INVESTIGACIÓN ORIGINAL

DOI 10.17533/udea.iatreia.v28n4a03

Cohorte de supervivencia en pacientes menores de 60 años con leucemia mieloide aguda de acuerdo con la citogenética y el tratamiento de consolidación

Survival cohort of patients under 60 years with acute myeloid leukemia according to cytogenetics and consolidation treatment

Coorte de sobrevivência em pacientes menores de 60 anos com leucemia mielóide aguda de acordo com a citogenética e o tratamento de consolidação

Juan Felipe Combariza-Vallejo¹

1 Médico hematólogo, Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia. jcombariza@hptu.org.co

Recibido: agosto 11 de 2014
Aceptado: septiembre 11 de 2014

RESUMEN

Introducción: la supervivencia de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) puede variar de acuerdo con el cariotipo y el tratamiento recibido.

Métodos: en esta cohorte retrospectiva se evaluaron la supervivencia, sus factores pronósticos y su asociación con el cariotipo inicial, en 66 pacientes con LMA menores de 60 años, que recibieron quimioterapia o trasplante alogénico de médula ósea.

Resultados: la supervivencia global a 2 años fue del 90 % para el grupo de bajo riesgo, del 61 % para el de riesgo intermedio y del 30 % para el de riesgo alto (p = 0,016). Se hallaron como factores que afectan la supervivencia global el no haber alcanzado la remisión completa (HR: 16,36; IC 95 %: 6,17-43,33) y el no recibir trasplante de progenitores hematopoyéticos (HR: 4,76; IC 95 %: 1,36-16,69). Como factores de riesgo para la recaída de la enfermedad se identificaron el cariotipo de alto riesgo (HR: 9,18; IC 95 %: 1,22- 68,56) y la no realización de trasplante (HR: 3,06; IC 95 %: 1,14-8,18).

Conclusión: este estudio sugiere que en Colombia la supervivencia global de los pacientes con LMA con riesgo citogenético intermedio o alto puede mejorar cuando reciben como parte del tratamiento el trasplante de progenitores hematopoyéticos.

PALABRAS CLAVE

Cariotipo, Colombia, Leucemia Mieloide Aguda, Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas

SUMMARY

Introduction: Survival of patients with acute myeloid leukemia (AML) differs according to karyotype and the treatment they receive.

Results: Overall survival at 2 years was 90 % in the low risk group, 61 % in the intermediate risk group and 30 % in the high risk group (p = 0.016). The following factors affected overall survival: not having reached complete remission (HR: 16.36; IC 95 %: 6.17-43.33), and not having received haematopoietic stem cell transplantation (HR: 4.76; IC 95 %: 1.36-16.69). As risk factor for relapse we found: High risk karyotype (HR: 9.18; IC 95 %: 1.22- 68.56) and not having performed haematopoietic stem cell transplantation (HR: 3.06; IC 95 %: 1.14-8.18).

Conclusion: This study suggests that in Colombia the global survival of young patients with AML with intermediate or high cytogenetic risk at diagnosis may improve when they receive hematopoietic stem cell transplantation as part of the treatment.

KEY WORDS

Acute Myeloid Leukaemia, Colombia, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Karyotype

RESUMO

Introdução: a sobrevivência de pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) pode variar de acordo com o cariótipo e o tratamento recebido

Métodos: nesta coorte retrospectiva se avaliaram a sobrevivência, seus fatores prognósticos e sua associação com o cariótipo inicial, em 66 pacientes com LMA menores de 60 anos, que receberam quimioterapia ou transplante alogênico de medula óssea.

Resultados: a sobrevivência global a 2 anos foi do 90 % para o grupo de baixo risco, do 61 % para o de risco intermédio e do 30 % para o de risco alto (p = 0,016). Acharam-se como fatores que afetam a sobrevivência global o não ter atingido a remessa completa (HR: 16,36; IC 95 %: 6,17-43,33) e o não receber transplante de progenitores hematopoiéticos (HR: 4,76; IC 95 %: 1,36-16,69). Como fatores de risco para a recaída da doença se identificaram o cariótipo de alto risco (HR: 9,18; IC 95 %: 1,22- 68,56) e a não realização de transplante (HR: 3,06; IC 95 %: 1,14-8,18).

Conclusão: este estudo sugere que na Colômbia a sobrevivência global dos pacientes com LMA com risco citogenético intermédio ou alto pode melhorar quando recebem como parte do tratamento o transplante de progenitores hematopoiéticos.

