Schizencephaly: a disorder of neuronal migration
JAIME CARRIZOSA MOOG1, WILLIAM CORNEJO OCHOA1, LEONARDO MEJÍA BURITICÁ2, JUAN CARLOS GÓMEZ HOYOS3
Entidad patrocinadora: ninguna
Correspondencia autores
Jaime Carrizosa Moog carrisoza@une.net.co ]]>
Recibido: marzo 28 de 2007
Aceptado: mayo 20 de 2007
RESUMEN
La esquizencefalia es el trastorno más frecuente de la migración neuronal y ocurre entre el tercero y quinto meses de la gestación. Se describen en este artículo sus posibles causas genéticas (EMX2), vasculares e infecciosas, así como sus manifestaciones clínicas, radiológicas y electroencefalográficas. El tratamiento es sintomático y multidisciplinario.
PALABRAS CLAVE
ESQUIZENCEFALIA
MIGRACIÓN NEURONAL
Schizencephaly is the most frequent neuronal migration disorder and it develops between the third and fifth gestational months. Genetic (EMX2), vascular and infectious etiologies have been described. Its clinical, radiological and electroencephalographic characteristics are described in this article. Treatment should be symptomatic and multidisciplinary.
KEY WORDS
NEURONAL MIGRATION
SCHIZENCEPHALY
DEFINICIÓN
La esquizencefalia es un trastorno de la migración neuronal caracterizado por hendiduras de la corteza cerebral, que se extienden desde la superficie pial hasta el ventrículo lateral. En los bordes de dichas hendiduras existe una capa cortical con polimicrogiria, cuya laminación anormal está constituida por cuatro capas celulares. Las esquizencefalias se clasifican en los estudios radiológicos según que sean de labio cerrado o de labio abierto. En las primeras, los bordes de la hendidura se aproximan entre sí, mientras que en las de labio abierto están ampliamente separados por líquido cefalorraquídeo, el cual se encuentra entre el ventrículo y el espacio subaracnoideo. Su presentación puede ser unilateral o bilateral y compromete principalmente los lóbulos parietales y frontales. 1,2
EPIDEMIOLOGÍA
Aunque no hay datos sobre la prevalencia de esta enfermedad en Colombia, en la literatura mundial existe un estudio realizado por Curry y colaboradores, en una población de California (Estados Unidos de América) con más 4 millones de nacimientos entre los años 1985 y 2001, en el que se reporta una tasa de prevalencia de 1,54/100.000 recién nacidos vivos.3 No existen en la literatura descripciones con buen número de pacientes con respecto a las diferentes tasas de prevalencia según el sexo y la raza.
ETIOLOGÍA
]]> Debido a su baja prevalencia, no se conocen bien los factores específicos de riesgo implicados en el desarrollo del trastorno de migración neuronal, aunque existe una aproximación con el estudio realizado por Curry y colaboradores, en el que se encontró un riesgo relativo casi cuatro veces mayor en los hijos de padres jóvenes y más de dos veces entre gemelos monocigóticos.3 En algunos estudios se han propuesto varias hipótesis etiológicas no necesariamente excluyentes las cuales podrían sugerir que la causa de la esquizencefalia es multifactorial.Una de las hipótesis más aceptadas en la actualidad es la genética, por una mutación puntual en el cromosoma 10q26.1, donde se encuentra el gen de desarrollo homeobox EMX2, que se encarga de la configuración del sistema nervioso central y del tracto urogenital. Las mutaciones de dicho gen pueden ser de novo o familiares, como se constata con el caso de cuatro hermanos de una familia, de los cuales solo dos estaban afectados; en ellos se encontró la misma mutación que alteraba el empalme del primer intrón del gen EMX2. Tal mutación no estaba presente en sus padres, ni en los dos hermanos sanos. Que la alteración genética no esté presente en todos los casos, y que el mismo compromiso genético se manifieste con expresión variable, sugiere que la pérdida de la función en el gen EMX2 puede ser el primer paso de un mecanismo patogénico de mayor complejidad en el que otros factores podrían influir en la gravedad y la extensión de las lesiones.4-6
La etapa de la migración neuronal ocurre entre el tercero y quinto meses de la gestación, y es susceptible de ser afectada por malformaciones arteriovenosas, hemorragias y trombosis. Hung y colaboradores7 reportaron un caso de esquizencefalia unilateral de labio cerrado en el lóbulo parietal derecho que coexistía con una malformación arteriovenosa en el área temporal cercana. En otros pacientes se documentó una oclusión persistente de la arteria cerebral media derecha o el mal desarrollo de la misma.8,9 Fernández y colaboradores analizaron 160 casos de pacientes con riesgo perinatal de daño neurológico, en los cuales se observaron tres casos de esquizencefalia unilateral; la resonancia magnética nuclear (RMN) mostró oclusión o ausencia de la arteria cerebral media del lado comprometido.10 También se describió el hallazgo de vasos que, por su morfología y su ubicación eran atípicos por presentar alteraciones endoteliales y membranas basales laxas; probablemente estas alteraciones estuvieron implicadas en el desarrollo de un hematoma mortal en la hendidura esquizencefálica de un lactante. Una situación similar ocurrió con una hemorragia precipitada por warfarina en ese período crítico.11,12
