodinámica temprana, la terapia antimicrobiana y las medidas de soporte.PALABRAS CLAVE
BACTERIEMIA
CHOQUE SÉPTICO
GUÍAS CLÍNICAS
INFECCIÓN
SEPSIS
SEPSIS GRAVE
SERVICIO DE URGENCIAS
SUMMARY
]]> Host response against infection may produce a wide spectrum of clinical manifestations, from sepsis to organ dysfunction and death. Since the underlying process is complex, clinical findings are varied and may be so subtle that a high level of diagnostic suspicion is required. Clinical judgment should be complemented with appropriate laboratory tests so that the correct treatment, including haemodynamic optimization, antimicrobial therapy and general supportive measures, can be started early.KEY WORDS
BACTEREMIA
CLINICAL GUIDELINES
EMERGENCY ROOM
INFECTION
SEPSIS
SEPTIC SHOCK
SEVERE SEPSIS
OBJETIVOS
]]> • Identificar tempranamente a los pacientes con sospecha de sepsis en el servicio de urgencias.JUSTIFICACIÓN
Dado que no existe un estándar de oro para el diagnóstico de sepsis ni se dispone de un tratamiento único efectivo, surge el interés de elaborar una guía donde se establezcan las recomendaciones diagnósticas y terapéuticas iniciales para el paciente mayor de 18 años que ingresa al servicio de urgencias, con sospecha de infección y con una respuesta clínica sistémica derivada de la misma.
De este modo, se pretende que el médico de urgencias inicie oportunamente el tratamiento adecuado para evitar la progresión de la gravedad y mejorar el pronóstico del paciente infectado.
INTRODUCCIÓN
Definiciones
Infección: fenómeno patológico caracterizado por una respuesta inflamatoria a la presencia de microorganismos en un tejido normalmente estéril.
Bacteriemia: presencia de bacterias viables en la sangre.
Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS): se considera que está presente cuando hay dos o más de los siguientes cuatro hallazgos clínicos:
]]> 1. Temperatura corporal por encima de 38 °C o por debajo de 36 °C.2. Frecuencia cardíaca mayor de 90 latidos por minuto.
3. Hiperventilación, evidenciada por una frecuencia respiratoria mayor de 20 por minuto o una PaCO2 menor de 32 mm Hg.
4. Recuento de leucocitos mayor de 12.000 o menor de 4.000 células/µL o con 10% de formas inmaduras.
Sepsis: en el reporte de 1992 de la Conferencia de Consenso del American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM)1 se definió que sepsis es una respuesta sistémica a la infección; por lo tanto, para el diagnóstico de sepsis se requeriría la presencia de ambos: infección y SRIS.
Choque séptico: sepsis con falla circulatoria aguda caracterizada por hipotensión persistente (presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg o disminución de al menos 40 mm Hg con respecto a un valor previo), inexplicable por otras causas, que no se corrige al administrar líquidos ( 20 a 30 mL/kg de cristaloides en bolo).
Sepsis grave: sepsis con evidencia de disfunción de al menos un órgano o sistema.
Síndrome de disfunción orgánica múltiple (DOM): alteración de la función de varios órganos en un paciente con enfermedad aguda, y cuya homeostasis no se puede mantener sin intervención.
EPIDEMIOLOGÍA
En el Congreso Anual de la Sociedad Europea de Medicina de Cuidados Intensivos (ESICM, octubre de 2002), la Campaña de Supervivencia a la Sepsis expidió su “Declaración de Barcelona” como un llamado para la acción global contra la sepsis. La Campaña, un trabajo en conjunto de la Sociedad Europea de Medicina de Cuidados Intensivos (ESICM), la Sociedad de Medicina de Cuidado Crítico (SCCM), y el Foro Internacional de Sepsis (ISF), estimó que el número de casos de sepsis alcanzaba anualmente los 18 millones; y con una tasa de mortalidad de casi el 30% podía ser considerada una causa importante de muerte alrededor del mundo.2 Datos recientes muestran un incremento en la incidencia de sepsis durante los últimos 22 años, con un aumento en el número de muertes a pesar de una disminución en la mortalidad hospitalaria total. Esto cambios pueden ser atribuidos, entre otros factores, al envejecimiento de la población, al aumento en la gravedad de la enfermedad, y a los factores asociados como procedimientos invasivos, mayor inmunosupresión por esteroides e infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), y resistencia microbiana.3
]]> Por otra parte, América Latina parece mostrar un amplio rango de diferencias con respecto a los países desarrollados en su contexto étnico, cultural, de disponibilidad y acceso a los servicios de salud, y en el desarrollo mismo de la investigación clínica.4 Estudios llevados a cabo en Unidades de Cuidado Intensivo (UCI) en pacientes con sospecha de sepsis, entre 1993 y 2001,5-9 demostraron tasas de mortalidad desde 33,6% en México hasta 56% en Brasil. Algunos datos sugieren que en términos de frecuencia y mortalidad, la situación de la sepsis y las infecciones sistémicas graves en América Latina puede ser aún peor que en países desarrollados, con mayores tasas de mortalidad y mayor frecuencia en la población menor de 50 años. Para el caso de Colombia, dos estudios prospectivos de cohorte10,11 en pacientes infectados admitidos por urgencias con criterios de Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) encontraron tasas de mortalidad entre 24%, para pacientes con hemocultivos negativos, y 31% para los que tenían hemocultivos positivos. Estos estudios encontraron, igualmente, que la infección grave o la bacteriemia fueron las principales causas de ingreso por urgencias en 7 de cada 100 pacientes en un hospital universitario.El cuidado de cada paciente con sepsis tiene un costo cercano a los US $50.000,00, lo que genera un impacto económico anual de US $17 millardos solo en los Estados Unidos.12 Ello demuestra cómo la sepsis se ha convertido en un generador de impacto no solo en la salud de los pueblos, sino también en su economía y en la estabilidad de los sistemas de salud. Debe anotarse que los estudios clínicos de diagnóstico o tratamiento para la sepsis son un gran reto, dada la heterogeneidad de los pacientes afectados y la complejidad inherente a la misma enfermedad. Además, los que existen actualmente se limitan en su gran mayoría a los pacientes gravemente enfermos ingresados a una UCI. Estas características subrayan la necesidad urgente de profundizar en la investigación y el conocimiento en el medio local, regional y nacional de este importante problema de salud pública.
