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<article-title xml:lang="es"><![CDATA[Asma y tabaquismo, ¿Una asociación bidireccional?]]></article-title>
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<abstract abstract-type="short" xml:lang="en"><p><![CDATA[Asthma is a chronic disease characterized by airway hyperresponsiveness, with specific mechanisms that trigger that hyperreactivity. Among the most studied, there is smoking, a habit which has been closely associated with the development and progression of obstructive lung disease. Few studies have examined the relationship of asthma as an associated factor for developing smoking. It has been reported that in most cases, asthma precedes smoking; asthmatics start smoking younger and do not prevent smoking (higher prevalence) and that if asthma symptoms are worse, smoking risk increases. In fact, there are many doubts about the natural history and relationship to asthma and smoking both in childhood, adolescence and adulthood. To summarize, the purpose of this review is to describe the bidirectional association between asthma and tabaquism.]]></p></abstract>
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</front><body><![CDATA[   <font size="2" face="Verdana">     <p align="center"><font size="4"><b>Asma y tabaquismo, &iquest;Una    <br> asociaci&oacute;n bidireccional?</b></font></p>       <p align="center">Jair Andr&eacute;s Medina-P&aacute;ez <sup>1</sup>, David Orlando Chah&iacute;n-Ojeda <sup>1</sup>, Nathalia Tatiana D&iacute;az-Serrano <sup>1</sup>,    <br> Gabriel David Pinilla-Monsalve <sup>1</sup>, Fabio Bolivar-Grimaldos <sup>1, 2</sup>.</p> 	     <p align="left">1. Instituto Neumol&oacute;gico del Oriente    <br> 2. Universidad Industrial de Santander    <br> <b>Correspondencia:</b> Gabriel David Pinilla Monsalve. <b>Direcci&oacute;n:</b> Calle 10 A No. 35-14 Los Pinos. <b>Correo electr&oacute;nico:</b> <a href="mailto:gd.pinilla@gmail.com">gd.pinilla@gmail.com</a>    <br> <b>Tel&eacute;fono:</b> +57(7) 6324015    <br> <b>Recibido:</b> Marzo 15 de 2014 <b>Aprobado:</b> Septiembre 10 de 2014</p>  <hr>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p align="justify"><b>Forma de citar:</b> Medina P&aacute;ez JA, Chah&iacute;n Ojeda DO, D&iacute;az Serrano NT, Pinilla Monsalve GD, Bolivar Grimaldos F. Asma y tabaquismo, &iquest;una asociaci&oacute;n bidireccional?. rev.univ.ind.santander.salud 2014; 46 (3): 287-295.</p>  <hr>      <p align="center"><font size="3"><b>RESUMEN</b></font></p> 	     <p align="justify">El asma es una enfermedad cr&oacute;nica caracterizada por hiperreactividad de la v&iacute;a a&eacute;rea que puede desencadenarse por diversos mecanismos, entre los cu&aacute;les el tabaquismo evidencia una estrecha asociaci&oacute;n con el desarrollo y progresi&oacute;n de la enfermedad pulmonar. A pesar de lo anterior, la asociaci&oacute;n del asma en la ni&ntilde;ez con el desarrollo del tabaquismo en la adultez no ha sido ampliamente propuesta. En general, se ha reportado que as&iacute; como el tabaquismo puede preceder el asma en adultez, en otros casos el asma precede esta relaci&oacute;n. De tal manera, los asm&aacute;ticos comienzan a fumar a menor edad y entre mayor es la sintomatolog&iacute;a, mayor el riesgo de ser fumador regular. Lo anterior sustenta una probable relaci&oacute;n bidireccional entre el tabaquismo y el asma, a pesar que no es clara la direcci&oacute;n del efecto de la condici&oacute;n asm&aacute;tica sobre el h&aacute;bito tab&aacute;quico. De tal forma, el prop&oacute;sito de la presente revisi&oacute;n es describir dicha asociaci&oacute;n bidireccional entre el asma y el tabaquismo.</p> 	     <p align="justify"><b>Palabras clave:</b> Tabaquismo, Asma, Enfermedad Pulmonar Obstructiva, Adulto.</p>      <p align="center"><font size="3"><b>Asthma and tobacco smoking, a bidirectional association?</b></font></p> 	     <p align="center"><font size="3"><b>ABSTRACT</b></font></p> 	     <p align="justify">Asthma is a chronic disease characterized by airway hyperresponsiveness, with specific mechanisms that trigger that hyperreactivity. Among the most studied, there is smoking, a habit which has been closely associated with the development and progression of obstructive lung disease. Few studies have examined the relationship of asthma as an associated factor for developing smoking. It has been reported that in most cases, asthma precedes smoking; asthmatics start smoking younger and do not prevent smoking (higher prevalence) and that if asthma symptoms are worse, smoking risk increases. In fact, there are many doubts about the natural history and relationship to asthma and smoking both in childhood, adolescence and adulthood. To summarize, the purpose of this review is to describe the bidirectional association between asthma and tabaquism.</p> 	     <p align="justify"><b>Keywords:</b> Smoking, Asthma, Obstructive Lung Disease, Adult.</p>  <hr>      <p align="center"><font size="3"><b>INTRODUCCI&Oacute;N</b></font></p>      <p align="justify">El asma es una inflamaci&oacute;n cr&oacute;nica de la v&iacute;a a&eacute;rea en la cual muchas c&eacute;lulas y elementos celulares tienen un rol diferente. Esta inflamaci&oacute;n se asocia con hiperreactividad que genera episodios recurrentes de sibilancias, fatiga, opresi&oacute;n en el pecho, y tos, particularmente nocturna o de las primeras horas de la ma&ntilde;ana. Estos episodios tambi&eacute;n se asocian con una extensa, pero variable, obstrucci&oacute;n del flujo de aire dentro del pulm&oacute;n la cu&aacute;l usualmente es reversible de forma espont&aacute;nea o con tratamiento <sup>1</sup>. Dentro de los mecanismos que pueden desencadenar la hiperreactividad, uno de los m&aacute;s prevalentes es el tabaquismo, el cual muestra a su vez una estrecha relaci&oacute;n con el desarrollo y progresi&oacute;n de la enfermedad pulmonar obstructiva <sup>1</sup>. Diversos estudios han descrito la relaci&oacute;n epidemiol&oacute;gica y fisiopatol&oacute;gica del tabaquismo como factor de riesgo para desarrollar asma, sin que se haya descrito en la literatura de manera concisa, el hallazgo de asma en la ni&ntilde;ez asociado al desarrollo de tabaquismo durante la adolescencia tard&iacute;a y la adultez temprana.