Las infecciones durante la gestación, específicamente las debidas al citomegalovirus (CMV), están relacionadas con malformaciones del sistema nervioso central.13 En algunos de estos pacientes no se ha encontrado la mutación en el gen EMX2, pero por otra parte sí se ha observado que esta infección viral está asociada con alteraciones vasculares.14
La recolección y el análisis acucioso de los datos clínicos, genéticos, epidemiológicos y radiológicos podrían, finalmente, identificar los factores de riesgo específicos implicados en la aparición de la esquizencefalia.
PRESENTACION CLÍNICA
Las manifestaciones clínicas cubren un amplio espectro, desde la ausencia de signos y síntomas hasta un compromiso neurológico grave. La epilepsia se manifiesta por crisis focales y con frecuencia es resistente al tratamiento anticonvulsivante. Según Granata y colaboradores, la gravedad de la malformación no está directamente relacionada con la frecuencia de epilepsia ni con la resistencia al tratamiento.15 En presencia de epilepsia focal se debe sospechar un trastorno del desarrollo cortical en ciertas condiciones tales como: retardo en el desarrollo, déficit neurológico focal, historia familiar de retardo mental o epilepsia, convulsiones frecuentes y estado epiléptico focal desde el inicio.16 La magnitud de las manifestaciones depende de la ubicación unilateral o bilateral de la malformación y de si está asociada a otras alteraciones morfológicas. El compromiso motor solo se expresa si la esquizencefalia se ubica en el lóbulo frontal. Es frecuente que haya diferentes grados de retardo mental y del desarrollo. Kopita y colaboradores analizaron en 2006 9 casos de esquizencefalia al momento del diagnóstico y uno de los hallazgos más relevantes fue la presencia de retardo grave del desarrollo en la totalidad de los pacientes.17 El fenotipo es más grave si la anomalía es bilateral. Packard y col. encontraron que la enfermedad es menos grave en los pacientes con esquizencefalia de labio cerrado y que tienen mejor desarrollo psicomotor que aquellos con anomalía de labio abierto.2 En su estudio de 47 pacientes se presentaron alteraciones cognitivas en un 15%, compromiso motor en un 77% y epilepsia en un 69% si la lesión era unilateral, frente al compromiso de casi el 100% en las tres áreas en pacientes con lesiones bilaterales. Lopes y colaboradores reprodujeron parte de estos resultados en un estudio de casos y controles llevado a cabo en 24 pacientes con esquizencefalia unilateral y 20 con compromiso bilateral; encontraron que los trastornos motores eran más frecuentes y graves en los pacientes con lesión bilateral, aunque no pudieron demostrar una diferencia significativa entre los dos grupos con respecto a la frecuencia de epilepsia y a su control con anticonvulsivantes. 18 En la evaluación neuropsicológica de una persona con esta alteración en el hemisferio izquierdo, Brown y colaboradores encontraron que no presentaba déficit intelectual, ni compromiso en las evaluaciones de lenguaje, juicio, razonamiento, memoria y habilidad visoespacial. Lo anterior puede demostrar que las funciones dependientes del trastorno de la migración neuronal lateralizadas a un hemisferio pueden reorganizarse completamente con recuperación de todas las funciones cognitivas en el hemisferio contralateral, por mecanismos de plasticidad cerebral. 2,19,20
HALLAZGOS RADIOLÓGICOS
La RMN permite identificar con mayor precisión las características específicas de la esquizencefalia, incluyendo malformaciones pequeñas o asociadas, que no se observan con otras técnicas. No existe una zona particular de ubicación de las hendiduras las que pueden variar de un paciente a otro. Packard y col. encontraron que el lóbulo más comprometido era el parietal (72%), seguido por el frontal (55%), temporal (22%) y occipital (11%).2 También se puede emplear una clasificación imaginológica, que tiene buena correlación con la presentación clínica (Figuras Nº 1 y 2); es la siguiente:
]]>
Tipo A: unilateral de labio cerrado.