FISIOPATOLOGÍA
La sepsis se desarrolla como resultado de la respuesta del hospedero a una infección. Cuando esta respuesta progresa puede llevar a una disfunción orgánica que culmina en falla orgánica múltiple y muerte. La patogénesis de la sepsis es el resultado de un proceso complejo en cuya iniciación las endotoxinas han sido propuestas como las principales, pero no las únicas responsables. Las endotoxinas y otras moléculas bacterianas desencadenan una respuesta generalizada que involucra la inmunidad innata y los sistemas humoral y celular, con la generación subsiguiente de múltiples mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. Éstos incluyen, entre muchos otros, citoquinas, factores de la coagulación, moléculas de adherencia, sustancias cardiodepresoras y proteínas de choque térmico.
La teoría tradicional (teoría de Thomas Lewis) ha sido que la sepsis representa una respuesta inflamatoria no controlada.13 Sin embargo, los pacientes con sepsis también tienen características de inmunosupresión que incluyen la pérdida de la hipersensibilidad retardada, la dificultad o imposibilidad en algunos casos para eliminar autónomamente el foco infeccioso, y la predisposición a infecciones nosocomiales. Esta aparente inmunosupresión puede explicarse por el aumento de la Interleuquina 10 (IL-10), la anergia de las células T, y el aumento de la apoptosis en las células del sistema inmune.14 En un estudio reciente de 69 pacientes que cumplían con los criterios para SRIS, sepsis grave o choque séptico, se encontraron niveles elevados de nucleosoma 6 que estuvo significativamente más alto en los pacientes con choque, lo que sugiere que la apoptosis tiene un papel importante en la fisiopatología de la sepsis.15 También se ha documentado un aumento en la apoptosis de los linfocitos en pacientes con choque séptico, lo que podría ser responsable de la linfopenia persistente que presentan estos pacientes.16 La respuesta celular a las toxinas bacterianas normalmente protege contra los microorganismos que inducen infección; sin embargo, las reacciones celulares aumentadas pueden llevar a un daño crítico. Bajo condiciones normales, los mediadores involucrados en la actividad biológica de la sepsis están bajo estricto control de inhibidores específicos, pero este balance está alterado en la sepsis por lo que se crea un síndrome de desequilibrio proinflamatorio y antiinflamatorio.17
El endotelio es el blanco principal de los eventos inducidos en la sepsis y la cantidad de daño de sus células explica la patología del choque séptico. Las células del endotelio vascular son las primeras células constitutivas e inmóviles del cuerpo que entran en contacto con las bacterias circulantes, perpetuando la expresión de mediadores inflamatorios. La manifestación hemodinámica más grave de la sepsis es el choque hiperdinámico, caracterizado por un incremento del gasto cardíaco y una pérdida de la resistencia vascular periférica, acompañados de una mala distribución del flujo sanguíneo en la microcirculación y de un incremento del cortocircuito arteriovenoso. La hipoperfusión es un hallazgo común, aun en presencia de gasto cardíaco normal o aumentado, y está íntimamente relacionada con la disfunción de múltiples órganos y sistemas que caracteriza a la sepsis grave. Además, la coagulación intravascular diseminada (CID) es frecuente en los pacientes sépticos, y se caracteriza por un depósito de fibrina y microtrombos que ocluyen la microcirculación. La CID, e incluso la expresión subclínica de las anormalidades de la coagulación, están asociadas con la amplificación de la respuesta inflamatoria y el empeoramiento del cuadro clínico.
