Guzmán IC, Grisales H, Ardila CM. Administración sistémica adjunta de moxifloxacina versus ciprofloxacina más metronidazol en el tratamiento de periodontitis crónica con presencia de bacilos entéricos Gram negativos: II. Análisis multinivel. Rev Fac Odontol Univ Antioq 2012; 23(2): 207-224.

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: los niveles sitio, diente e individuo están involucrados en el proceso inflamatorio periodontal. El propósito de este estudio fue comparar el efecto de los factores relacionados con el sitio, el diente y el paciente sobre el éxito del raspaje y alisado radicular combinado con la administración sistémica de moxifloxacina o ciprofloxacina más metronidazol, en el tratamiento de sujetos con periodontitis crónica que presentan bacilos entéricos Gram negativos.
MÉTODOS: en este ensayo clínico aleatorizado participaron 76 pacientes, divididos en dos grupos. Los sujetos se trataron con raspaje y alisado radicular más moxifloxacina (grupo moxifloxacina; n = 38) o raspaje y alisado radicular más ciprofloxacina metronidazol (grupo ciprofloxacina más metronidazol; n = 38). Los datos clínicos y microbiológicos se registraron a nivel base, y a los 3 y 6 meses después del tratamiento. La relativa contribución del paciente, el diente y los parámetros asociados con el sitio se evaluaron con un modelo jerárquico multinivel. ]]> RESULTADOS: la mayoría de la varianza se atribuyó al nivel sitio (73%), seguido por el nivel diente (18,1%) y el nivel paciente (8,9%). El análisis multinivel asoció la reducción en la profundidad de sondaje con factores del sujeto (fumar y tratamiento), factores del diente (tipo de diente), y factores del sitio (ubicación mesial-distal). La reducción en la profundidad de sondaje fue significativamente menor en los fumadores. Los dos protocolos de tratamiento disminuyeron significativamente la profundidad de sondaje. Los dientes anteriores respondieron mejor que los posteriores. En el nivel sitio, se observaron mayores reducciones a nivel interproximal. La presencia de placa y sangrado al sondaje en el nivel sitio tuvieron impacto negativo significativo en el resultado de la periodontitis crónica con presencia de bacilos entéricos Gram negativos.
CONCLUSIONES: factores como el hábito de fumar, tipo de diente, ubicación mesial-distal, placa y sangrado en el nivel sitio, fueron significativos en la determinación del resultado clínico del raspaje y alisado radicular mas antibiótico adjunto en el tratamiento de periodontitis crónica con presencia de bacilos entéricos Gram negativos.

Palabras clave: antimicrobianos, periodontitis, análisis multinivel.

INTRODUCCIÓN

Tradicionalmente se ha concluido que el raspaje y alisado radicular (RAR) es un enfoque de tratamiento efectivo; sin embargo, también es evidente que factores relacionados con el sujeto, el diente y el sitio del diente pueden comprometer la respuesta al tratamiento.^1-5

Revisiones sistemáticas recientes demostraron que el uso adjunto de antibióticos administrados sistémicamente proporciona mejor resultado clínico, particularmente en términos de reducción en la profundidad de sondaje (PS) y ganancia de nivel de inserción clínica (NIC) en sujetos con periodontitis crónica.^{6, 7} Sin embargo, estas revisiones así como muchos otros estudios previos sobre el mismo tópico^8-12 usan valores promedio y no son capaces de reflejar el beneficio de una técnica específica en dientes con características particulares.