</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p align="justify">Hace ya m&aacute;s de una d&eacute;cada se ha demostrado que los efectos de la exposici&oacute;n al tabaco repercuten desde el embarazo, as&iacute; como un aumento de la respuesta de las v&iacute;as respiratorias en infantes con historia familiar de tabaquismo <sup>2</sup>. Por otro lado, se ha documentado claramente c&oacute;mo adultos, con diagn&oacute;stico de asma en la ni&ntilde;ez, ante la exposici&oacute;n a factores ambientales, como el humo de cigarrillo, vuelven a presentar s&iacute;ntomas de la enfermedad. Aunque en algunos estudios epidemiol&oacute;gicos reportados, ya se hab&iacute;a presentado evidencia s&oacute;lida sobre c&oacute;mo en los asm&aacute;ticos, la exposici&oacute;n al humo de tabaco en el ambiente generaba una exacerbaci&oacute;n de sus s&iacute;ntomas, la evidencia del asma como factor asociado para el inicio de h&aacute;bito de tabaquismo es pobremente documentada <sup>3</sup>.</p>      <p align="justify">Se propone que la relaci&oacute;n entre estas dos entidades sea de &iacute;ndole psicofisiol&oacute;gica, incluso en algunos estudios se observan diferencias de incidencia por g&eacute;nero en los diferentes patrones que puede tomar esta relaci&oacute;n <sup>4</sup>, y otros se&ntilde;alan c&oacute;mo adolescentes asm&aacute;ticos inician el h&aacute;bito de tabaquismo tan frecuentemente como los no asm&aacute;ticos <sup>5-7</sup>; resultados tan variados podr&iacute;an apoyar una hip&oacute;tesis acerca de la sensaci&oacute;n subjetiva de bienestar y mejor&iacute;a de los s&iacute;ntomas respiratorios en relaci&oacute;n a la presencia de asma. La presente revisi&oacute;n intentar&aacute; ahondar en la descripci&oacute;n de dicha la asociaci&oacute;n bidireccional entre el asma y el tabaquismo, con &eacute;nfasis en el antecedente de asma en la ni&ntilde;ez como factor asociado para el desarrollo de tabaquismo en la edad adulta.</p>      <p align="center"><font size="3"><b>FISOPATOLOG&Iacute;A DEL ASMA</b></font></p>      <p align="justify">El asma es una enfermedad bronquial caracterizada por una respuesta inflamatoria cr&oacute;nica exagerada que lleva a un remodelado de dicha pared y una obstrucci&oacute;n reversible parcial o total del flujo a&eacute;reo. Dicho remodelado se caracteriza por un aumento del grosor de la pared bronquial debido a numerosas alteraciones estructurales, entre ellas: anormalidades epiteliales, engrosamiento de la membrana sub-epitelial; alteraci&oacute;n de los dep&oacute;sitos de la matriz extracelular; angiog&eacute;nesis, inflamaci&oacute;n de predominio eosinof&iacute;lico, hipertrofia de la gl&aacute;ndula junto con el aumento de la producci&oacute;n de moco <sup>8-10</sup> generando los s&iacute;ntomas de sibilancias, disnea, opresi&oacute;n tor&aacute;cica y tos <sup>11</sup>.</p>      <p align="justify">Seg&uacute;n la presentaci&oacute;n cl&iacute;nica se clasifica en al&eacute;rgica y no al&eacute;rgica, fundament&aacute;ndose en la presencia o ausencia de anticuerpos Inmunoglobulina E (IgE) frente a al&eacute;rgenos ambientales <sup>9</sup>. Dichos s&iacute;ntomas son generados por la producci&oacute;n de leucotrienos C4, D4 y E4 <sup>12</sup>. En cuanto a los mediadores que producen la inflamaci&oacute;n de las v&iacute;as a&eacute;reas de los sujetos asm&aacute;ticos, se han identificado a nivel molecular sustancias como la histamina, la cual induce la bronco-constricci&oacute;n, productos metab&oacute;licos del &aacute;cido araquid&oacute;nico como los leucotrienos y prostaglandinas, que tiene un efecto adicional como vasodilatador, el factor activador de las plaquetas e incluso la inmunoglobulina E.</p>      <p align="justify">A su vez, nuevas investigaciones consideran que la transcripci&oacute;n del gen ADAM 33 en c&eacute;lulas de la v&iacute;a respiratoria (musculares lisas, mesenquimales y miofibrobl&aacute;sticas) promueve la proliferaci&oacute;n y la interacci&oacute;n con citoquinas de linfocitos TH1 y TH2, as&iacute; como la modulaci&oacute;n de la actividad de eosin&oacute;filos, macr&oacute;fagos y estimula la producci&oacute;n de col&aacute;geno y fibras el&aacute;sticas <sup>13</sup>. El gen ADAM 33 tambi&eacute;n se ha relacionado con el engrosamiento de la pared por angiog&eacute;nesis de las mismas, y posterior obstrucci&oacute;n de las v&iacute;as respiratorias; lo cual proporciona susceptibilidad a la patolog&iacute;a en europeos (polimorfismo S2) y en asi&aacute;ticos adultos (polimorfismo ST4) <sup>14</sup>.</p>      <p align="justify">Estudios recientes de epigen&eacute;tica sugieren que la herencia materna tiene una mayor implicaci&oacute;n en el desarrollo del asma debido a la presencia de polimorfismos en una cadena de ant&iacute;geno leucocitario humano (HLA-G) conocida como varepsilon RI- &beta;. Dicha variante presenta alta afinidad a la IgE en la interfase materno-neonatal y se involucra en la inmunomodulaci&oacute;n de c&eacute;lulas asesinas naturales (NK) y T que se expresa en ni&ntilde;os con hiperreactividad bronquial cuya madre tambi&eacute;n padeci&oacute; de la misma condici&oacute;n. Otras investigaciones han revelado una mayor expresi&oacute;n del receptor del potencial transitorio V1 (TRPV<sub>1</sub>) en pacientes asm&aacute;ticos que en aquellos pacientes sin esta afectaci&oacute;n <sup>15</sup>.</p>      <p align="center"><font size="3"><b>EL V&Iacute;NCULO ENTRE ASMA Y TABAQUISMO</b></font></p>      <p align="justify">De los 4000 compuestos qu&iacute;micos identificados en el humo del tabaco cerca de 100 afectan delet&eacute;reamente la salud humana, entre estos se encuentran mut&aacute;genos, cancer&iacute;genos y gran cantidad de compuestos t&oacute;xicos o irritativos, adem&aacute;s se estima que una aspiraci&oacute;n de cigarrillo puede llegar a contener 10<sup>16</sup> radicales de ox&iacute;geno <sup>16</sup>. El da&ntilde;o perpetuado por parte del humo de tabaco hacia la v&iacute;a a&eacute;rea es el resultado de mecanismos como la liberaci&oacute;n de mediadores pro inflamatorios (interleukina 8, prostaglandina E2, lipopolisac&aacute;ridos, leucotrieno B4, eotaxina 1, angiopoyetina 2) que a su vez generan un aumento de la permeabilidad epitelial y el da&ntilde;o oxidativo directo al epitelio bronquial <sup>16, 17</sup>.</p>      <p align="justify">A la par, fumar compromete la respuesta inmune innata, afect&aacute;ndola en conjunto con el da&ntilde;o del aclaramiento mucociliar y las uniones epiteliales. La expresi&oacute;n del receptor tipo Toll 2 (TLR2), responsable del reconocimiento de los patrones moleculares patog&eacute;nicos en bacterias Gram positivas, hongos y virus, se encuentra aumentada en los individuos con asma y se eleva a&uacute;n m&aacute;s en momentos de crisis agudas, especialmente las crisis inducidas por virus. Es de destacar c&oacute;mo esta expresi&oacute;n se disminuye en los fumadores con asma comparados a los asm&aacute;ticos no fumadores, quiz&aacute;s este evento pueda estar envuelto en la alteraci&oacute;n del sistema inmune innato de estos individuos <sup>18</sup>.