METODOLOGÍA UTILIZADA
El desarrollo de esta guía se basó en el instrumento AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation)18 y en el modelo GRADE del Colegio Americano de Médicos del Tórax (Tabla Nº 1):
Grading Strength of Recommendations and Quality of Evidence in Clinical Guidelines.19 Para la recolección de la evidencia los investigadores hicieron estrategias de búsqueda independientes utilizando la combinación de los términos “sepsis”, “sepsis syndrome”, “emergency room”, “sepsis diagnosis”, “sepsis treatment” y “SIRS”, en pacientes mayores de 18 años. Las bases de datos utilizadas fueron PubMed, EMBASE, LILACS y el registro Cochrane, sin restricción de idioma ni de año de publicación (la última actualización de búsqueda se hizo en marzo de 2006). Se encontraron alrededor de 1.000 artículos que fueron almacenados en el programa de referencias Endnote 7. Además se hizo búsqueda manual en revistas y otras guías clínicas recientes, así como en la bibliografía de los artículos revisados y de otras revisiones no sistemáticas. Posteriormente se realizó una revisión detallada de los resúmenes de cada uno de los artículos, seleccionando por consenso los 105 considerados relevantes, de tal manera que fueran artículos originales, metaanálisis o revisiones sistemáticas, que fueran en humanos y que no estuvieran enfocados al diagnóstico o tratamiento específico de una enfermedad infecciosa en particular (como meningitis o neumonía). Todo el proceso de análisis de los artículos, de apreciación de su validez, y el resultado final del grado de las recomendaciones se hizo igualmente por consenso entre los investigadores.
]]> DIAGNÓSTICOPapel de la clínica
La respuesta sistémica ante la infección tiende a progresar con el tiempo, pasando desde el fenómeno local hasta el síndrome de sepsis/choque séptico. La velocidad con que esa respuesta aumenta, sin embargo, difiere de unos a otros pacientes y existen diferencias individuales en sus manifestaciones. Algunos pacientes pueden presentarse con choque séptico sin la detección previa del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Así mismo, las manifestaciones inflamatorias simples o la disfunción de órganos pueden aparecer en ausencia de choque. Por otra parte, los cambios en la temperatura pueden variar desde hipotermia hasta hipertermia o incluso temperatura normal. Los pacientes ancianos o los que tienen infarto de miocardio tienden a hacer temperaturas más bajas que los pacientes jóvenes,20 y la temperatura menor de 36 °C está asociada con la presencia de infección grave.21 En un estudio observacional prospectivo se demostró que la disminución en la variabilidad de la frecuencia cardíaca es un factor de mal pronóstico.22 La hiperventilación, evidenciada por una frecuencia respiratoria mayor de 20 por minuto, puede ser un signo precoz y sutil para el diagnóstico. La desorientación, la confusión y otros signos de encefalopatía pueden ser también manifestaciones tempranas, especialmente en los ancianos.
Los criterios de SRIS descritos previamente se propusieron como el pilar fundamental en el diagnóstico temprano de la sepsis, y a pesar de la copiosa literatura al respecto hoy es claro que tal definición, aunque conceptualmente válida, es insuficiente. Diversos estudios han encontrado que tales criterios tienen bajas sensibilidad y especificidad, 23,24 y en un estudio realizado en el Hospital Universitario San Vicente de Paúl y el Hospital General de Medellín, la sensibilidad y la especificidad contra el estándar de oro microbiológico fueron 69% y 32%, respectivamente.10 Por lo tanto, esta combinación de criterios no es lo suficientemente específica ni sensible para ser usada como única herramienta en la toma de decisiones médicas.
Por las dificultades planteadas con el concepto de SRIS, se considera necesario complementar la lista de signos y síntomas de sepsis con varios marcadores de enfermedad general, inflamación, anormalidad hemodinámica, disfunción de órganos o falla de perfusión tisular. Es así como las Sociedades de Cuidado Intensivo de Europa y Estados Unidos en la última Conferencia Internacional de Definiciones de Sepsis, afirmaron que el diagnóstico de sepsis debería ser considerado en la presencia de infección, sospechada o confirmada, más algunos de los marcadores descritos en la tabla N° 2.
Recomendación
El diagnóstico de sepsis se debe considerar siempre en pacientes con sospecha o confirmación de infección, y presencia de al menos una de las variables listadas en la tabla N° 2 (Recomendación 1C).