Los bacilos entéricos Gram negativos (BEGN) son patógenos oportunistas en un amplio rango de infecciones humanas¹³ y pueden detectarse en ambientes subgingivales de sujetos con periodontitis.^14-25 Estos microorganismos producen factores de virulencia y tienen capacidad para invadir los tejidos humanos.¹⁶ Los BEGN subgingivales persisten a menudo después de desbridamientos y cirugía, y se ha implicado como patógeno clave en casos de periodontitis refractaria.^{15, 17-20} Estos microorganismos se detectaron con alta frecuencia y elevadas proporciones en pacientes con fracasos de implantes.¹⁸ Adicionalmente, han mostrado baja susceptibilidad a la clorhexidina²¹ y el hecho de que estos microorganismos muestren resistencia in vitro a la mayoría de antibióticos adjuntos usados para tratar la periodontitis^22-25 indica que las lesiones periodontales asociadas con estos microorganismos no responden a modalidades de tratamiento convencional.¹⁵ La terapia con ciprofloxacina tiene el potencial de erradicar los BEGN de las bolsas periodontales, pero tiene poca actividad contra los principales patógenos periodontales,^{15, 26} por lo tanto, debe combinarse con un agente antimicrobiano activo contra anaerobios como el metronidazol.^{14, 15} Por el contrario, en publicaciones previas, la moxifloxacina (MOX) ha demostrado actividad in vitro contra los BEGN,²⁵ e in vitro²⁷ y eficacia in vivo⁸ contra periodontopatógenos. Estas publicaciones también han recomendado la ejecución de ensayos clínicos que investiguen el efecto de la MOX en el tratamiento de pacientes con periodontitis crónica que presentan BEGN en placa subgingival.

La aplicación del análisis multinivel, que tiene en cuenta el efecto de agrupación de los datos en la investigación periodontal, puede proporcionar una elucidación más precisa de la aceptada estructura jerárquica de los hallazgos clínicos de la periodontitis y la respuesta cicatrizante subsecuente al tratamiento periodontal.^1-5 Recientemente, diferentes investigaciones adoptaron tal enfoque en los análisis de los datos de ensayos periodontales.^1-5 Sin embargo, es importante anotar que hasta la fecha no se tiene conocimiento de investigaciones enfocadas en la relativa contribución de parámetros específicos del paciente, el diente y el sitio para establecer la variabilidad de los resultados del RAR combinado con antibióticos sistémicos.

MATERIALES Y MÉTODOS

Sujetos

Se reclutaron 76 pacientes sistémicamente saludables (45 mujeres y 31 hombres), con edades entre los 27 y 66 años, que asistieron a las clínicas odontológicas de la Universidad de Antioquia, entre octubre de 2008 y marzo de 2009. Cada participante firmó un consentimiento.

El diseño del estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Sede de Investigación Universitaria de la Universidad de Antioquia de acuerdo con la declaración de Helsinki sobre experimentación en humanos. Se consideraron candidatos para este estudio, pacientes con diagnóstico de periodontitis crónica. Los pacientes fueron mayores de 26 años, con al menos veinte dientes naturales, incluyendo un molar en cada cuadrante y con por lo menos ocho sitios con PS = 5 mm. Los criterios de exclusión circunscribían pacientes diabéticos, enfermedades cardiovasculares, o cualquier enfermedad sistémica que pudiera alterar el curso de la periodontitis. También fueron criterios de exclusión mujeres embarazadas o lactantes, consumo de antimicrobianos o antiinflamatorios en los últimos seis meses, y terapia periodontal en el último semestre.

Diseño experimental y tratamiento

Este ensayo clínico controlado de brazos paralelos con enmascaramiento del examinador, clínico y estadístico, tuvo seis meses de seguimiento. Los sujetos se asignaron aleatoriamente para recibir uno de los tratamientos, mediante una tabla generada por computador. La asignación de los pacientes al grupo de tratamiento, se llevó a cabo por un coordinador de clínica independiente del grupo de investigación. El código de aleatorización se mantuvo oculto por este coordinador y no se rompió hasta después del análisis de los datos. Los dos grupos de tratamiento consistieron en RAR combinado con MOX aplicado sistémicamente en una dosis de 400 mg diarios por siete días (grupo MOX) o RAR combinado sistémicamente con CIPRO + MET en una dosis de 1g diarios más 500 mg dos veces al día por 7 días (grupo CIPRO + MET). Bajo anestesia local, un periodoncista experimentado hizo un RAR boca completa durante aproximadamente dos horas y media. El objetivo final del RAR fue una superficie radicular lisa al tacto. La ingestión de los antimicrobianos adjuntos se inició en la visita de RAR. Los sujetos del grupo MOX y CIPRO + MET se informaron extensamente acerca de la importancia de la ingestión de la medicación prescrita.

Los pacientes se monitorearon clínica y microbiológicamente en la línea de base (antes de la terapia) y a los 3 y 6 meses posterapia.