</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p align="justify">Lo anterior permite intuir que son muchos los efectos nocivos para la salud generados por el tabaquismo, es por eso que en la &uacute;ltima d&eacute;cada se ha emprendido una carrera en b&uacute;squeda de identificarlos y clasificarlos. Exposiciones al tabaco en mujeres embarazadas y ni&ntilde;os han sido ampliamente estudiadas en orden de poder prevenir posible deterioro de la funci&oacute;n respiratoria a trav&eacute;s del ciclo vital humano <sup>19, 20</sup>. Pero el v&iacute;nculo que une el asma y el tabaquismo, ha requerido estudios para identificar tanto las ra&iacute;ces de este como las repercusiones en los diferentes niveles fisiopatol&oacute;gicos de esta enfermedad, ya que en la mayor&iacute;a de pa&iacute;ses desarrollados al menos la mitad de los asm&aacute;ticos son propensos a ser fumadores o ex fumadores, existiendo tasas de tabaquismo en poblaci&oacute;n asm&aacute;tica del 17 a 35&#37; para pa&iacute;ses como Estados Unidos y Reino Unido <sup>21</sup>.</p>      <p align="justify">La exposici&oacute;n ambiental al humo del tabaco en la ni&ntilde;ez, genera un deterioro en la funci&oacute;n pulmonar que var&iacute;a de un 0.5 a 7&#37; de acuerdo a par&aacute;metros medidos por espirometr&iacute;a principalmente evidenciables en las reducciones en el volumen espiratorio forzado (VEF<sub>1</sub>), adem&aacute;s se ha comprobado que genera un aumento en el n&uacute;mero de infecciones respiratorias en esta etapa de la vida, ambos factores de riesgo asociados al desarrollo de asma <sup>16</sup>. Algunos estudios han encontrado un mayor impacto en el deterioro de la funci&oacute;n pulmonar en hijos de madres que fumaron durante el embarazo comparados con aquellos expuestos despu&eacute;s de nacer, encontrando repercusiones evidenciables desde el momento de nacimiento y primeros a&ntilde;os de vida hasta la adultez, siendo el asma una de las enfermedades que se ci&ntilde;e a este patr&oacute;n (OR 0,71 p=0,02) <sup>16, 22</sup>. En el estudio de Skorge y colaboradores, la exposici&oacute;n materna prenatal al tabaco, mostr&oacute; un mayor aumento en el riesgo de padecer asma en la adultez (OR 2.9; 95&#37; CI, 1.6-5.5) comparado con la sola exposici&oacute;n postnatal (OR 1.9; 95&#37; CI, 1.1-3.2) <sup>23</sup>.</p>      <p align="justify">Existe tambi&eacute;n un componente dependiente de polimorfismo que podr&iacute;a generar cambios en la manifestaci&oacute;n de la enfermedad y las interacciones con h&aacute;bito tab&aacute;quico como lo son los asociados a las isoenzimas de tipo glutati&oacute;n-S-transferasa (ligandinas) y la prote&iacute;na cati&oacute;nica del eosin&oacute;filo (ECP) <sup>16, 24, 25</sup>. Igualmente existe un aumento de los estudios en el campo de la epigen&eacute;tica como intentos de explicar mejor las enfermedades complejas, en las cuales eventos de exposici&oacute;n ambiental pueden estar involucrados molecularmente, enfermedades desarrolladas en la adultez que tienen un antecedente de severa exposici&oacute;n prenatal a determinada variable, como lo es el tabaquismo <sup>26</sup>. La exposici&oacute;n al tabaco mostr&oacute; inhibici&oacute;n de la expresi&oacute;n de la histona deacetilasa en macr&oacute;fagos alveolares, generando mayor acceso de las DNA &oacute; RNA polimerasas y consecuentemente aumento en la transcripci&oacute;n de genes codificadores de citoquinas pro inflamatorias, evento que tambi&eacute;n podr&iacute;a relacionarse con la poca eficacia de tratamientos con glucocorticoides en personas fumadoras <sup>26, 27</sup>.</p>      <p align="justify">En individuos asm&aacute;ticos fumadores eventos como el ingreso a urgencias por exacerbaciones, hospitalizaciones, y muertes relacionadas con asma se ven aumentados, esto directamente relacionado con una resistencia a los corticoesteroides en esta clase de pacientes. Dicha resistencia se explica por un incremento en la respuesta inflamatoria con aumento de activaci&oacute;n de neutr&oacute;filos, en donde se involucran mecanismos epigen&eacute;ticos como el mencionado anteriormente, al igual que procesos espec&iacute;ficos como por ejemplo la aceleraci&oacute;n de la metabolizaci&oacute;n de la teofilina <sup>16, 17</sup>. En respuesta a esto se han sugerido tratamientos con dosis altas de corticoesteroides o diferentes asociaciones de estos en orden de lograr un efecto terap&eacute;utico, como es sugerido por Clearie y colaboradores quienes implementaron fluticasona m&aacute;s salmeterol en 15 pacientes asm&aacute;ticos fumadores y cuyos resultados permitieron establecer una mayor mejor&iacute;a en la hiperreactividad de la v&iacute;a a&eacute;rea y el calibre de a comparaci&oacute;n de aquellos asm&aacute;ticos no fumadores <sup>28</sup>; o el uso de bajas dosis de teofilina asociadas a beclometasona con el prop&oacute;sito de mejorar la sensibilidad pulmonar a esteroides llevando a una mejor&iacute;a de los par&aacute;metros de evaluaci&oacute;n de la funci&oacute;n pulmonar y sintomatolog&iacute;a del asma <sup>29</sup>.</p>      <p align="justify">Por otro lado, Lazarus et. al mostr&oacute; en su estudio que los pacientes fumadores asm&aacute;ticos presentaban una menor mejor&iacute;a con corticoesteroides inhalados como ya era de esperarse, a diferencia de los asm&aacute;ticos no fumadores que ten&iacute;an una respuesta adecuada hacia estos. Sin embargo estos mismos fumadores asm&aacute;ticos presentaron una mejor&iacute;a mayor al ser tratados con antagonistas del receptor de leucotrienos <sup>30</sup>. Actualmente la eficacia de estos m&eacute;todos de tratamientos requiere m&aacute;s ensayos que avalen su uso.</p>      <p align="center"><font size="3"><b>ASMA COMO FACTOR ASOCIADO EN EL DESARROLLO DEL TABAQUISMO</b></font></p>      <p align="justify">Mucho se ha dicho en los &uacute;ltimos a&ntilde;os con respecto a la relaci&oacute;n del asma con el tabaquismo, y diferentes estudios tanto transversales como longitudinales se han realizado evidenciando que existe una relaci&oacute;n entre estos dos <sup>31</sup>. Sin embargo, esto no es a&uacute;n claro ya que los resultados difieren en cuanto a cu&aacute;l corresponde a la exposici&oacute;n y cu&aacute;l al desenlace; es decir, si los asm&aacute;ticos tienen m&aacute;s riesgo de desarrollar tabaquismo, si los fumadores tienen m&aacute;s riesgo de ser asm&aacute;ticos, o si estas dos asociaciones son estad&iacute;sticamente significativas y coexistentes <sup>32</sup>.