Cariótipo, Colômbia, Leucemia Mielóide Aguda, Transplante de Células Mãe Hematopoiéticas

Cómo citar: Combariza-Vallejo JF. Cohorte de supervivencia en pacientes menores de 60 años con leucemia mieloide aguda de acuerdo con la citogenética y el tratamiento de consolidación. Iatreia. 2015 Oct-Dic;28(4):378-87. DOI 10.17533/udea.iatreia.v28n4a03.

INTRODUCCIÓN

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad grave cuyo tratamiento inicial con quimioterapia de inducción produce una respuesta completa en el 60 % a 80 % de los pacientes; sin embargo, la mayoría recaen y finalmente mueren. Por medio del cariotipo se han identificado diferentes grupos de riesgo, con base en los cuales se puede optar por una estrategia terapéutica adaptada, que incluye el tratamiento intensivo con trasplante alogénico de médula ósea o la quimioterapia.

En las bases de datos PUBMED y EMBASE no se encuentra ninguna referencia colombiana sobre este asunto, y en la literatura regional, según la base LILACS, solo se encuentra un artículo en el país sobre la epidemiología de la leucemia promielocítica, que no alude a la supervivencia (1). En revistas no indexadas se encontraron dos reportes adicionales; en uno de ellos se menciona la citogenética, que no se hizo en 48 % de los casos, pero no se informa sobre la supervivencia; en el otro no hubo información de citogenética en 49 % de los pacientes, pero sí sobre la supervivencia global (mediana de 17 meses) y la tasa de supervivencia a 2 años (28 %), sin mencionar el trasplante de médula ósea como estrategia de tratamiento (2,3).

Las guías de la National Comprehensive Cancer Network recomiendan como tratamiento de consolidación para la LMA en el grupo de riesgo citogenético intermedio continuar la quimioterapia con dosis altas de citarabina, trasplante alogénico si se tiene un donante idéntico o trasplante autólogo, y en los pacientes de riesgo alto por cariotipo, trasplante alogénico o inclusión en un ensayo clínico (4).

En Colombia se desconocen el comportamiento clínico de la LMA de acuerdo con las características del cariotipo y la situación actual del trasplante de médula ósea en este contexto. Este trabajo se hizo para conocer la supervivencia en el país de pacientes con LMA menores de 60 años, y su relación con factores citogenéticos y con el tratamiento instaurado: quimioterapia o trasplante alogénico de médula ósea.

MÉTODOS

Estudio analítico de tipo cohorte para evaluación pronóstica y de supervivencia en pacientes menores de 60 años con diagnóstico de LMA, que recibieron tratamiento con intención curativa en el Hospital Pablo Tobón Uribe, de Medellín, Colombia, en el período comprendido entre agosto del 2003 y mayo del 2013. El estudio contó con la aprobación del Comité de Ética en Investigaciones de la institución.

Se obtuvieron los datos del registro de pacientes del Servicio de Hematología y se los completó con la revisión de la historia clínica. Se tomaron las siguientes variables: edad, sexo, número de leucocitos en el momento del diagnóstico, cariotipo, respuesta completa de la enfermedad, si se hizo trasplante alogénico, recaída y muerte.

El cariotipo se clasificó como de riesgo bajo, intermedio o alto, así:

Bajo: si tenía alguna de las siguientes alteraciones: t (15:17), t (8:21) inv. (16) o t (16:16).

Intermedio: cariotipo normal, cariotipo desconocido, +8, o cualquier otra anomalía en el cariotipo no clasificada como de riesgo alto o bajo.

Alto: cariotipo complejo con más de tres anormalidades cromosómicas, t(9;22), hipodiploidia, 7q-,5q-.

La respuesta al tratamiento se definió según las recomendaciones del Grupo Internacional de Trabajo para el Diagnóstico, la Estandarización de los Criterios de Respuesta, los Resultados del Tratamiento y las Normas de Información para Ensayos Terapéuticos en Leucemia Mieloide Aguda (5), a saber:

Remisión completa: recuento de blastos en la médula ósea menor del 5 %, sin evidencia de bastones de Auer, con recuento absoluto de neutrófilos mayor de 1.000/µL y recuento de plaquetas por encima de 100.000/µL.

Supervivencia global: evaluada en meses desde el momento del diagnóstico hasta la muerte por cualquier causa.

Supervivencia libre de evento: evaluada desde el momento del diagnóstico hasta la falla del tratamiento, la recaída o la muerte por cualquier causa.