Durante estas sesiones, se evaluó la higiene oral y se reenfatizó en los cuidados orales caseros. Todos los sujetos asistieron a las citas de revisión y recibieron evaluaciones de la higiene oral. Las citas de revisión se hicieron cada dos semanas durante los seis meses después del tratamiento.

Cumplimiento

Un asistente dental llamó por teléfono a cada sujeto durante los próximos seis días para recordarle la ingestión de las dosis restantes. El mismo asistente dental, que no par ticipó en el proceso de aleatorización, registró el cumplimiento de la ingesta de medicamentos y la aparición de eventos adversos. A los sujetos se les pidió devolver las cajas con los medicamentos la semana después de la visita de RAR con el fin de comprobar cualquier inexactitud en el consumo de los antibióticos.

Evaluación clínica

Parámetros del sitio: la profundidad de sondaje (PS) se midió con una sonda calibrada en seis sitios por diente (mesobucal, bucal, distobucal, distolingual, lingual y mesolingual) en todos los dientes, excluyendo el tercer molar. La PS se registró al milímetro más cercano, utilizando una sonda periodontal calibrada (UNC-15, Hu-Friedy, Chicago, IL). Las mediciones (PS, NIC, SS, placa) en los pacientes, en todas las visitas, se hicieron por el mismo clínico entrenado, cegado y calibrado (este examinador fue diferente al clínico que efectuó el tratamiento) en la línea de base, a los tres y seis meses después del tratamiento periodontal. En cada sitio del diente también se evaluó la presencia de placa y el sangrado al sondaje (SS). La reproducibilidad intraexaminador se evaluó antes y durante el periodo experimental, de acuerdo con el método descrito por Araujo y colaboradores.²⁸ Se hicieron medidas repetidas en un total de diez pacientes periodontales (no participantes en el estudio), cinco de los cuales se examinaron antes del ensayo clínico y los otros cinco durante la fase experimental. Se condujeron medidas por duplicado en cada paciente con al menos dos horas entre cada examen. El coeficiente de correlación intraclase para el promedio de PS y NIC fue 0,92 y 0,91, respectivamente. La reproducibilidad de los examinadores fue similar antes y durante el estudio. El diagnóstico de periodontitis crónica se basó en los criterios definidos por la Academia Americana de Periodoncia (AAP).²⁹

Parámetros del diente: el compromiso de furcación se evaluó con una sonda Nabers. En el análisis se incluyó la variable categórica tipo de diente (molar, premolar, incisivo).

Parámetros del sujeto: en el análisis multinivel se incluyeron edad, sexo, hábito de fumar, tratamiento y presencia de BEGN, Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), Porphyromona. Gingivalis (Pg) y Tanerella forsythia (Tf).

Muestreo microbiológico

Se tomaron muestras microbiológicas de los pacientes con periodontitis en sitios con profundidad de sondaje ≥ 5 mm. Para la toma de muestras se seleccionaron las seis bolsas periodontales más profundas de cada paciente. Después de aislar la zona con algodón y eliminar la placa supragingival con cureta, se insertaron puntas de papel estéril (Maillefer, Ballaigues, Switzerland) en cada bolsa periodontal durante 20 segundos. Las muestras de cada paciente se depositaron en 2 ml de medio de transporte (Viability Medium Göteborg Anaerobically III: VMGA III)³⁰ y se llevaron al laboratorio de microbiología de la Facultad de Odontología de la Universidad de Antioquia para procesarlas dentro de las dos horas siguientes. Las muestras fueron analizadas utilizando técnicas de cultivo para la presencia de periodontopatógenos de acuerdo con Slots.³¹ Todas las muestras fueron procesadas antes de 24 horas a temperatura ambiente e incubadas inmediatamente en CO2 y sistemas de cultivo anaeróbicos. Las cajas de agar Brucella se incubaron a 35 °C en anaerobiosis por siete días. Se incubó tripticasa soya con suero, bacitracina y vancomicina en 10% de CO2 en aire a 37 °C por cuatro días. Se hizo identificación presuntiva de acuerdo con métodos descritos^{31, 32} y usando sistemas de identificación comercial (RapID ANA, Remel, Norcross, GA) para A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis y T. forsythia. El conteo viable total (CVT) se definió como el número total de unidades formadoras de colonias obtenidas sobre medios no selectivos. Se enumeraron las especies encontradas sobre medios selectivos y se calculó su porcentaje de CVT.