</p>      <p align="justify">A pesar de que este t&oacute;pico sea poco claro, se ha podido revisar a trav&eacute;s de varios estudios que la prevalencia de tabaquismo es mayor en los asm&aacute;ticos <sup>33-36</sup>. Por lo anterior, el efecto de &quot;fumador saludable&quot; <sup>37</sup>, y la teor&iacute;a de que el asma en la ni&ntilde;ez es un factor protector para el desarrollo de tabaquismo en la adultez por la evasi&oacute;n selectiva del tabaco en asm&aacute;ticos queda en duda (49&#37; en sanos y 45,4&#37; en asm&aacute;ticos; p=0,41) <sup>5, 35, 37, 38</sup>; inclusive, los estudios muestran que la mayor&iacute;a de los fumadores son asm&aacute;ticos, independiente de la relaci&oacute;n que se plantee <sup>32</sup>.</p>      <p align="justify">Son pocos los estudios que han analizado la relaci&oacute;n del asma como factor de riesgo para desarrollar tabaquismo (OR=1,9 IC95&#37; 1,2-3,0) <sup>32, 35, 38, 39</sup>, al respecto, se ha encontrado que en la mayor&iacute;a de los casos de comorbilidad asma-tabaquismo, el asma precede al tabaquismo <sup>32</sup>, y que los asm&aacute;ticos comienzan a fumar m&aacute;s j&oacute;venes <sup>5, 39</sup>. Por otro lado Eisner et. al <sup>35</sup> encontraron que los adultos asm&aacute;ticos no evitan el tabaquismo, e incluso tienen mayor tienen un mayor consumo (OR 1,3 IC95&#37; 1,0-1,8), adem&aacute;s se ha visto que entre mayor sea la sintomatolog&iacute;a del asma el riesgo de ser fumador regular es mayor <sup>32</sup>. Otro estudio realizado por Brook y Shiloh <sup>40</sup>, identific&oacute; que el grupo con mayor riesgo de convertirse en fumadores, era el formado por adolescentes que en su ni&ntilde;ez hab&iacute;an padecido de asma. (p&lt;0,05). Sin embargo, otras investigaciones realizadas por Wakefield <sup>41</sup>, Van de Ven <sup>42</sup> y Zimmerman <sup>43</sup>, no encontraron diferencias estad&iacute;sticamente significativas en el inicio del h&aacute;bito, la preocupaci&oacute;n sobre la exposici&oacute;n, el uso de acciones protectoras frente a esta o incluso los modelos cognitivos que la precipitaban (p&gt;0,05).</p>      <p align="justify">Algunos trabajos han mostrado que el asma es un factor protector para el desarrollo del tabaquismo <sup>4, 32, 36</sup>. Giuseppe Verlato et al. 2010 <sup>4</sup> mostraron que el asma en la ni&ntilde;ez reduce el desarrollo de tabaquismo en la adolescencia tard&iacute;a en hombres, pero no en mujeres (p 0,849), describiendo que el desarrollo de tabaquismo es mayor en hombres no asm&aacute;ticos (49&#37; en sanos y 35,6&#37; en asm&aacute;ticos p 0,001). Los reportes de Van Zundert y Siroux concuerdan en que existe una mayor probabilidad de dejar el tabaquismo en poblaci&oacute;n asm&aacute;tica en relaci&oacute;n a la sana (OR=2,20 IC95&#37; 1,11-4,34 en hombres y OR= 2,76 IC95&#37; 1,19-6,42 en mujeres) <sup>5, 44</sup>.</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p align="justify">En otros estudios se ha mostrado que aunque los asm&aacute;ticos desarrollen el h&aacute;bito del tabaquismo menos que los adolescentes sanos, esto podr&iacute;a deberse a que experimentan menos con el cigarrillo, ya que se ha visto que una vez comienzan a fumar tienen m&aacute;s riesgo de convertirse en fumadores regulares (prevalencia inicial de tabaquismo se registr&oacute; del 19,8&#37; para asm&aacute;ticos y del 25,5&#37; para sanos p 0,04; sin embargo, la pobre adherencia al tratamiento (-OR 0,21 IC95&#37; 0,06-0,75-) y el deseo de ocultar el asma -(OR 1,72 IC95&#37; 1,06-) 2,78- predijeron el inicio del h&aacute;bito entre asm&aacute;ticos) <sup>45</sup>.</p>      <p align="justify">El estudio de tipo longitudinal prospectivo realizado por Becker en poblaci&oacute;n Danesa revel&oacute; una relaci&oacute;n entre el antecedente de asma en la ni&ntilde;ez con el desarrollo de tabaquismo en la edad adulta (OR 1.81, p&lt;0,01), de tal manera que el porcentaje de no expuestos positivos fue del 38&#37; mientras de expuestos positivos fue del 52&#37; <sup>34</sup>. Subsecuentemente, el estudio ejecutado por Precht <sup>46</sup>, tambi&eacute;n en poblaci&oacute;n Danesa adolescente, encontr&oacute; que los adolescentes con asma eran m&aacute;s propensos a iniciar el h&aacute;bito de tabaco a causa de presi&oacute;n social (OR 1,67 en general, y OR 2,39 para hombres), y para controlar su peso (OR 1,41), que podr&iacute;a resultar por el uso de corticoides en cuadros asm&aacute;ticos de dif&iacute;cil control y refractarios al uso de &beta;2 agonistas, anticolin&eacute;rgicos o antileucotrienos.</p>      <p align="justify">Gran parte de los estudios longitudinales muestran al tabaquismo como un factor de riesgo para el asma <sup>32</sup>, mientras que los transversales sugieren simplemente esta asociaci&oacute;n <sup>31, 32</sup>. El tabaquismo activo es un factor de riesgo que aumenta la incidencia de asma en la adolescencia <sup>47</sup> y en la vida adulta <sup>31, 37</sup>, as&iacute; como su sintomatolog&iacute;a <sup>32</sup>, e incluso seg&uacute;n la revisi&oacute;n, se ha sugerido que el tabaquismo y el ser mujer (OR 2,2 IC95&#37; 1,3-2,7) son factores de riesgo para el desarrollo de asma 32, 48. Sin embargo otros estudios muestran que no hay riesgo de desarrollar asma en fumadores, e incluso muestran que su incidencia es menor <sup>32</sup>. Un estudio que analiz&oacute; tanto el desarrollo de tabaquismo en los ni&ntilde;os asm&aacute;ticos como el de asma en adultos fumadores, concluy&oacute; que el tabaquismo no es un factor de riesgo para el asma en la vida adulta <sup>5</sup>. Aunque no se tenga clara la relaci&oacute;n del asma y el tabaquismo gracias al tipo de dise&ntilde;o transversal de algunos estudios, se piensa que los s&iacute;ntomas de asma pueden ser resultado de fumar, o que esto desencadena o induce el asma <sup>32, 36</sup>.</p>      <p align="justify">A pesar de todo, algunos estudios no han encontrado relaci&oacute;n entre el tabaquismo y la prevalencia de asma <sup>32</sup>, mientras que otros que han analizado la relaci&oacute;n inversa no encontraron diferencia en el desarrollo de tabaquismo de ni&ntilde;os asm&aacute;ticos y no asm&aacute;ticos <sup>37</sup>, sin embargo estos resultados son dependientes de la muestra y del tipo de estudio.