Papel del hemocultivo
Los hemocultivos han sido considerados como una técnica diagnóstica estándar en el enfoque de los pacientes que tienen sospecha de infección sistémica o bacteriemia. Sin embargo, hacerlos o no en el servicio de urgencias es motivo de debate porque, comparados con las pruebas habituales en ese servicio, requieren el doble de tiempo para la extracción de la sangre, una técnica depurada para evitar contaminaciones, y carecen de utilidad diagnóstica inmediata.26 Además, algunos estudios cuestionan su utilidad al considerar que los falsos positivos son tan frecuentes o más que los verdaderos positivos, y los primeros aumentan la estancia hospitalaria sin afectar las tasas de mortalidad.27,28
]]> La tasa de hemocultivos positivos es muy variable dependiendo, entre otros factores, del sitio primario de infección, las características del huésped, el microorganismo aislado y la gravedad de la infección. Los hemocultivos pueden ser positivos en cerca del 50% de los pacientes con sepsis grave y choque séptico, pero apenas en un 20% de los casos de sepsis.29 Sin embargo, la ventaja potencial de identificar el microorganismo y su susceptibilidad a los antibióticos hace que la obtención de muestras para hemocultivos sea una práctica recomendada para establecer un tratamiento antibiótico definitivo. La recomendación es cultivar más de 20 mL de sangre divididos en muestras para aerobios y anaerobios.30 Al parecer, el volumen total es más importante que el tiempo o el uso de múltiples sitios; sin embargo, varias muestras pueden ayudar a distinguir los verdaderos patógenos de los contaminantes.31 Se deben tomar muestras para cultivos de otros sitios de acuerdo con el foco probable de infección (orina, líquido pleural, líquido articular, líquido cefalorraquídeo, esputo u otras secreciones). Consideración aparte se les debe dar a los pacientes en quienes se detecta “bacteriemia oculta” (hemocultivos reportados como positivos después del alta del paciente). Dos estudios analizaron este tema y concluyeron, en general, que estos pacientes tienen un pronóstico evolutivo más favorable (son los menos enfermos), la infección urinaria por gramnegativos es la principal causa, y suelen responder a un tratamiento antibiótico en casa.32-33Recomendación: los pacientes que están siendo evaluados por sospecha de sepsis deben tener al menos un par de hemocultivos. Si se sospecha infección por catéter, éste debe ser retirado y se lo debe cultivar (Recomendación 2B).
Papel de los leucocitos y del recuento diferencial
Ciertos exámenes, por la facilidad de realizarlos en el servicio de urgencias, por su amplio uso y por la rapidez de sus resultados, se usan como marcadores de sepsis o predictores de bacteriemia. El hemoleucograma con recuento diferencial cumple algunas de estas características; la leucocitosis, la neutrofilia y la bandemia están asociadas comúnmente con la presencia de infección, aunque su sensibilidad y especificidad son bajas. Un estudio prospectivo observacional llevado a cabo en pacientes mayores de 65 años mostró que los leucocitos por encima de 11.400/µL o por debajo de 4.300/µL tenían una sensibilidad de 57% y una especificidad de 55%; si el recuento de células blancas era anormal y además había desviación a la izquierda (presencia de más de 74% de neutrófilos en el diferencial o más de 11% de bandas), la sensibilidad era de 93% y la especificidad, de 11%.34 Un recuento de glóbulos blancos mayor de 15.000/µL tiene un valor predictivo positivo de 36% para enfermedad grave.35 Además, en un estudio de pacientes con sospecha de sepsis nosocomial un valor de leucocitos mayor de 12.000/µL fue predictivo de bacteriemia.36 El paciente con sepsis también puede presentarse con linfopenia y neutropenia, con un riesgo de bacteriemia que aumenta a medida que disminuye el recuento de linfocitos, lo que se puede relacionar con datos teóricos según los cuales el aumento del factor de necrosis tumoral (TNF) causa apoptosis de linfocitos.37
Recomendación: los pacientes que están siendo evaluados por sospecha de sepsis deben tener un hemoleucograma completo con recuento diferencial de glóbulos blancos (Recomendación 1C).
Papel de la Procalcitonina y la Proteína C Reactiva
La Proteína C Reactiva (PCR) es una molécula liberada por el hígado durante la respuesta de fase aguda a la inflamación.38 De otro lado, la Procalcitonina (PCT) es un precursor de la calcitonina sintetizado por las células tipo C de la tiroides, y cuya función en la sepsis aún no se conoce. Diversos estudios evaluaron la capacidad de la PCT para diagnosticar la sepsis en pacientes que requirieron UCI, y encontraron sensibilidades entre 65-97% y especificidades entre 48-94%.39-44 Solo en tres de estos estudios
Recomendación: los pacientes que están siendo evaluados por sospecha de sepsis deben tener al menos una medición de PCR o de PCT, y esta última parece suministrar información adicional en la predicción de gravedad (Recomendación 1B).