Censura: se definió como tal cuando el individuo en la última observación no ha presentado el evento que se desea evaluar. En la evaluación de la supervivencia global y libre de evento fueron censurados los pacientes que no habían presentado este último al finalizar la observación, aportando así tiempo de seguimiento en supervivencia.

Análisis estadístico

Las variables cuantitativas se expresaron con medidas de resumen como medias o medianas, según su distribución, además de su correspondiente medida de dispersión como desviación estándar o rango intercuartílico, respectivamente. Las cualitativas, como proporciones. Para evaluar la asociación de dos variables nominales se hizo la prueba de chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según correspondiera. El análisis de supervivencia se efectuó usando el método de Kaplan-Meier y para la comparación de las curvas de supervivencia de dos grupos se usó el Log Rank test. La evaluación de supervivencia de acuerdo con el tratamiento de consolidación se hizo solamente comparando los grupos de riesgo intermedio y alto debido a que el grupo de bajo riesgo no recibe de forma rutinaria trasplante de médula ósea; para el análisis multivariado se utilizó el método de evaluación de riesgos proporcionales de Cox incluyendo en el modelo las variables que en el examen bivariado tengan un valor de p menor de 0,20. Se estableció un nivel de significancia del 5 % y se evaluaron intervalos de confianza del 95 %. Todos los análisis se llevaron a cabo mediante el paquete estadístico SPSS 19.

RESULTADOS

Entre agosto del 2003 y mayo del 2013 se presentaron 66 pacientes menores de 60 años con diagnóstico de LMA que recibieron quimioterapia con intención curativa. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 18 meses; cinco pacientes tuvieron seguimiento menor de 5 meses por cambio del sitio de atención del asegurador, pero aportaron datos para la supervivencia global y libre de enfermedad, por lo que no fueron excluidos. Las características basales de la población se presentan en la tabla 1.

En 52 pacientes (78,8 %) hubo respuesta completa (RC) al tratamiento inicial; los 14 restantes no alcanzaron dicha respuesta; de ellos, 8 fallecieron durante la inducción y 6 fueron refractarios al tratamiento inicial.

De acuerdo con el riesgo citogenético, la tasa de respuesta completa fue como sigue: en pacientes de bajo riesgo 90,9 % (10/11); en los de riesgo intermedio 77,8 % (35/45) y en los de riesgo alto 60 % (6/10) (p = 0,210).

El tratamiento de consolidación fue la quimioterapia en 48 pacientes (72,7 %); en los 18 restantes (27,3 %) se hizo en algún momento trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Once de los 18 trasplantes (61,1 %) se hicieron en la primera respuesta completa; 6 (33 %), en la segunda y 1 (6 %) en la tercera. De acuerdo con el riesgo citogenético, el trasplante se hizo en 1 de los 11 pacientes de bajo riesgo (9,1 %), en 15 de los 45 de riesgo intermedio (33,3 %) y en 2 de los 10 (20 %) de riesgo alto.

Evaluación de la supervivencia

La mediana de supervivencia global (SG) para el grupo total fue de 60 meses (IC 95 %: 43,65-66,65) y la de supervivencia libre de evento (SLE), de 41 meses (IC 95 %: 23,15-58,81).

Supervivencia de acuerdo con el grupo de riesgo citogenético

La mediana de SG del grupo de riesgo alto fue de 8 meses (IC 95 %: 0,00-23,40) y la de los grupos de riesgo intermedio y bajo no se había alcanzado en 31 meses (p = 0,007). La tasa de SG a los 2 años fue del 90 % para el grupo de riesgo bajo, del 61 % para el de riesgo intermedio y del 30 % para el de riesgo alto (p = 0,016). La mediana de SLE para el grupo de riesgo alto fue de 9 meses (IC 95 %: 0,00-18,34), para el de riesgo intermedio, de 34 meses (IC 95 %: 6,13-61,86) y no se había alcanzado a los 47 meses en el de riesgo bajo (p = 0,028) (figuras 1A y 1B). La tasa de SLE a los 2 años fue del 90 % para el grupo de riesgo bajo, de 55,9 % para el de riesgo intermedio y de 43 % para el de riesgo alto (p = 0,062).