</p>      <p align="justify">En general, hay diferentes factores que influyen en la relaci&oacute;n que se da entre el asma y el tabaquismo, entre los que se encuentran el sexo, antecedentes familiares, estructura familiar, amigos fumadores, y padres fumadores. Con respecto al sexo, los art&iacute;culos consideran que el ser mujer es un factor de riesgo para el desarrollo <sup>48</sup> y la persistencia del asma (OR 1,71&gt;p=0,03) <sup>32, 49</sup> la cual tiene una mayor prevalencia <sup>32, 36</sup>, adem&aacute;s parece que las mujeres tienden a ser m&aacute;s fumadoras que los hombres <sup>36, 38</sup> y que la prevalencia de mujeres que son asm&aacute;ticas y fumadoras es mayor que en los hombres <sup>32</sup>; esto podr&iacute;a deberse a que las mujeres fumadoras desarrollan m&aacute;s asma (o bien persisten con el) que las no fumadoras y que los hombres <sup>32, 37</sup>, asimismo presentan m&aacute;s sintomatolog&iacute;a <sup>45</sup>, lo que da como resultado que la prevalencia de asma sea mayor en mujeres fumadoras que en no fumadoras <sup>32</sup>, y por ende el asma y el hecho de ser mujer se tengan como un factor de riesgo para el tabaquismo. Por otro lado un estudio mostr&oacute; mayor prevalencia de ni&ntilde;os que de ni&ntilde;as asm&aacute;ticas <sup>37</sup>, esto podr&iacute;a explicarse por el hecho de que las mujeres desarrollen asma de manera m&aacute;s tard&iacute;a que los hombres.</p>      <p align="justify">Un factor importante que se ha analizado es la estructura familiar, en donde se ha visto que el los adolescentes que viven en familias con solo uno o ninguno de sus padres biol&oacute;gicos tienen m&aacute;s riesgo de desarrollar el h&aacute;bito del tabaquismo, este riesgo es casi del doble para asm&aacute;ticos <sup>33</sup>. El tener padres o amigos fumadores es otro factor de riesgo que influye para desarrollar este h&aacute;bito, V&aacute;squez-Nava y colaboradores observaron que el tener amigos fumadores es un fuerte factor de riesgo para el inicio y la progresi&oacute;n del tabaquismo en adolescentes, de igual forma sucede si son asm&aacute;ticos y presentan padres fumadores (OR 1,71 IC95&#37; 1,13- 2,59; OR 1,53 IC95&#37; 1,14-2,15) <sup>33,50</sup>, incluso cualquier miembro de la familia que sea fumador podr&iacute;a ser un factor de riesgo <sup>38</sup>.</p>      <p align="justify">La presencia de amigos fumadores as&iacute; como de padres fumadores no solo empeora el asma, tambi&eacute;n induce al h&aacute;bito del tabaquismo <sup>33</sup>. Tambi&eacute;n es importante tener en cuenta antecedentes familiares de asma <sup>39</sup> y de atopia en los padres, ya que este es un factor de riesgo para el desarrollo de asma <sup>31</sup>. Incluso se ha visto la edad como un factor importante para el desarrollo de asma, ya que se ha mostrado que su prevalencia aumenta con la edad <sup>31</sup>. En general, la relaci&oacute;n del asma en la ni&ntilde;ez como un factor asociado al tabaquismo en la edad adulta podr&iacute;a verse espuria y sesgada por la presencia de padres que fumaran, lo cual conllevar&iacute;a a un doble factor de riesgo tanto para el h&aacute;bito de tabaquismo, como para la sintomatolog&iacute;a asm&aacute;tica, sin embargo, tal sesgo ha sido desvirtuado por algunos estudios en la medida que s&oacute;lo en 1 de cada 10 asm&aacute;ticos, el h&aacute;bito puede ser explicado por este hecho <sup>4</sup>.</p>      <p align="justify">Por otro lado, se ha estudiado la pr&aacute;ctica deportiva como un efecto protector contra el inicio del tabaquismo (OR 0,3 IC95&#37; 0,2-0,4) <sup>38</sup>. Sin embargo, esta alternativa resultar&iacute;a contradictoria para los asm&aacute;ticos ya que en la mayor&iacute;a de los casos el deporte empeora su sintomatolog&iacute;a cuando el cuadro asm&aacute;tico no ha sido controlado de manera adecuada.</p>      <p align="justify">Pocos son los estudios que han analizado el efecto psicol&oacute;gico que el tabaco genera en los asm&aacute;ticos, pero lo que se ha logrado dilucidar es que los asm&aacute;ticos fumadores tienen una menor percepci&oacute;n de obstrucci&oacute;n a&eacute;rea (p 0,03) <sup>51</sup> y experimentan mayor sensaci&oacute;n de relajaci&oacute;n f&iacute;sica al fumar (33&#37; en el grupo asm&aacute;tico, contra 29&#37; en el grupo no asm&aacute;tico p&lt;0,05) <sup>39</sup>. Esto al mismo tiempo podr&iacute;a justificar el hecho de que los fumadores asm&aacute;ticos fumen m&aacute;s (10,3 cigarrillos diarios en asm&aacute;ticos y 9,6 en sanos lo cual se relaciona con un h&aacute;bito diario de tabaquismo (OR 1,15 IC95&#37; 1,14-1,91) <sup>32, 36, 45</sup> y tengan menos adherencia a los tratamientos <sup>36, 37, 45</sup>, por lo que presentan m&aacute;s sintomatolog&iacute;a <sup>32,36</sup>, m&aacute;s ataques de asma y tienden a usar m&aacute;s medicaci&oacute;n de rescate y hospitalizarse m&aacute;s por esta causa causando una reducci&oacute;n en su calidad de vida <sup>32, 45</sup>. Adem&aacute;s se ha observado que los intentos de dejar de fumar son mayores en los asm&aacute;ticos, e incluso tienen m&aacute;s intentos tempranos de dejar el cigarrillo <sup>5,32,36</sup>, aunque las mujeres son las que posiblemente, m&aacute;s presentan intentos de dejar de fumar <sup>36</sup>, probablemente debido al empeoramiento de su sintomatolog&iacute;a y a que los asm&aacute;ticos usualmente est&aacute;n m&aacute;s conscientes de los efectos nocivos del tabaco <sup>32</sup>, pero por otro lado tambi&eacute;n se ha visto que los asm&aacute;ticos tienen un inicio m&aacute;s temprano de este h&aacute;bito <sup>36</sup>.</p>      <p align="center"><font size="3"><b>CONCLUSIONES</b></font></p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p align="justify">La funci&oacute;n pulmonar se ha analizado en relaci&oacute;n al asma y tabaquismo, observ&aacute;ndose que dicha funci&oacute;n se ha visto disminuida en aquellos pacientes asm&aacute;ticos persistentes <sup>34, 37</sup> lo cual est&aacute; relacionado a su vez con el sexo femenino y el tabaquismo <sup>49</sup>. Adem&aacute;s, los asm&aacute;ticos fumadores presentan asma m&aacute;s severa <sup>5, 37</sup> y un menor volumen espiratorio forzado en un segundo, incluso se ha visto que la atopia y el conteo eosinof&iacute;lico es mayor en estos pacientes <sup>34</sup>, aumentando la respuesta bronquial y la sensibilizaci&oacute;n de la v&iacute;a a&eacute;rea <sup>31</sup>. En terap&eacute;utica, estos pacientes presentan menor respuesta a tratamientos con corticoesteroides <sup>32, 37</sup> pero una mayor, como se mencion&oacute; anteriormente, al tratamiento con antagonistas del receptor de leucotrienos <sup>28</sup>, o fluticasona m&aacute;s salmeterol <sup>30</sup>.