Después de colocar los viales en una incubadora por 30 min a 37 °C, la placa bacteriana se dispersó mecánicamente con un tubo mezclador en ajuste máximo por 60 s. Se prepararon 10 diluciones en serie en agua pepton, y las alícuotas se colocaron en agar MacConkey. Las placas se incubaron aeróbicamente a 37 °C por 24 h. Cada aislamiento se caracterizó de acuerdo con la colonia y morfología celular y características de pigmentación Gram. Los BEGN se clasificaron usando una prueba bioquímica estándar (BD, Sparks, MD). CVT se definió como el número total de unidades formadoras de colonias obtenidas sobre medios no selectivos. Se enumeraron las especies encontradas sobre medios selectivos y se calculó su porcentaje de CVT.

Cada paciente proporcionó una muestra de placa subgingival. Se utilizó igual número de aislamientos de cada paciente.

Análisis estadístico

Los datos se introdujeron en una base de datos Excel (Microsoft Office 2007) y se verificaron errores de digitación. Se utilizó la prueba Kolmogorov-Smirnov para verificar la distribución normal de las variables continuas. Los datos categóricos se analizaron con pruebas de Chi cuadrado, y las comparaciones entre los dos grupos se hicieron con la prueba Mann-Whitney. Las diferencias entre los grupos y entre diferentes puntos del tiempo dentro de los grupos se evaluaron mediante pruebas de Mann-Whitney y Wilcoxon, respectivamente. Para todas las pruebas estadísticas se estableció un nivel de significancia de 0,05.

Con un análisis de regresión multinivel se investigó la influencia de los factores sobre el resultado. Se construyó un modelo de regresión con intercepto aleatorio a tres niveles: sitio del diente en el nivel 1, diente en el nivel 2 y sujeto en el nivel 3. Esta técnica permite la identificación de los efectos del diente mientras se tiene en consideración al paciente como una unidad estadística y la dependencia de los sitios en el paciente.

Se construyó un modelo con componentes de la varianza (modelo nulo) midiendo los cambios en PS, entre la línea de base y los seis meses como variable dependiente (ΔPD), pero sin incluir variables explicativas.

Se utilizó el modelo nulo para estimar la variabilidad total de ΔPD y así atribuirla a los niveles paciente, diente y sitio. Se verificaron los supuestos de normalidad de ΔPD y se revisó la multicolinearidad. Posteriormente, se introdujeron al modelo las variables explicativas (modelo covariado). Este paso posterior permitió la evaluación de la relación entre cada covariable y la variable dependiente. Se calculó el cambio del ajuste de cada modelo (-2log likelihood) incluyendo/excluyendo las variables explicativas; la significancia se evaluó utilizando una prueba de Chi cuadrado.

Para el manejo de todas las pruebas estadísticas se utilizó el mismo paquete estadístico (SPSS, Statistical Package for the Social Sciences, versión 15, Chicago, IL). Para estudiar la influencia del sujeto, el diente y el sitio sobre las covariables, se utilizó un paquete estadístico diseñado específicamente para análisis multinivel (Multilevel Models Project Institute of Education, MLwiN, version 2.16, London, U. K.).

Cálculo del tamaño de muestraz

RESULTADOS

En una publicación previa se informó acerca del seguimiento de los sujetos, su cumplimiento y los eventos adversos.³⁴

En la tabla 1 se describe el nivel al que pertenece cada variable. Con excepción de la edad, no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en ninguno de los parámetros.

Las dos terapias utilizadas en el presente estudio mejoraron los parámetros clínicos evaluados. RAR combinado con MOX o CIPRO + MET fueron igualmente efectivos en la mejoría de PS (tabla 2).

No se observaron diferencias entre los grupos (Mann- Whitney test p › 0,05).

Se observaron diferencias dentro de los grupos entre la línea de base y los 6 meses (Wilcoxon´s test p < 0,05).

El mayor porcentaje de la varianza se atribuyó al nivel sitio del diente (73%), seguido por el nivel diente (18,1%) y el nivel paciente (8,9%). Cuando se agregaron las variables evaluadas, el modelo explicó en promedio el 57% de la varianza en todos los niveles. Introduciendo todas las variables clínicas en todos los niveles se obtuvo significativamente el mejor ajuste.