Papel de las citoquinas
Los productos bacterianos activan los mecanismos sistémicos de defensa tales como los factores plasmáticos (complemento y cascada de la coagulación) y los componentes celulares (neutrófilos, monocitos, macrófagos y células endoteliales). Estos factores son capaces de activar las células que producen citoquinas potencialmente tóxicas para el huésped, tales como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y las Interleuquinas IL-1, IL-6 y IL-8. De éstos, la IL-6 y el TNF son los más estudiados para identificar en el servicio de urgencias a los pacientes infectados con alto riesgo de desarrollar choque séptico.54-59 Sin embargo, las deficiencias metodológicas y la extrema variabilidad en las poblaciones de estudio impiden extraer una conclusión válida. La IL-6 podría ser útil para distinguir los pacientes con sepsis de los que tienen SRIS aislado,56,57 y con un valor de 257 ng/L se obtuvieron sensibilidad del 62% y especificidad del 87%.58 Por otro lado, la IL-8 parece correlacionarse con la ocurrencia de bacteriemia, pues muestra una especificidad de 98,7% contra 84,4% de la IL-6.59
]]> Recomendación: los pacientes que están siendo evaluados por sospecha de sepsis podrían estudiarse, en caso de estar disponibles en el laboratorio local, con la medición de los niveles de IL-6 e IL-8. Sin embargo, el nivel actual de evidencia no permite una recomendación sólida para esta práctica (Recomendación 2C).OTROS MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Más de 80 marcadores biológicos de sepsis han sido investigados tanto por sus capacidades de diagnóstico como de pronóstico.60 Sin embargo, las dificultades en su disponibilidad, el tiempo para obtener los resultados o la carencia de una estandarización clara han limitado su uso en la práctica clínica diaria. Algunos de ellos aún se encuentran en investigación y parecen ser prometedores para el futuro próximo.
Se ha evaluado el papel de la fosfatasa alcalina para predecir bacteriemia,61 especialmente por algunas especies de Bacteroides. Sin embargo, este marcador carece de la especificidad suficiente para ser de valor, dado que se puede elevar tanto en procesos infecciosos que afectan los sitios donde se produce (artritis, osteomielitis, absceso renal) como por alteraciones del hígado y la vía biliar.
El Factor de Crecimiento de Hepatocitos (HGF por su sigla en inglés) es un potente mitógeno que se ha encontrado elevado en el plasma de pacientes con sepsis. Un estudio evaluó su papel en pacientes con SRIS y sepsis, y se lo encontró elevado en pacientes con sospecha de infección, no así en los que no estaban infectados, sin hallar relación con la mortalidad.62
La Neopterina fue evaluada junto a la Procalcitonina como predictora de sepsis, Disfunción Orgánica Múltiple y muerte en pacientes politraumatizados.63 Se trata de una proteína liberada por los monolitos activados, y en este estudio no se encontró relación entre su elevación al segundo día del trauma y su capacidad para detectar los pacientes en sepsis o con riesgo de morir.
El TREM-1 (triggering receptor expressed on myeloid cells-1) es un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas, cuya expresión está aumentada en las células encargadas de la fagocitosis ante la presencia de bacterias u hongos.64 Concentraciones de TREM-1 soluble de 5 ng/L o más en el lavado broncoalveolar pueden indicar neumonía asociada al ventilador.65 Un estudio evaluó la capacidad de este marcador para distinguir pacientes con sepsis de otros con SRIS de causa no infecciosa admitidos a una UCI: se encontró que el TREM-1 tiene un valor de discriminación mayor comparado con la procalcitonina y la proteína C reactiva. Con un punto de corte de 60 ng/mL, el TREM-1 soluble tiene una sensibilidad del 96%, una especificidad del 89%, un LR (del inglés likehood ratio) positivo de 8,6 y un LR negativo de 0,04.66 Así, en pacientes admitidos a una UCI, el TREM-1 soluble podría ser el marcador que ofrezca el más alto grado de certeza para identificar a los pacientes que tienen sepsis.
Otros mediadores evaluados van desde el óxido nítrico, la proteína de unión al lipopolisacárido, la expresión de CD4 en neutrófilos y el amiloide sérico A, hasta la expresión de genes patrón en pacientes con sepsis grave, evaluada por técnicas de hibridación in situ.67 También se han explorado técnicas estadísticas avanzadas en un esfuerzo por lograr predecir el riesgo de sepsis o de muerte a partir de una serie de datos clínicos y de laboratorio.68 Sin embargo, se deben estudiar y validar todas las pruebas y métodos mencionados, mediante estudios clínicos apropiados, antes de intentar alguna recomendación.