</p>      <p align="justify">En este orden de ideas, es vital determinar en futuras investigaciones los factores que influyen en la relaci&oacute;n entre asma y tabaquismo, para trabajar en el diagn&oacute;stico diferencial con otras patolog&iacute;as pulmonares del adulto relacionadas con el tabaco <sup>52-54</sup> como la enfermedad pulmonar obstructiva cr&oacute;nica <sup>32, 54</sup>, y establecer el papel de variables como los factores sociales, econ&oacute;micos, y demogr&aacute;ficos que podr&iacute;an ser confusores y as&iacute; esclarecer mejor esta relaci&oacute;n. Lo anterior permitir&aacute; realizar un mejor abordaje cl&iacute;nico a pacientes asm&aacute;ticos estrechamente relacionados al h&aacute;bito tab&aacute;quico.</p>      <p align="justify">Finalmente, hay muchos interrogantes acerca de la fisiopatogenia de la relaci&oacute;n entre el asma y el tabaquismo en las diferentes etapas de a la vida, ya que a&uacute;n no es claro si el asma empeora o no algunas variables cl&iacute;nicas relacionadas con el consumo de tabaco (<a href="#t01">Tabla 1</a>). A pesar de lo anterior es posible concluir en base a la anterior revisi&oacute;n, que existe una relaci&oacute;n bidireccional entre el tabaquismo y el asma, en tanto que la adicci&oacute;n al tabaco facilita la hiperreactividad bronquial, mientras la condici&oacute;n asm&aacute;tica en la ni&ntilde;ez se encuentra epidemiol&oacute;gicamente asociada con el desarrollo del tabaquismo en la edad adulta.</p>      <p align="center"><a name="t01"></a><img src="img/revistas/suis/v46n3/v46n3a09t1.jpg"></p>      <p align="center"><font size="3"><b>AGRADECIMIENTOS</b></font></p>      <p align="justify">Los autores agradecemos al Grupo de Investigaci&oacute;n Medicina dirigida a la Intervenci&oacute;n del Tabaquismo (MEDITA), de la Universidad Industrial de Santander y al Instituto Neumol&oacute;gico del Oriente.</p>      <p align="center"><font size="3"><b>CONSIDERACIONES &Eacute;TICAS</b></font></p>      <p align="justify">Debido a que seg&uacute;n la categorizaci&oacute;n de art&iacute;culos de la Revista Salud UIS, el presente corresponde a un Art&iacute;culo de Revisi&oacute;n, en este no se incluye observaci&oacute;n ni intervenci&oacute;n en humanos ni animales, siendo un ejercicio acad&eacute;mico y metodol&oacute;gico.</p>      <p align="center"><font size="3"><b>CONFLICTO DE INTERESES</b></font></p>      <p align="justify">Los autores declaramos que no existe ning&uacute;n conflicto de inter&eacute;s y que las fuentes de financiaci&oacute;n para realizaci&oacute;n del presente manuscrito, fueron propias.</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p align="center"><font size="3"><b>REFERENCIAS</b></font></p>      <!-- ref --><p align="justify">1. Asthma. GIf. Global Iniciative for asthma management and prevention. Disponible en: <a href="www.ginasthma.org" target="_blank">www.ginasthma.org</a>. Fecha de acceso: 2012.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000064&pid=S0121-0807201400030000900001&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">2. Doull IJ, Holgate ST. Asthma: early predisposing factors. Br Med Bull 1997;53(1):71-80.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000066&pid=S0121-0807201400030000900002&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">3. Weiss ST, Utell MJ, Samet JM. Environmental tobacco smoke exposure and asthma in adults. Environ Health Perspect 1999;107 (Suppl 6): 891-5.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000068&pid=S0121-0807201400030000900003&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">4. Verlato G, Bortolami O, Accordini S, Olivieri M, Cappa V, Bugiani M, et al. Asthma in childhood reduces smoking initiation in subsequent teens among males. J Adolesc Health 2011;48(3):253-8.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000070&pid=S0121-0807201400030000900004&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">5. Siroux V, Pin I, Oryszczyn MP, Le Moual N, Kauffmann F. Relationships of active smoking to asthma and asthma severity in the EGEA study. Epidemiological study on the Genetics and Environment of Asthma. Eur Respir J 2000;15(3):470-7.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000072&pid=S0121-0807201400030000900005&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">6. Kaplan BA, Mascie-Taylor CG. Smoking and asthma among 23-year-olds. J Asthma 1997;34(3):219-26.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000074&pid=S0121-0807201400030000900006&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">7. McWhorter WP, Polis MA, Kaslow RA. Occurrence, predictors, and consequences of adult asthma in NHANESI and follow-up survey. Am Rev Respir Dis 1989;139(3):721-4.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000076&pid=S0121-0807201400030000900007&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">8. D&iacute;az T, A. MJ, A. CJ. Diferentes tipos de respuesta inflamatoria en el asma. Arch Bronconeumol 2006;42(1):13-9.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000078&pid=S0121-0807201400030000900008&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">9. Bara I, Ozier A, Tunon de Lara JM, Marthan R, Berger P. Pathophysiology of bronchial smooth muscle remodelling in asthma. Eur Respir J 2010;36(5):1174-84.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000080&pid=S0121-0807201400030000900009&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">10. Murphy DM, O&#39;Byrne PM. Recent advances in the pathophysiology of asthma. Chest 2010;137(6):1417- 26.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000082&pid=S0121-0807201400030000900010&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">11. Ramos-Barb&oacute;na D, Parra-Arrondob A. Inflamaci&oacute;n y remodelaci&oacute;n de la v&iacute;a a&eacute;rea peque&ntilde;a: estudios en humanos y modelos experimentales. Arch Bronconeumol 2011;47(2):2-9.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000084&pid=S0121-0807201400030000900011&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">12. Robbins, Cotran, Kumar V, Abbas A, Fausto N, Aster J. Pathologic basis of disease. Espa&ntilde;a: ELsevier; 2010.