Tipo B: bilateral de labio cerrado.
Tipo C: unilateral de labio abierto.
Tipo D: bilateral de labio abierto.
Recientemente se ha popularizado la RMN como posible herramienta diagnóstica prenatal; a este respecto Oh y colaboradores compararon la sensibilidad de la US prenatal con la de la RMN. En los seis casos del estudio se hizo US y en tres de ellos, RMN, que detectó una esquizencefalia de labio cerrado no observada inicialmente en la US. 23 Esto apunta a que la RMN puede ser una herramienta útil en el diagnóstico antenatal de la esquizencefalia, más aún cuando se trata de malformaciones no muy llamativas. Sin embargo, en el contexto obstétrico actual la RMN no supera en relación riesgo/beneficio a la US.24
HALLAZGOS ELECTROENCEFALOGRÁFICOS
]]> Los hallazgos electroencefalográficos de la esquizencefalia son los mismos de una displasia cortical focal, que pueden ser variables en su expresión. La mayoría de los pacientes presentan descargas epileptiformes lateralizadas o lentitud focal. Estos resultados suelen tener una extensión topográfica eléctrica más amplia que la de la lesión propiamente dicha. Un patrón característico de una alteración del desarrollo se manifiesta por series de trenes de descargas epileptiformes de espigas de 4 a 10 Hz o de ondas agudas rítmicas de 4 a 7 Hz. Los pacientes cuya histología presenta mayores células balonadas y que tienen mayor número de crisis desarrollan espigas continuas en la electrocorticografía. Sin embargo, estas características electrofisiológicas se presentan también en pacientes con gangliogliomas y gliomas lo que sugiere que son un marcador de epileptogénesis, más que de un patrón histológico específico.25-27TRATAMIENTO
El tratamiento fundamental en los pacientes con trastornos de la migración neuronal no es de tipo etiológico sino sintomático. La orientación terapéutica debe estar de acuerdo con las manifestaciones que presenta el paciente las que suelen ser proporcionales al tipo, la extensión y la gravedad de las lesiones.
Las convulsiones son frecuentes en los pacientes con esquizencefalia y se tratan con anticonvulsivantes convencionales. Las crisis epilépticas pueden llegar a ser resistentes a los fármacos y con frecuencia se requieren nuevos antiepilépticos. Cuando definitivamente no se obtiene ningún beneficio con los anticonvulsivantes, se puede recurrir a técnicas neuroquirúrgicas como las reportadas por Silbergeld y colaboradores28 en cuatro pacientes con esquizencefalia a los cuales se les hizo lobectomía temporal o resección de la paquigiria que estaba alrededor de las hendiduras. Los autores concluyeron que este tejido anormal puede ser epileptogénico y que su eliminación podría ser benéfica para controlar las crisis comiciales. El grupo de la Clínica Mayo ha usado la tomografía computarizada simple con emisión de fotones (SPECT) con sustracción periictal correlacionada con la RMN para definir claramente el foco epiléptico; esta técnica se denomina SISCOM. Su aplicación ha permitido la intervención quirúrgica satisfactoria en algunos pacientes, pues se obtiene un buen control de las crisis, así como mejoría en la calidad de vida.29
En cuanto al retardo mental, es pertinente que el paciente sea incluido en un programa terapéutico adecuado que permita el máximo desarrollo psicomotor y emocional posible. Como se mencionó en la presentación clínica, las funciones alteradas por trastornos lateralizados a un hemisferio pueden reorganizarse completamente en algunas personas, con recuperación de todas las funciones cognitivas en el hemisferio contralateral por posibles mecanismos de plasticidad cerebral.
La parálisis cerebral requiere siempre el enfoque de un equipo de rehabilitación, que evite el deterioro motor y prevenga las complicaciones de la espasticidad.
Se ha propuesto la asesoría genética como un componente del manejo integral del individuo afectado y de su familia cuando se logre comprobar en forma fidedigna la etiología hereditaria.28-31
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