Evaluación de la supervivencia de acuerdo con el tratamiento de consolidación

La SLE en los pacientes de riesgo intermedio fue de 16 meses (IC 95 %: 6,13-61,86) para los pacientes que recibieron quimioterapia y no se alcanzó la mediana en el grupo de trasplante (p = 0,053) con SLE a 2 años del 41,3 % frente al 77 %, respectivamente. Para el grupo de alto riesgo no hubo diferencias: la SLE fue de 5 meses en el grupo de trasplante y de 7 meses en el de quimioterapia (p = 0,77).

En el análisis univariado de la supervivencia global se encontraron como factores predictivos de mortalidad los siguientes: continuar solamente la quimioterapia, sin trasplante, y no alcanzar la remisión completa de la enfermedad (confirmado con el análisis multivariado); también, no haber alcanzado la remisión completa (HR: 16,36; IC 95 %: 6,17-43,33) y continuar con quimioterapia sin trasplante (HR: 4,76; IC 95 %: 1,36- 16,69).

En cuanto a la supervivencia libre de evento, se encontraron como factores de riesgo el cariotipo de alto riesgo (HR: 9,18; IC 95 %: 1,22-68,26) y la consolidación sin trasplante (HR: 3,06; IC 95 %: 1,14-8,18) (tablas 2 y 3).

DISCUSIÓN

En esta cohorte de pacientes menores de 60 años con diagnóstico de leucemia mieloide aguda, estudiada en una institución en Medellín, Colombia, se encontraron los siguientes factores de riesgo asociados a la disminución de la supervivencia global: no haber alcanzado la remisión completa de la enfermedad y continuar el tratamiento con quimioterapia sin recibir trasplante durante la evolución. Para la supervivencia libre de evento los principales factores pronósticos adversos que predijeron la recaída fueron: pertenecer al grupo citogenético de alto riesgo y no haber recibido trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Estos datos son similares a los reportados en la literatura según los cuales se hace la clasificación del riesgo de acuerdo con el cariotipo y en los pacientes con riesgo intermedio o alto se consolida el tratamiento con trasplante alogénico de médula ósea, mientras que en los de citogenética favorable se aconseja continuar con quimioterapia.

La principal forma de establecer un pronóstico de recaída o muerte en los pacientes con LMA es hacer el cariotipo en el momento del diagnóstico. Se han descrito tres grupos de riesgo de acuerdo con la citogenética; el de riesgo bajo tiene tasa de supervivencia a 5 años entre 55 % y 88 %; el de riesgo intermedio, entre 20 % y 40 % y el riesgo alto entre 3 % y 10 % (6,7). En los pacientes clasificados como de riesgo favorable (bajo) se recomienda continuar con la quimioterapia, pero en aquellos con cariotipo desfavorable (riesgo intermedio o alto) se buscan estrategias para mejorar la supervivencia. El trasplante de médula ósea puede ser una opción curativa, pero por la mortalidad temprana relacionada con él hay dudas sobre la conveniencia de hacerlo de rutina.

En el 2005 se publicó el primer metaanálisis sobre el uso del trasplante en la primera remisión completa. Se incluyeron cinco estudios entre 1995 y 2003, y se encontró beneficio del trasplante alogénico sobre los demás grupos de tratamiento (HR: 1,17; IC 95 %: 1,06-1,30). Al evaluar según el grupo citogenético de riesgo, solo se evidenció beneficio en los pacientes de riesgo alto (9).

En el año 2007, el grupo cooperativo HOVON/SAKK presentó un metaanálisis de tres estudios para evaluar la supervivencia, de acuerdo con el grupo citogenético de riesgo, en pacientes con LMA tratados con trasplante alogénico en la primera remisión completa, comparados con aquellos que recibieron solo quimioterapia. Se incluyeron 2.287 pacientes, con los siguientes resultados: no hubo diferencia en el grupo general en la supervivencia global a 4 años: 54 % frente a 46 % (HR: 0,85; IC 95 %: 0,7-1,03; p = 0,09), pero sí en la supervivencia libre de progresión: 48 % frente a 37 % (HR: 0,71; IC 95 %: 0,59-0,85). De acuerdo con el grupo de riesgo citogenético, no se encontraron diferencias en la supervivencia global ni en la supervivencia libre de progresión en el grupo de bajo riesgo; en el de riesgo intermedio no hubo diferencias en la supervivencia global, pero sí mejora en la supervivencia libre de progresión: 53 % frente a 41 % (HR: 0,73; IC 95 %: 0,56-0,94); en el de riesgo alto hubo mejora en la supervivencia global: 40 % frente a 34 % (HR: 0,82; IC 95 %: 0,62-1,04) y en la supervivencia libre de progresión: 33 % frente a 17 % (HR: 0,43; IC 95 %: (0,3-0,6) (10). El metaanálisis más grande, publicado en el 2009, incluyó 24 estudios; se observó beneficio del trasplante alogénico en la primera remisión completa en términos de supervivencia global (HR: 0,9; IC 95 %: 0,82-0,97) y supervivencia libre de progresión (HR: 0,80; IC 95 % 0,74-0,86). De acuerdo con el cariotipo, el beneficio se documentó en los grupos de riesgo intermedio y alto (11).

