Rivaroxaban frente a heparinas de bajo peso molecular para la prevención de la tromboembolia venosa posterior al reemplazo total de cadera o rodilla: revisión sistemática de la literatura y metaanálisisis

Rivaroxaban versus low weight heparins for venous thromboembolism prophylaxis after major hip and knee arthroplasty: systematic review and metaanalysis

Natalia Aristizábal Henao¹; Juan Pablo Montoya Lopera²; Jorge Hernando Donado Gómez³

1 Médica, residente de Medicina Interna, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia. naty_aristizabal@yahoo.com

3 Médico, Internista y Epidemiólogo, Hospital Pablo Tobón Uribe. Profesor Titular de la Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia.

Recibido: enero 17 de 2012
Aceptado: febrero 23 de 2012

RESUMEN

Objetivo: evaluar la eficacia y seguridad de la tromboprofilaxis con rivaroxaban comparada con las heparinas de bajo peso molecular en cirugía mayor de cadera o rodilla.

Resultados: se estudiaron 15.638 pacientes (nueve estudios) programados para reemplazo total de cadera o rodilla. Comparada con la enoxaparina, la tromboprofilaxis con rivaroxaban se asoció a menor incidencia de trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar y muerte por cualquier causa posterior a cirugía ortopédica mayor tanto de cadera (5.475, riesgo relativo [RR]: 0,37; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,29-0,48]) como de rodilla (2.878, RR: 0,65; IC 95%: 0,50-0,84) sin diferencias en los eventos hemorrágicos (sangrado mayor en cirugía de cadera: 7.684, RR: 1,79; IC 95%: 0,78-4,11; y de rodilla: 5.700, RR: 1,59; IC 95%: 0,77-3,27).

Conclusión: el rivaroxaban usado para tromboprofilaxis de pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor es más eficaz que la enoxaparina y al menos tan seguro como ella.

PALABRAS CLAVE

Enoxaparina, Ortopedia, Rivaroxaban, Tromboembolia Venosa

SUMMARY

Objective: To assess the efficacy and safety of rivaroxaban thromboprophylaxis versus low weight heparins in major hip and knee arthroplasty.

Methods: Systematic review in Central Cochrane Database, MEDLINE, EMBASE, LILACS, CINAHL, and referenced articles. Only randomized clinical trials were considered. The search was made until October 31, 2011. Two independent reviewers assessed the quality of articles and extracted the information.

Results: 15.638 patients who underwent major orthopedic surgery were studied (nine trials). Compared with enoxaparin, thromboprophylaxis with rivaroxaban was associated with lower incidence of deep vein thrombosis, pulmonary embolism and death from any cause after major hip surgery (5.351, relative risk [RR]: 0.37; confidence interval 95% [IC 95%]: 0.29-0.48) and knee surgery (2.878, RR: 0.65; IC 95%: 0.50-0.84) without differences in bleeding events (major bleeding events in hip surgery: 7.684, RR: 1.79; IC 95%: 0.78-4.11) and knee surgery: 5.700, RR: 1.59; IC 95%: 0.77-3.27).

Conclusion: Rivaroxaban thromboprophylaxis in major hip and knee arthroplasty is more effective than enoxaparin and as safe as the latter.

Enoxaparin, Orthopedics, Rivaroxaban, Venous Thromboembolism

INTRODUCCIÓN

Las cirugías ortopédicas de reemplazo total de cadera y rodilla son cada vez más frecuentes y tienen una clara indicación en diversas condiciones que afectan a estas dos articulaciones. Estos procedimientos quirúrgicos tienen un riesgo grande de eventos tromboembólicos venosos, que van desde trombosis venosa profunda distal asintomática hasta tromboembolia pulmonar que puede resultar fatal (1). En pacientes que no reciben tromboprofilaxis después de una cirugía ortopédica, particularmente de reemplazo total de cadera y rodilla, se ha encontrado que la prevalencia de trombosis venosa profunda (TVP) en los siguientes siete a 14 días es de 41% a 85% y aunque la tromboembolia pulmonar (TEP) ocurre en menos del 30% de los pacientes, la incidencia de TEP fatal va de 0,1% a 2% (2,3).