TRATAMIENTO
Optimización hemodinámica temprana en pacientes con sepsis
]]> Rivers y colaboradores evaluaron la terapia temprana dirigida a metas en el servicio de urgencias en pacientes con choque séptico o sepsis grave.69 Los pacientes asignados al grupo de terapia dirigida a metas tempranas tenían un catéter venoso central con capacidad para medir la saturación venosa central de oxígeno (SVCO) y un catéter arterial, y fueron tratados en urgencias de acuerdo con un protocolo de manejo por seis horas, que consistía en bolos de 500 mL de cristaloides cada 30 minutos hasta lograr una presión venosa central (PVC) de 8 a 12 mm Hg. Si la presión arterial media (PAM) se encontraba por debajo de 65 mm Hg se adicionaban vasopresores y si estaba por encima de 90 mm Hg se iniciaban vasodilatadores. En el caso de encontrar la SVCO menor de 70% se transfundían glóbulos rojos hasta lograr un hematocrito de al menos 30%.Si a pesar de todo lo anterior la SVCO continuaba menor de 70%, se iniciaba dobutamina a dosis de 2,5 µg/kg/minuto, dosis que era incrementada en 2,5 µg/kg/minuto cada 30 minutos hasta lograr la meta o hasta alcanzar una dosis máxima de 20 µg/kg/minuto. Durante las primeras seis horas en urgencias, los pacientes del grupo de intervención recibieron mayor cantidad de líquidos que el grupo control ( 5,0 L vs 3,5 L), más frecuente transfusión de glóbulos rojos (64,1% vs 18,5%) y más administración de inotrópicos (13,7% vs 0,8%). El objetivo primario evaluado, mortalidad intrahospitalaria, fue de 46,5% en el grupo control versus 30,5% en el grupo de intervención (RR = 0,58; IC 95% = 0,38-0,87). Un estudio previo del mismo grupo había mostrado cómo un tratamiento intensivo y especializado en urgencias era importante para disminuir los puntajes de gravedad en pacientes con sepsis.70 Aunque pueden existir dificultades prácticas para el uso generalizado de este protocolo en Colombia es claro que la vigilancia invasiva de los pacientes sépticos cuando ingresan a urgencias provee una oportunidad única de documentar interacciones fisiológicas tempranas entre las funciones cardíaca, pulmonar y de perfusión tisular. Esta vigilancia temprana permite prevenir desenlaces adversos y puede usarse como guía terapéutica.71
Por otra parte, es necesario resaltar que aproximadamente la mitad de los pacientes del estudio fueron captados por valores de lactato en sangre mayores de 4 mmol/L, a pesar de tener cifras de presión arterial sistólica superiores a 90 mm Hg.
El lactato es un marcador de hipoxia tisular global que ha sido usado en pacientes con choque circulatorio.72 La medición de la presión arterial como único parámetro para evaluar la perfusión tisular es insuficiente, y la hiperlactatemia puede anteceder a cualquier cambio significativo de las variables hemodinámicas. Se ha encontrado que concentraciones de lactato mayores de 4 mmol/L en presencia de criterios de SRIS incrementan significativamente las tasas de admisión a una UCI y las tasas de mortalidad en pacientes normotensos.73
Se considera que medir seriadamente el lactato puede ser mejor que medirlo una sola vez, y la persistencia de su elevación por más de 48 horas en pacientes en el postoperatorio que permanecen hemodinámicamente estables se asocia con un incremento en la tasa de mortalidad.74 En pacientes que se encuentran en una UCI, una depuración de lactato mayor del 10% del valor inicial en las primeras 6 horas de tratamiento está asociada con mejoría tanto en la tasa de mortalidad como en la de morbilidad.75
Recomendación 1: los pacientes que están siendo evaluados por sospecha de sepsis deben tener al menos una medición inicial de lactato sérico. Su medición luego de las medidas de resucitación puede ser útil para evaluar la efectividad y la corrección de la hipoxia tisular global (Recomendación 1C).
Recomendación 2: los pacientes con sospecha de sepsis deben recibir un bolo inicial de cristaloides de 1.500 a 2.000 mL (20 a 30 mL por kg de peso). En pacientes con signos de hipoperfusión (hipotensión o hiperlactatemia) es necesario, adicionalmente, obtener como mínimo las siguientes metas terapéuticas en las primeras 6 horas de tratamiento:
1. PVC entre 8 y 12 mm Hg (8 a 12 cm de agua).
2. PAM mayor de 65 mm Hg.
3. Eliminación urinaria de al menos 0,5 mL/kg/hora. Para ello se debe iniciar la reposición de líquidos con solución salina al 0,9% o lactato de Ringer en bolos de 500 mL cada 30 minutos. En esas primeras 6 horas puede ser necesario el uso de cualquier medicamento vasopresor como dopamina o norepinefrina (Recomendación 1B).
]]> Recomendación 3: los pacientes con sospecha de sepsis y signos de hipoperfusión (hipotensión o hiperlactatemia) o sepsis grave (disfunción de al menos un órgano o sistema) deben ser evaluados para admisión a la UCI (Recomendación 1C).Terapia antimicrobiana
Para mediados de los años 80 la frecuencia de sepsis por grampositivos igualaba a la de sepsis causada por gramnegativos, pero datos epidemiológicos recientes en Estados Unidos y en Europa indican que las bacterias grampositivas han sobrepasado a las gramnegativas como principal etiología de la sepsis.3,76, Por otra parte, la sepsis por hongos –principalmente especies de Cándida- representa cerca del 5% de todos los casos reportados.