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000086&pid=S0121-0807201400030000900012&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">13. Tripathi P, Awasthi S, Husain N, Prasad R, Mishra V. Increased expression of ADAM33 protein in asthmatic patients as compared to non-asthmatic controls. Indian J Med Res 2013;137(3):507-14.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000088&pid=S0121-0807201400030000900013&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">14. Song GG, Kim JH, Lee YH. Association between ADAM33 S2 and ST+4 polymorphisms and susceptibility to asthma: a meta-analysis. Gene 2013;524(1):72-8.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000090&pid=S0121-0807201400030000900014&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">15. McGarvey LP, Butler CA, Stokesberry S, Polley L, McQuaid S, Abdullah H, et al. Increased expression of bronchial epithelial transient receptor potential vanilloid 1 channels in patients with severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2013.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000092&pid=S0121-0807201400030000900015&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">16. Pietinalho A, Pelkonen A, Rytila P. Linkage between smoking and asthma. Allergy 2009;64(12):1722-7.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000094&pid=S0121-0807201400030000900016&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">17. Stapleton M, Howard-Thompson A, George C, Hoover RM, Self TH. Smoking and asthma. J Am Board Fam Med 2011;24(3):313-22.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000096&pid=S0121-0807201400030000900017&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">18. Nagasaki T, Matsumoto H. Influences of smoking and aging on allergic airway inflammation in asthma. Allergol Int 2013;62(2):171-9.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000098&pid=S0121-0807201400030000900018&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">19. Stocks J, Dezateux C. The effect of parental smoking on lung function and development during infancy. Respirology 2003;8(3):266-85.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000100&pid=S0121-0807201400030000900019&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">20. Alati R, Al Mamun A, O&#39;Callaghan M, Najman JM, Williams GM. In utero and postnatal maternal smoking and asthma in adolescence. Epidemiology 2006;17(2):138-44.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000102&pid=S0121-0807201400030000900020&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">21. Thomson NC, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur Respir J 2004;24(5):822- 33.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000104&pid=S0121-0807201400030000900021&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">22. Dotterud CK, Storro O, Simpson MR, Johnsen R, Oien T. The impact of pre- and postnatal exposures on allergy related diseases in childhood: a controlled multicentre intervention study in primary health care. BMC Public Health 2013;13:123.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000106&pid=S0121-0807201400030000900022&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">23. Skorge TD, Eagan TM, Eide GE, Gulsvik A, Bakke PS. The adult incidence of asthma and respiratory symptoms by passive smoking in uterus or in childhood. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(1):61-6.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000108&pid=S0121-0807201400030000900023&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">24. Tamer L, Calikoglu M, Ates NA, Yildirim H, Ercan B, Saritas E, et al. Glutathione-S-transferase gene polymorphisms (GSTT1, GSTM1, GSTP1) as increased risk factors for asthma. Respirology 2004;9(4):493-8.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000110&pid=S0121-0807201400030000900024&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">25. Jonsson UB, Hakansson LD, Jogi R, Janson C, Venge P. Associations of ECP (eosinophil cationic protein)- gene polymorphisms to allergy, asthma, smoke habits and lung function in two Estonian and Swedish sub cohorts of the ECRHS II study. BMC Pulm Med 2010;10:36.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000112&pid=S0121-0807201400030000900025&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">26. Lovinsky-Desir S, Miller RL. Epigenetics, asthma, and allergic diseases: a review of the latest advancements. Curr Allergy Asthma Rep 2012;12(3):211-20.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000114&pid=S0121-0807201400030000900026&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">27. Ito K, Lim S, Caramori G, Chung KF, Barnes PJ, Adcock IM. Cigarette smoking reduces histone deacetylase 2 expression, enhances cytokine expression, and inhibits glucocorticoid actions in alveolar macrophages. FASEB J 2001;15(6):1110-2.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000116&pid=S0121-0807201400030000900027&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">28. Clearie KL, McKinlay L, Williamson PA, Lipworth BJ. Fluticasone/Salmeterol combination confers benefits in people with asthma who smoke. Chest 2012;141(2):330-8.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000118&pid=S0121-0807201400030000900028&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">29. Spears M, Donnelly I, Jolly L, Brannigan M, Ito K, McSharry C, et al. Effect of low-dose theophylline plus beclometasone on lung function in smokers with asthma: a pilot study. Eur Respir J 2009;33(5):1010- 7.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000120&pid=S0121-0807201400030000900029&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">30. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, Boushey HA, Cherniack R, Craig TJ, et al. Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;175(8):783-90.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000122&pid=S0121-0807201400030000900030&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">31. Parasuramalu BG, Huliraj N, Rudraprasad BM, Prashanth Kumar SP, Ramesh Masthi NR. Prevalence of bronchial asthma and its association with smoking habits among adult population in rural area. Indian J Public Health 2010;54(3):165-8.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000124&pid=S0121-0807201400030000900031&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">32. McLeish AC, Zvolensky MJ. Asthma and cigarette smoking: a review of the empirical literature. J Asthma 2010;47(4):345-61.