Con el uso de tromboprofilaxis, la incidencia de tromboembolia venosa (TEV) en pacientes con reemplazo total de cadera es de 1,3% y en aquellos con reemplazo total de rodilla, de 2,8%; una tercera parte de los casos de TEV ocurren después del alta, y se reporta una tasa de sangrado clínicamente significativo de 1% (4).

Si bien en todos estos pacientes está indicado el uso de tromboprofilaxis, la elección del agente resulta difícil, dado el riesgo de sangrado inherente a su uso, que generalmente ocurre en el sitio operatorio, pero tiene el potencial de afectar cualquier órgano y poner en riesgo la vida (5-7). Es controversial el momento de comenzar la tromboprofilaxis después del acto quirúrgico y deben considerarse, además, al escoger el medicamento, la ruta de administración, la posología y el costo, teniendo en cuenta que las guías actuales recomiendan tromboprofilaxis por 10 a 14 días en pacientes con reemplazo total de rodilla y por cuatro a seis semanas en los que tienen reemplazo total de cadera (8).

Los anticoagulantes convencionales, como las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), el fondaparinux y los antagonistas de la vitamina K, se han considerado como los fármacos estándar para la tromboprofilaxis en estos pacientes, aunque en algunas guías no se recomienda el uso de estos últimos para esta indicación (8). Las HBPM y el fondaparinux, tienen eficacia comprobada, pero la desventaja de que sus presentaciones son solo parenterales. El uso de HBPM se ha asociado a trombocitopenia inducida por heparinas, aunque en menor medida que con las heparinas no fraccionadas. La acción de la warfarina se inicia lentamente y es una droga que requiere monitorización frecuente y ajuste de la dosis conforme a ello, con una estrecha ventana terapéutica y muchas interacciones medicamentosas, lo que facilita la aparición de eventos adversos (8). En algunos países ya están aprobados los nuevos agentes orales como los inhibidores directos de la trombina (dabigatrán) para usarlos en tromboprofilaxis de cirugía ortopédica.

El rivaroxaban es un nuevo agente anticoagulante de uso oral que inhibe directamente el factor Xa (9), se administra en dosis única diaria, no requiere monitorización y tiene bajo potencial de interacciones medicamentosas, lo que plantea la posibilidad de que resulte más costo-efectivo para la tromboprofilaxis, dados su perfil de seguridad y su eficacia (10).

MÉTODOS

Protocolo de investigación

No se publicó el protocolo ni se registró la revisión sistemática.

Elegibilidad de los estudios

Ensayos clínicos controlados con asignación aleatoria, que compararan el uso de rivaroxaban con el de heparinas de bajo peso molecular (HBPM), como tromboprofilaxis en pacientes mayores de 18 años sometidos a reemplazo total de cadera o rodilla y que evaluaran como desenlaces: mortalidad total, mortalidad por TEV, incidencia de TVP, TEP y eventos adversos (sangrados mayor y menor). No se tuvo limitación por idioma ni por fecha o tipo de publicación.

Estrategias de búsqueda

Los estudios se identificaron mediante búsqueda en bases de datos bibliográficas electrónicas: MEDLINE (1950-2010), EMBASE (1980-2010), Central Cochrane Database, LILACS y CINAHL (1990-2101), empleando los términos: Rivaroxaban, Enoxaparina, Dalteparina, Nadroparina, Tromboembolia venosa, Cirugía ortopédica. Se hizo contacto con clínicos expertos, búsqueda en Google Scholar, en el registro de ensayos clínicos www.clinicaltrial.gov y además se revisaron artículos referenciados.

Recolección y extracción de datos

Para el análisis de la información extraída de los estudios incluidos, se usó una tabla de extracción de información, con base en las recomendaciones de Cochrane Consumers and Communication Review Groups data extraction template (20).

Evaluación de la calidad de los estudios

Los dos investigadores mencionados evaluaron el riesgo de sesgos de los estudios elegidos; de manera independiente determinaron la forma de generar y ocultar la secuencia aleatoria, el cegamiento de los pacientes, el personal de la salud y quién evaluaba los desenlaces, la recolección de la información y la proporción de las pérdidas del seguimiento con respecto a los pacientes incluidos en cada estudio.