Se ejecutaron también los estimadores de la regresión y las pruebas de significancia para todas las variables clínicas. La tabla 4 presenta los estimadores de la regresión para las covariables. El modelo confirmó que la administración sistémica adjunta de los dos protocolos de antibióticos mostró una respuesta significativamente favorable en términos de cambios en la PS (P = 0,01). Los fumadores presentaron una respuesta significativamente menos favorable a la terapia periodontal en términos de cambios en la PS (P < 0,00001). Se utilizaron pruebas múltiples estándar con corrección de Bonferroni para comparar los cambios en la PS entre los grupos. Este análisis presentó una diferencia significativa entre fumadores y no fumadores en términos de cambios en PS (0,42 mm ± 0,04, grupo MOX; 0,40 mm ± 0,04, grupo CIPRO + MET). No se observaron diferencias entre los grupos. Las únicas variables significativas a nivel sujeto fueron la presencia de los periodontopatógenos evaluados y la presencia de BEGN.

En el nivel diente el modelo demostró que los dientes anteriores presentaban disminución más significativa en la PS cuando se comparaba con los dientes posteriores (P < 0,00001). Los dientes anteriores presentaron mayores cambios significativos en PS después de la terapia con antibiótico adjunto comparado con los dientes posteriores (grupo MOX diferencia promedio 0,14 ± 0,04 mm P < 0,001 comparación post Hoc; Grupo CIPRO + MET diferencia promedio 0,13 ± 0,04 mm, P < 0,001 comparación post Hoc). No se observaron diferencias entre los sujetos independientemente de la terapia adjunta administrada. El compromiso de furcación no tuvo impacto significativo sobre la reducción de PS.

En el nivel sitio el modelo mostró que los sitios proximales fueron las áreas donde se presentaron mayores cambios comparado con los sitios bucales/linguales (P = 0,001). Los sitios mesiales y distales mostraron significativamente mayores cambios en la PS después de MOX o o CIPRO + MET que las superficies bucales o lenguales (diferencia promedio 1,43 ± 0,4 mm; P < 0,001 comparación post Hoc). El grupo CIPRO + MET mostró resultados similares (diferencia promedio 1,41 ± 0,4 mm; P < 0,001 comparación post Hoc).

Además, en el nivel sitio, al inicio del estudio la presencia de placa (P = 0,002) y SS (P = 0,004) fueron significativas en el modelo.

DISCUSIÓN

Este ensayo clínico aleatorizado evaluó los efectos clínicos y microbiológicos del RAR en combinación con antibióticos adjuntos (MOX versus CIPRO + MET) en el tratamiento de sujetos con periodontitis crónica asociada a BEGN.

Futuros estudios podrían incluir mediciones cuantitativas como número de paquetes por año e investigar el efecto residual de la dosis de cigarrillo sobre la salud periodontal. Otro factor significativo asociado al paciente fue el RAR combinado con antibióticos sistémicos. Estos resultados revelan mejoría clínica con cualquiera de los dos enfoques terapéuticos, corroborando otros hallazgos que indican mayor beneficio de antibióticos adjuntos en pacientes con más enfermedad periodontal y en sitios periodontales más profundos.^{6, 7} Por otra parte, investigadores que usaron análisis multinivel en evaluaciones de resultados terapéuticos, mostraron resultados pobres para la terapia no quirúrgica.^{2, 4} Como fue anotado por D´Aiuto y colaboradores,² puede ser que al estudiar pacientes con condiciones sistémicas, pueda ocurrir mayor variabilidad.