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000126&pid=S0121-0807201400030000900032&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">33. Vazquez-Nava F, Peinado-Herreros JM, Saldivar- Gonzalez AH, Barrientos Gomez Mdel C, Beltran- Guzman FJ, Perez Martin J, et al. Association between family structure, parental smoking, friends who smoke, and smoking behavior in adolescents with asthma. ScientificWorldJournal 2010;10:62-9.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000128&pid=S0121-0807201400030000900033&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">34. Backer V, Nepper-Christensen S, Ulrik CS, von Linstow ML, Porsbjerg C. Factors associated with asthma in young Danish adults. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89(2):148-54.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000130&pid=S0121-0807201400030000900034&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">35. Eisner MD, Yelin EH, Trupin L, Blanc PD. Asthma and smoking status in a population-based study of California adults. Public Health Rep 2001;116(2):148- 57.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000132&pid=S0121-0807201400030000900035&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">36. Precht DH, Keiding L, Madsen M. Smoking patterns among adolescents with asthma attending upper secondary schools: a community-based study. Pediatrics 2003;111(5 Pt 1):e562-8.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000134&pid=S0121-0807201400030000900036&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">37. Vignoud L, Pin I, Boudier A, Pison C, Nadif R, Le Moual N, et al. Smoking and asthma: disentangling their mutual influences using a longitudinal approach. Respir Med 2011;105(12):1805-14.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000136&pid=S0121-0807201400030000900037&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">38. Hedman L, Bjerg A, Perzanowski M, Sundberg S, Ronmark E. Factors related to tobacco use among teenagers. Respir Med 2007;101(3):496-502.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000138&pid=S0121-0807201400030000900038&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">39. Dowdell EB, Posner MA, Hutchinson MK. Cigarette Smoking and Alcohol Use among Adolescents and Young Adults with Asthma. Nurs Res Pract 2011;2011:503201.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000140&pid=S0121-0807201400030000900039&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">40. Brook U, Shiloh S. Attitudes of asthmatic and nonasthmatic adolescents toward cigarettes and smoking. Clin Pediatr (Phila) 1993;32(11):642-6.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000142&pid=S0121-0807201400030000900040&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">41. Wakefield M, Ruffin R, Campbell D, Roberts L, Wilson D. Smoking-related beliefs and behaviour among adults with asthma in a representative population sample. Aust N Z J Med 1995;25(1):12-7.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000144&pid=S0121-0807201400030000900041&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">42. Van De Ven MO, Engels RC, Otten R, Van Den Eijnden RJ. A longitudinal test of the theory of planned behavior predicting smoking onset among asthmatic and non-asthmatic adolescents. J Behav Med 2007;30(5):435-45.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000146&pid=S0121-0807201400030000900042&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">43. Zimmerman DM, Sehnert SS, Epstein DH, Pickworth WB, Robinson ML, Moolchan ET. Smoking topography and trajectory of asthmatic adolescents requesting cessation treatment. Prev Med 2004;39(5):940-2.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000148&pid=S0121-0807201400030000900043&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">44. Van Zundert RM, Engels RC, Kleinjan M, van den Eijnden RJ. An integration of parents&#39; and best friends&#39; smoking, smoking-specific cognitions, and nicotine dependence in relation to readiness to quit smoking: a comparison between adolescents with and without asthma. J Pediatr Psychol 2008;33(8):821-32.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000150&pid=S0121-0807201400030000900044&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">45. Van De Ven MO, Engels RC, Sawyer SM. Asthmaspecific predictors of smoking onset in adolescents with asthma: a longitudinal study. J Pediatr Psychol 2009;34(2):118-28.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000152&pid=S0121-0807201400030000900045&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">46. Precht DH, Keiding L, Nielsen GA, Madsen M. Smoking among upper secondary pupils with asthma: reasons for their smoking behavior: a populationbased study. J Adolesc Health 2006;39(1):141-3.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000154&pid=S0121-0807201400030000900046&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">47. Genuneit J, Weinmayr G, Radon K, Dressel H, Windstetter D, Rzehak P, et al. Smoking and the incidence of asthma during adolescence: results of a large cohort study in Germany. Thorax 2006;61(7):572-8.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000156&pid=S0121-0807201400030000900047&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">48. Larsson L. Incidence of asthma in Swedish teenagers: relation to sex and smoking habits. Thorax 1995;50(3):260-4.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000158&pid=S0121-0807201400030000900048&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">49. Sears MR, Greene JM, Willan AR, Wiecek EM, Taylor DR, Flannery EM, et al. A longitudinal, populationbased, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med 2003;349(15):1414-22.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000160&pid=S0121-0807201400030000900049&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">50. Tercyak KP. Brief report: social risk factors predict cigarette smoking progression among adolescents with asthma. J Pediatr Psychol 2006;31(3):246-51.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000162&pid=S0121-0807201400030000900050&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --></p>      <!-- ref --><p align="justify">51. Kleis S, Chanez P, Delvaux M, Louis R. Perception of dyspnea in mild smoking asthmatics. 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