Análisis estadístico

Para la combinación de los resultados se calculó el riesgo relativo (RR) con su respectivo intervalo de confianza (IC) 95%. El análisis cuantitativo se hizo con base en la intención de tratar en los estudios de cirugía de rodilla y por protocolo en los de cirugía de cadera. Se hizo por modelo de efectos aleatorios y efectos fijos. Se evaluó la heterogeneidad de los estudios incluidos con el método de I² (21) y la prueba Q de Cochrane. El sesgo de publicación se determinó mediante Funnel plot.

Los datos requeridos que no se encontraron en la lectura de los artículos se les consultaron directamente a los autores. Se plantearon estudios de subgrupos de acuerdo con la dosis, la articulación comprometida, el tipo de HBPM utilizado y la duración de la tromboprofilaxis. La presencia de heterogeneidad se exploró según el ocultamiento de la secuencia aleatoria y el enmascaramiento de la intervención.

RESULTADOS

Proceso de selección de los estudios

Características de los estudios incluidos

Las principales características de los nueve estudios incluidos se presentan en las tablas 1 y 2. El número total de pacientes estudiados fue 15.638, mayores de 18 años, programados para reemplazo total de cadera o rodilla. Se tomó como intervención para analizar el uso de rivaroxaban a la dosis diaria de 10 mg por vía oral, iniciado 6 a 8 horas después de la cirugía. No se encontraron estudios elegibles que utilizaran una heparina de bajo peso molecular diferente a enoxaparina, por lo cual la comparación se hizo únicamente con esta, identificando algunas diferencias en los protocolos de tromboprofilaxis en los diferentes estudios. La duración de la tromboprofilaxis fue variable, alrededor de 10 días en unos y 30 días en otros, por lo cual se consideraron desenlaces de eficacia a las dos y cuatro semanas, aunque los tiempos de seguimiento fueron muy similares (30 a 60 días).

Se evaluaron para cada uno de los estudios la posible presencia de sesgos en la asignación aleatoria, el cegamiento, el reporte de datos y otros potenciales identificados por los investigadores asignándoles categorías de bajo y alto riesgo según la ausencia o presencia de dichos sesgos, respectivamente; en caso de no poder evaluar adecuadamente esta información los estudios se consideraban de riesgo no claro. Al evaluar la gráfica de riesgo de sesgos de los estudios incluidos (figuras 2 y 3), se observa que en cuanto a la generación y asignación de la secuencia aleatoria, 47% fueron estudios de bajo riesgo de sesgos; los demás son de riesgo indeterminado por la ausencia de datos al respecto; la mayoría de los estudios son doble ciego, garantizando el ocultamiento de la intervención a pacientes e investigadores.

Los desenlaces considerados para el análisis incluyeron eficacia y seguridad. El desenlace primario de eficacia incluido en el metaanálisis fue un compuesto de cualquier TVP o TEP confirmado no fatal y muerte por cualquier causa después de cirugía ortopédica mayor, estimando el efecto de forma independiente para prótesis de cadera y de rodilla a las dos y cuatro semanas posteriores al procedimiento (figura 4). En cuanto a los desenlaces secundarios de eficacia, se evaluó la ocurrencia de TEV mayor (definido como TVP proximal, TEP no fatal y muerte por causa tromboembólica) en el postoperatorio de cirugía mayor de cadera y rodilla y la combinación de TEP no fatal y TVP proximal en el postoperatorio de la cirugía ortopédica mayor (tabla 3).

Los desenlaces de seguridad incluyeron sangrado mayor (figura 5), no mayor clínicamente relevante y menor posterior a la intervención quirúrgica de cadera o rodilla (tabla 4).

El funnel plot no evidenció sesgo de publicación, pero el número de estudios es pequeño (gráfica no mostrada). Se exploró la heterogeneidad de acuerdo con las características clínicas y metodológicas sin encontrar explicación.

DISCUSIÓN

Los anticoagulantes convencionales como las HBPM, el fondaparinux (25) y los antagonistas de la vitamina K (26,27), se han considerado como el tratamiento estándar para la tromboprofilaxis, cada uno de ellos con limitaciones ampliamente conocidas. El fondaparinux está contraindicado en pacientes con función renal afectada (depuración de creatinina menor de 30 mL/min) y con bajo peso corporal (menos de 50 kg) (28). Nuevos agentes orales como los inhibidores directos de la trombina (dabigatran) se encuentran ya aprobados en algunos países para usarlos con esta indicación en cirugía ortopédica. El rivaroxaban es un nuevo agente anticoagulante de uso oral que inhibe directamente el factor Xa, se administra en dosis única diaria, no requiere monitorización y tiene bajo potencial de interacciones medicamentosas (10,29-38).