En el Reino Unido existe controversia sobre el momento de realización del trasplante en pacientes con LMA con riesgo estándar. Encontraron que se puede lograr una supervivencia prolongada al trasplantar pacientes que han recaído y alcanzan una segunda remisión completa, pero sugieren diferir este tratamiento por la mayor posibilidad de muerte no asociada con recaída en el grupo de trasplante (12).

Se ha encontrado que anormalidades en ciertos genes como mutaciones en FLT3, NPM1, KIT y CEBPA tienen significancia para el pronóstico en los pacientes con LMA, principalmente en aquellos con cariotipo normal, porque hasta el 45 % de ellos pueden tener alguna de estas anormalidades lo que hace que este grupo citogenético sea muy heterogéneo. Las mutaciones en los genes CEBPA o NPM1 se consideran de mejor pronóstico, mientras que las duplicaciones del receptor de la tirosina-quinasa del gen FLT3 confieren un pronóstico adverso; por esta razón algunos expertos han recomendado hacer el trasplante como consolidación solo en los pacientes con cariotipo normal que tengan anormalidades de alto riesgo como las mutaciones del FLT3 (13,14).

En la literatura se ha planteado la opción del trasplante autólogo; la mortalidad relacionada con este tratamiento es menor del 6 %, pero la tasa de recaídas puede ser del 30 % al 50 %, con tasa de supervivencia libre de progresión del 45 % a 4 años (15-20).

En Latinoamérica no es mucha la literatura al respecto. En Brasil se publicó la experiencia de tres décadas en una institución en 227 pacientes con LMA; de ellos 58 (25,6 %) no recibieron tratamiento y 15 (6,6 %) murieron durante la inducción y no se les evaluó la respuesta; 88 de los 154 pacientes restantes (57,1 %) presentaron respuesta completa. La mediana de supervivencia global de los 169 pacientes que recibieron algún tipo de tratamiento fue de 147 días (54-239) con supervivencia global a 5 años del 17 %; de los 88 pacientes que tuvieron respuesta completa, 10 recibieron trasplante alogénico y 5, trasplante autólogo. En el transcurso del tiempo hubo mejoría en la tasa de supervivencia a 5 años que pasó del 7 % al 22 % (21).

En el mismo país se evaluó el trasplante alogénico en la primera remisión completa de 27 pacientes, utilizando como condicionamiento busulfán y melfalán. La tasa de supervivencia en un seguimiento de 36 meses fue del 48 % (22). En otro centro brasileño reportaron 10 años de experiencia con trasplante en pacientes con leucemia aguda, 64 % de los cuales correspondían a LMA. La tasa de supervivencia a 10 años fue del 56,3 % para los pacientes en la primera remisión, del 38 % para los de la segunda remisión y del 3,7 % para el resto de la población (23).

Este estudio tuvo las siguientes limitaciones: 1) fue observacional retrospectivo en una sola institución, con baja cantidad de pacientes, diseño que no es el mejor para detectar diferencias entre los grupos estudiados; 2) por no tener asignación aleatoria de los grupos pudo haber sesgos de selección y dar conclusiones erradas a favor de uno u otro de ellos. Sin embargo, las condiciones del estudio reflejan la realidad diaria de la práctica clínica en el país y el mayor problema de la muestra pequeña es el aumento del error tipo II y no demostrar diferencias cuando realmente existen; pero en esta cohorte, a pesar de no tener una precisión muy buena como se demuestra con los intervalos de confianza amplios, se detectaron diferencias significativas entre los grupos de observación.

Otra limitación es no haber tenido en cuenta otros factores pronósticos moleculares como el estado mutacional de NPM, FLT3 y CEBPA, que no se hacen de manera rutinaria en la práctica clínica en el país.

DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES

En este trabajo no hubo ningún conflicto de intereses.

FINANCIACIÓN

No se recibió ninguna financiación.

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