El análisis de los datos reveló que los dientes anteriores respondieron mejor que los posteriores. Otros investigadores usando estudios multinivel informaron resultados similares después de RAR combinado con terapia antibiótica.¹ Los dientes anteriores probablemente cicatrizan con más recesión y más reducción de la bolsa que los dientes posteriores.^{2, 3} En el actual estudio, el compromiso de furcación no tuvo un impacto significativo sobre la reducción de PS como fue presentado por dos ensayos clínicos recientes con modelo multinivel.^{1, 5}

Como ocurrió en una investigación previa,² el resultado divergente se debió probablemente a que en el presente estudio el compromiso de furcación se incluyó como variable del nivel diente. En contraste con los estudios aquí referidos, la movilidad dentaria no se incluyó en el presente análisis debido a resultados divergentes en la modelación multinivel.²

En el nivel sitio, la mayor reducción en la PS se observó en los sitios interdentales comparado con los sitios bucales/ linguales. Estos resultados corroboran los de un estudio previo¹¹ y son consistentes con el hallazgo frecuente de bolsas profundas interproximales.² Adicionalmente, la presencia de placa y SS a nivel sitio presentó un impacto significativamente negativo en el resultado. Estos datos confirman las observaciones de estudios recientes^1-5 basados en análisis multinivel de factores asociados con el resultado del tratamiento después de RAR combinado con antibióticos.

Estos hallazgos enfatizan la importancia de tener presente los factores relacionados con los sitios periodontales en las decisiones atañidas con la terapia adecuada, en aquellos sitios con respuesta disminuida a la PS.

El modelo experimental usado en esta investigación empleó citas de mantenimiento cada dos semanas; sin embargo, es importante anotar que tradicionalmente las citas de mantenimiento son hechas cada tres a seis meses y este aspecto podría influir en los resultados.

El primer paso esencial para el tratamiento de la periodontitis está relacionado con el establecimiento de un diagnóstico basado con el tipo de enfermedad, extensión, localización y severidad. Los parámetros del nivel sitio incluyen persistentemente bolsas profundas, pérdida de inserción clínica, flora periodontal específica, compromisos de furcación, supuración, placa, sangrado al sondaje y otros factores tales como surcos radiculares, proyecciones del esmalte y restauraciones deficientes que pueden ayudar a los clínicos a predecir el resultado de la terapia periodontal. Es importante destacar que el progreso de la enfermedad periodontal puede diferir de un sitio a otro dentro del mismo individuo y entre sujetos. Estos factores del nivel sitio del diente deben utilizarse en la formulación del pronóstico junto a características del nivel sujeto incluyendo hábito de fumar, predisposición genética, edad, género, raza y condiciones médicas particulares. El valor relativo de los factores a nivel sitio se vuelven muy importantes considerando que los indicadores en este nivel han demostrado la fuerte asociación con futura pérdida de inserción.³⁶ De la misma forma el cigarrillo es un factor pronóstico importante en el nivel sujeto que influye enormemente en la respuesta al tratamiento, relacionada directamente a la alta proporción de sitios que no responden a la terapia periodontal.³⁷ El monitoreo de estos factores de riesgo es fundamental en el tratamiento de la periodontitis.

La información del riesgo, obtenida en una manera jerárquica, teniendo presente el nivel sitio, diente y sujeto, facilita la evaluación inmediata del estado periodontal de un individuo y su potencial riesgo de infección y progreso de la enfermedad, permitiendo una intervención terapéutica de los sitios de alto riesgo y la selección de diferentes formas de intervención terapéutica.

Tal enfoque está relacionado con las recomendaciones del Consenso sobre epidemiología y diagnóstico38 que establece que las pruebas necesarias para la evaluación de la enfermedad periodontal deberán dirigirse a las necesidades del paciente de manera jerárquica.

CONCLUSIONES

La administración sistémica de moxifloxacina o ciprofloxacina más metronidazol como terapia antimicrobiana adjunta al tratamiento mecánico puede ser una alternativa para el tratamiento de pacientes con periodontitis crónica que presentan bacilos entéricos Gram negativos. Las dos estrategias de tratamiento consiguieron ganancia significativa del nivel de inserción clínica y disminución de la profundidad de sondaje periodontal. La modelación multinivel es una gran promesa como modelo analítico en ensayos clínicos periodontales y debe considerarse como una estrategia en el diseño de los ensayos por su contribución en el análisis de los datos. Sobre la base de esta investigación, se deben hacer futuros estudios que traten de corroborar nuestros resultados.

AGRADECIMIENTOS

Agradecimientos especiales al Laboratorio de Microbiología de la Facultad de Odontología de la Universidad de Antioquia por su apoyo.

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CORRESPONDENCIA

Carlos M. Ardila
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