La inhibición de la actividad del factor Xa es dosis-dependiente, el efecto máximo ocurre aproximadamente tres horas después de la toma del medicamento (39). Los estudios farmacodinámicos han revelado que la inhibición de este factor se mantiene por ocho a 12 horas cuando se usa a la dosis de 5 mg, mientras que dosis de 10, 20 y 30 mg mantienen la inhibición aproximadamente 12 horas. La alteración del tiempo de coagulación por el rivaroxaban también es dosis-dependiente; el tiempo de protrombina (PT) se afecta en mayor medida que el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) (40-42).

Presentamos aquí una revisión sistemática y un metaanálisis del uso de rivaroxaban como tromboprofiláctico comparado con las HBPM en cirugías mayores de cadera y rodilla. Para todos los desenlaces primarios y secundarios de eficacia considerados, tanto en cirugías de cadera como de rodilla, el rivaroxaban en dosis de 10 mg diarios por vía oral fue superior a las HBPM y no se presentaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a los eventos de sangrado, aunque hay tendencia a que este sea mayor con el uso de rivaroxaban.

Nuestros resultados coinciden con los de un análisis reciente hecho con cuatro de los estudios aquí incluidos (9), en los que el rivaroxaban disminuyó el riesgo de tromboembolia venosa sintomática y la mortalidad por cualquier causa al compararlo con la enoxaparina en tromboprofilaxis para cirugía ortopédica mayor; iguales resultados se obtuvieron en un análisis previo de dos estudios que demostró un balance favorable para el rivaroxaban en cuanto a eficacia y seguridad (43). Un análisis de seis ensayos clínicos fase III con asignación aleatoria también encontró que la enoxaparina es menos efectiva que el rivaroxaban para la tromboprofilaxis en pacientes con cirugía de cadera y rodilla, pero con menor riesgo de sangrado (44).

Cuando se analizan los resultados considerando solamente a los pacientes sometidos a cirugía mayor de cadera y durante las primeras dos semanas del postoperatorio, se favorece el uso de tromboprofilaxis con rivaroxaban; lo mismo ocurre cuando se consideran los estudios que evalúan su uso en las cuatro semanas siguientes al procedimiento quirúrgico. Si bien el riesgo relativo encontrado es estadísticamente significativo, llama la atención la alta heterogeneidad calculada.

Al analizar las posibles causas de la alta heterogeneidad encontrada en el metaanálisis de los estudios de tromboprofilaxis en cirugías de cadera, encontramos que las características de los pacientes al ingreso al estudio eran similares, pero los tiempos de seguimiento no fueron uniformes y los estudios que no demuestran resultados estadísticamente significativos son los de menor número de pacientes, es decir, de menor muestra. No hay información en todos los estudios sobre el uso de medias de gradiente o de compresión neumática intermitente, lo cual es importante en el momento de analizar los datos obtenidos y no fue posible contactar a los autores en todos los casos.

Los resultados al evaluar la ocurrencia de cualquier TVP o TEP confirmado no fatal y muerte por cualquier causa posterior a cirugía ortopédica mayor de rodilla favorecen el uso del rivaroxaban como tromboprofiláctico, sin presentarse heterogeneidad en este caso.

En cuanto a la ocurrencia de tromboembolia mayor, que se refiere a TVP proximal, TEP no fatal y muerte por causa tromboembólica, el uso del rivaroxaban se asoció a una menor tasa de eventos comparado con la enoxaparina, lo cual fue estadísticamente significativo. Si se consideran los desenlaces importantes para la práctica clínica como la ocurrencia de TVP proximal y TEP, la tromboprofilaxis con rivaroxaban disminuye el número de eventos en postoperatorios de intervenciones mayores de cadera y rodilla.

La superioridad para la prevención de eventos trombóticos observada con el rivaroxaban no se tradujo en mayor frecuencia de sangrado. Los eventos de sangrado mayor y menor en estos pacientes no fueron significativamente diferentes entre el rivaroxaban y las HBPM, con índices muy bajos de heterogeneidad. Lo mismo ocurrió con los episodios de sangrado no mayor clínicamente significativos que tampoco fueron diferentes en ambos grupos.