Se ha demostrado que con la terapia inicial empírica y temprana se disminuye la mortalidad en pacientes con sepsis grave/choque séptico. Un estudio prospectivo mostró que la tasa de mortalidad era del 34% en los pacientes que recibían antibióticos inapropiados para gérmenes gramnegativos y del 18% en quienes recibían un antibiótico apropiado.77 Aunque la combinación de antimicrobianos se ha usado comúnmente en sepsis grave y choque séptico bajo las premisas de cubrir un amplio espectro de microorganismos y las infecciones polimicrobianas, ejercer sinergismo y reducir la selección de cepas resistentes, diversos estudios han demostrado que la monoterapia -cefalosporinas de tercera o cuarta generación, carbapenem o imipenem- es tan efectiva, en términos de erradicación del microorganismo y de mortalidad, como la combinación de un β-lactámico con un aminoglicósido.78-91 Algunos estudios también han demostrado que las penicilinas de espectro extendido con actividad antipseudomonas como las carboxipenicilinas (ticarcilina) o las ureidopenicilinas (piperacilina), usadas solas o en combinación con un inhibidor de las β-lactamasas (clavulanato o tazobactam), son tan efectivas como la amoxicilinaclavulanato o la clindamicina combinadas con un aminoglicósido como tratamiento empírico para la infección intraabdominal o la neumonía.92-95
Las fluoroquinolonas de primera generación, por otra parte, tienen poca actividad contra grampositivos y no deben usarse como tratamiento empírico inicial.96 En la terapia empírica inicial para sepsis por grampositivos está justificado el uso de glicopéptidos (vancomicina, teicoplanina), oxazolidinonas (linezolid), o estreptograminas (quinupristina/dalfopristina), solo si el paciente presenta hipersensibilidad a los β-lactámicos o si en la institución o la comunidad se ha documentado resistencia.
Una vez obtenidos los resultados microbiológicos, puede ser necesario modificar la terapia empírica inicial en el contexto del espectro antimicrobiano y de la susceptibilidad del microorganismo aislado. A las 48-72 horas de terapia antimicrobiana se la debe evaluar con los datos clínicos y microbiológicos, con la meta de usar un antibiótico específico, potente y que reduzca la toxicidad y los costos. La duración usual de la terapia es de 7-10 días y debe estar guiada por la respuesta clínica.97
Recomendación 1: los pacientes con sospecha de sepsis grave o choque séptico deben recibir antibióticos de amplio espectro por vía venosa, a las máximas dosis, y dentro de la primera hora después del diagnóstico. La selección del antibiótico debe estar guiada por la sospecha del tipo y sitio de infección, la susceptibilidad de los microorganismos en la comunidad y en el hospital, y la relación costo/beneficio (Recomendación 1B).
Recomendación 2: la terapia inicial debe ser reevaluada después de 48-72 horas de acuerdo con la evolución clínica y los resultados microbiológicos, con el fin de precisar la mejor elección en términos de eficacia, seguridad y costos (Recomendación 1C).
Esteroides
El papel fundamental de los esteroides en la sepsis se consideró originalmente con base en su perfil farmacodinámico como inmunosupresores y antiinflamatorios.98 La dosificación y la duración de la terapia han sido motivo de muchos estudios, y con base en sus resultados hay varios elementos para resaltar:
]]> 1. No se deben usar dosis altas de esteroides (más de 300 mg/día) en pacientes con sepsis, sepsis grave o choque séptico. Dos metanálisis que incluyeron 9 y 10 ensayos clínicos aleatorios, respectivamente, en los cuales se administraron 42 g de hidrocortisona o más, demostraron que las dosis altas son inefectivas99 y peligrosas.100 Dichas dosis se asocian con mayor riesgo de infecciones secundarias (RR 1,70; 95% IC 0,99-1,29) y con un incremento de las disfunciones hepática y renal.1012. Las dosis bajas de esteroides en pacientes con choque séptico refractario (necesidad de 2 o más medicamentos vasopresores) podrían ser benéficas, porque el paciente con choque séptico puede presentar insuficiencia adrenal relativa y resistencia periférica a los esteroides, que han sido explicadas en modelos experimentales por la inhibición que ejercen en la corteza adrenal el factor de necrosis tumoral alfa,102 las endotoxinas103 y el “plasma séptico” en general.104 Un estudio clínico sugirió que en pacientes en UCI con choque séptico refractario las dosis bajas de esteroides pueden revertir el choque, reducir la necesidad de soporte vasopresor y mejorar la supervivencia.105 Esas dosis bajas de esteroides deben usarse por períodos cortos, aunque no existen datos de alteración de la respuesta inmune durante períodos prolongados, ni tampoco de reducción de la mortalidad.106
3. No hay evidencia significativa de que las dosis bajas de esteroides deban ser iniciadas en etapas tempranas del choque séptico. No se han descrito diferencias significativas en cuanto a las respuestas inmune y hemodinámica de pacientes tratados en choque séptico temprano, 1 a 2 días,105 o choque séptico tardío, más de 2 días.107,108
4. En cuando al esteroide de elección, la mayoría de los estudios se han hecho con hidrocortisona107, 109-111 y solo en un estudio se usó la prednisolona.112 En general, no se describen diferencias cualitativas con respecto a los efectos inmunes, pero se prefiere la hidrocortisona por su equivalencia fisiológica con el cortisol y por su actividad mineralocorticoide intrínseca. La combinación de fludrocortisona con hidrocortisona es una opción que demostró mejoría de la supervivencia;105 sin embargo, aún no hay estudios que comparen esa combinación con la hidrocortisona sola.