Los estudios con rivaroxaban han evaluado distintas dosis del medicamento; considerando los resultados reportados hasta la fecha, para este metaanálisis se eligió la dosis de 10 mg diarios por vía oral para comparar con las HBPM en la tromboprofilaxis de pacientes sometidos a cirugías mayores de cadera o rodilla; en este caso la comparación se hizo con las dosis recomendadas para tromboprofilaxis con enoxaparina en las guías americanas (40 mg diarios por vía subcutánea) o europeas (30 mg cada 12 horas por vía subcutánea).

Algunos autores sugieren que la terapia prolongada con rivaroxaban (más de 30 días) después de cirugía ortopédica es más efectiva que la tromboprofilaxis por corto tiempo (menos de 15 días) en relación con la incidencia de tromboembolia venosa (45-47); además, no se ha demostrado mayor incidencia de sangrado o efectos adversos (14-17). El cuestionamiento de la eficacia y seguridad de la tromboprofilaxis extendida con rivaroxaban se plantea en el estudio RECORD2 (14), cuyos resultados demuestran que esta estrategia es más efectiva que la tromboprofilaxis con enoxaparina por 10 a 14 días en términos de reducción del tromboembolismo venoso, incluyendo eventos sintomáticos, en pacientes sometidos a cirugía mayor de cadera (14).

Aunque la búsqueda de los estudios aleatorizados controlados para nuestro metaanálisis pretendía evaluar la eficacia del rivaroxaban contra las diferentes HBPM, solo se encontraron estudios de este tipo con enoxaparina; es importante, entonces, diseñar estudios que comparen rivaroxaban con dalteparina, nadroparina y otras, teniendo en cuenta que a pesar de compartir características de grupo cada una de ellas tiene propiedades particulares. Es de resaltar que se incluyeron estudios multinacionales con países de Norteamérica, Suramérica y Europa, lo que hace que los resultados tengan mayor validez externa por las características de las diferentes poblaciones estudiadas.

Solo se incluyeron en este metaanálisis ensayos clínicos con asignación aleatoria y doble ciego para garantizar la calidad de la evidencia. En total se analizaron las variables clínicamente relevantes de nueve estudios con un número importante de pacientes (n = 15.638); en todos los estudios la confirmación del evento trombótico se hizo con venografía.

Al evaluar la gráfica de riesgo de sesgos de los estudios incluidos, se observa que en cuanto a la generación y asignación de la secuencia aleatoria, 47% fueron estudios de bajo riesgo de sesgos y que los demás son de riesgo indeterminado por la ausencia de datos al respecto; la mayoría de los estudios son doble ciego, garantizando el ocultamiento de la intervención a pacientes e investigadores. El hecho de ser estudios doble ciego y de no haber sesgo de pérdida minimiza la posibilidad de sesgo de publicación.

Es de reconocer que una de las limitaciones de este metaanálisis es la alta heterogeneidad encontrada al analizar los desenlaces de eficacia en los pacientes sometidos a cirugías mayores de cadera, probablemente relacionada con diferencias en las muestras de cada uno de los estudios, los distintos tiempos de seguimiento, las variaciones en las dosis de enoxaparina para tromboprofilaxis según protocolos y los efectos indirectos por medidas adicionales no consideradas en todos los estudios como el uso de medias de gradiente y de compresión neumática intermitente. En todos los trabajos incluidos la dosis de rivaroxaban fue de 10 mg iniciados 6 a 8 horas después del procedimiento quirúrgico, pero la duración de la terapia fue variable. Los análisis en desenlaces de eficacia de postoperatorios de rodilla no presentan este problema de heterogeneidad, como tampoco el análisis de los desenlaces de seguridad, lo que mejora la confiabilidad de los resultados. Debe mencionarse además que en cuatro de los estudios se incluyeron hombres mayores de 18 años y solo mujeres posmenopáusicas, lo que pone en duda la aplicabilidad de los datos obtenidos a mujeres más jóvenes.

En resumen, el rivaroxaban como tromboprofiláctico en pacientes sometidos a cirugía mayor de cadera y rodilla es más eficaz que la enoxaparina en la reducción de los eventos trombóticos y al menos tan seguro como ella, sin aumentar de forma significativa la ocurrencia de sangrado.

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