Recomendación: no existe ninguna evidencia que permita considerar a los esteroides como un medicamento de elección en el tratamiento inicial del paciente con sospecha de sepsis en el servicio de urgencias.
Proteína C activada humana recombinante
La proteína C activada es un regulador crucial de la coagulación que ejerce un efecto anticoagulante al inhibir los factores Va y VIIIa, de modo tal que controla la coagulación proporcionando una retroalimentación negativa. Asimismo, esta proteína es un importante modulador de la respuesta sistémica a la inflamación y tiene propiedades antitrombóticas y profibrinolíticas.
El drotrecogin alfa (activado) (Xigris®) es una forma recombinante de proteína C activada humana y es el primer agente aprobado por la FDA para el tratamiento de adultos con sepsis grave y alto riesgo de muerte (APACHE II por encima de 25). Lo anterior con base en los resultados del estudio PROWESS, en el cual se evaluó la mortalidad hospitalaria y a los 28 días en los pacientes con sepsis grave (disfunción de al menos un órgano) y manejo en UCI.113 En el total de la población se demostró que la mortalidad fue significativamente inferior en los pacientes tratados con drotrecogin que en los del grupo tratado con placebo (29,4% vs. 34,6%; p = 0,023).113-115
En el estudio ADDRESS, efectuado con posterioridad al estudio PROWESS, se evaluó la eficacia del drotrecogin en pacientes adultos con sepsis grave y bajo riesgo de muerte, este último determinado de acuerdo con los criterios de cada centro o médico participante. El reclutamiento de los pacientes fue terminado prematuramente por la baja posibilidad de encontrar un efecto, pues no hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo placebo y el de tratamiento con respecto a la mortalidad al día 28 (17% con placebo vs. 18,5% con drotrecogin, p = 0,34; RR = 1,08 IC 95% = 0,92-1,28) o la mortalidad hospitalaria (20,5% vs. 20,6%, p = 0,98; RR = 1 IC 95% = 0,86-1,16). La tasa de sangrado durante el tiempo de la infusión fue mucho mayor en los pacientes tratados con drotrecogin que en los tratados con placebo (2,4% vs. 1,2%, respectivamente, p = 0,02); lo mismo ocurrió al día 28 (3,9% vs. 2,2%, p = 0,09).116
Los dos estudios mencionados se hicieron en pacientes admitidos a una UCI con disfunción de al menos un órgano, y no existen estudios acerca del uso de esta intervención en las etapas tempranas del tratamiento de pacientes en urgencias.
]]> Recomendación: no existe ninguna evidencia que permita considerar a la proteína C activada humana recombinante como un medicamento de elección en el tratamiento inicial del paciente con sospecha de sepsis en el servicio de urgencias.OTRAS MEDIDAS DE TRATAMIENTO
Otros estudios han evaluado la utilidad de diversas medidas de acuerdo con el conocimiento actual de la fisiopatología, con la premisa de impactar en distintos puntos de la enfermedad de un paciente con sepsis. Sin embargo, la mayoría de las intervenciones han sido infructuosas. Entre éstas se encuentran: antilipopolisacáridos, anti-TNF-alfa, antagonistas del receptor de IL-1, antagonistas de la bradicinina, hidrolasa del factor activador de paquetas, inhibidores de la elastasa, eritropoyetina, inhibidor selectivo de la fosfolipasa A2, inhibidores de la sintasa de óxido nítrico, antitrombina III, inhibidor de la vía del factor tisular, interferón gama, anticaspasas, IL-12, anticuerpos contra el producto de C5a que activa el complemento, factor inhibidor de macrófagos y estimulación eléctrica del nervio vago.13, 117-119
La hiperglicemia es peligrosa en el paciente crítico dado que actúa como procoagulante, induce la apoptosis, disminuye la función de los neutrófilos, incrementa el riesgo de infección y está asociada con un mayor riesgo de muerte. De forma opuesta, la insulina puede controlar la hiperglicemia y mejorar los lípidos séricos, tiene efectos antiinflamatorios, anticoagulantes y acciones antiapoptóticas.120 En un estudio prospectivo de 1.548 pacientes se evaluó la terapia intensiva con insulina en pacientes críticos, con la meta de obtener valores de glicemia de 80-110 mg/dL. Se encontró una reducción del 3,6% en la mortalidad intrahospitalaria.121 Sin embargo, estos resultados son aplicables solo a pacientes quirúrgicos de intervenciones cardiovasculares que están siendo tratados en una UCI, sin consideración de su estado de infección.
Es necesario caracterizar mejor las relaciones existentes entre el proceso inflamatorio, la cascada de la coagulación, y los sistemas inmune y neuroendocrino, para poder evaluar racionalmente la efectividad de nuevas intervenciones en los pacientes con sepsis. Los estudios que se enfoquen en nuevos blancos, con diferentes mecanismos de acción, y con terapias de combinación, podrían mejorar significativamente las herramientas actuales de tratamiento.
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