Histología
Carcinoma in situ
Es llamado también neoplasia intratubular de células germinales y precede los TCG invasivos de testículo. Se localiza en la membrana basal de los túbulos seminíferos, en estrecha relación con las células de Sertoli en los testículos del adulto y a menudo presentes en el parénquima adyacente de los TCG. Es altamente quimio-sensible y radio-sensible, con una alta propensión a la apoptosis, que se maneja preferencialmente con dosis bajas de radioterapia (2,4,9). El promedio de tiempo para su paso a la forma invasora es de cinco años, presentándose con más frecuencia en el retroperitoneo y siendo rara la localización mediastinal (5,17).
Seminoma
Entre todos los TCG, es el más frecuente, presentándose principalmente en la cuarta década de vida (figura 2). Se trata de es un tumor blando, de textura regular y color gris rosado, histológicamente uniforme y con células del carcinoma in situ y similares a la célula germinal primitiva, con algunas células gigantes e infiltración linfocitaria (2,6). Se divide en clásico o puro (76%), anaplásico (10%), espermatocítico (9%) y trofoblástico (5%), siendo de menor agresividad el seminoma puro.
No seminomatosos
Estos se presentan con más frecuencia en la tercera década de vida y generalmente son mixtos, con más de un tipo celular (6).
Tumor del saco vitelino. Derivado del seno endodérmico, es poco frecuente como tumor testicular puro y más corriente en tumores extragonadales.
Teratoma. Se compone de células somáticas de dos o tres capas germinales (ectodermo, mesodermo, endodermo). Cuando contiene elementos maduros bien diferenciados como cartílago, epitelio glandular o tejido nervioso se llama teratoma maduro que y cuando sus células son parcialmente diferenciadas con características embrionarias, se denomina teratoma inmaduro (figura 5). A pesar de su naturaleza benigna, tiende a crecer, a obstruir y a invadir estructuras adyacentes que sugieren resección, además de que un 3% al 6% pasa a malignidad (4,6).
Tumores germinales extragonadales
Más frecuentes en la línea media, corresponden del 1% al 4% de de los TCG, presentándose como masas retroperitoneales, mediastinales o pineales. El mediastino anterior es la localización más común, sobre todo de seminomas y carcinomas de células embrionarias, aunque también se pueden encontrar en escroto, tiroides, SNP y tejidos blandos de cabeza y cuello. Mientras que del 60% al 80% de los teratomas maduros son benignos, afectando por igual a ambos sexos, el 20% de los malignos es casi exclusivo de los hombres (17-19). Como siempre que se documente la presencia de un tumor germinal de mediastino o de retroperitoneo se deberá descartar la existencia de un tumor gonadal primitivo, su valoración inicial debe acompañarse de una ecografía testicular (17-19).
Progresión tumoral
Todas las células que van a derivar un TCG se expresan inicialmente como una neoplasia intratubular de células germinales no clasificado (ITGCnU), expresando marcadores celulares de membrana OCT3/OCT4, KIT y fosfatasa alcalina placentaria (2). La ITGCnU progresa a carcinoma in situ, seminomatoso o no seminomatoso, en un periodo aproximado de cinco a siete años. Como las características observadas en los diferentes TGC sugieren que las células del carcinoma in situ (CIS) tienen la capacidad de desarrollarse hacia diferentes tipos germinales y somáticos, estas podrían considerarse pluripotentes o verdaderamente totipotentes, que al sufrir diferentes eventos de reprogramación desarrollan TGC que no expresan los mismos genes embrionario, manifestándose en varios fenotipos (2) Los tumores seminomatosos tienen la importante característica clínica de poder diferenciarse a tumores no seminomatosos, condición que no ocurre a la inversa y que explica el por que pacientes con tumores seminomatosos con progresión de la enfermedad, pueden presentar un tumor no seminomatoso asociado (2,4,6,10).
Factores de riesgo
- Criptorquidia. El descenso anómalo testicular es uno de los factores de riesgo mejor establecidos, siendo más frecuente en el testículo intrabdominal que en inguinal, con un riesgo relativo de 2,5 a 14, especialmente con el seminoma, mientras que tan sólo el 2% de los testículos localizados en el área inguinal desarrolla TCG. Importante anotar que no hay cambio en el riesgo, después de realizada la cirugía para descender el testículo.
- Previo cáncer de testículo. El carcinoma in situ o neoplasia intratubular se identifica hasta en 5% en el testículo contralateral.
- Antecedentes familiares de cáncer de testículo. Se ha observado un mayor riesgo en los hombres que tienen algún familiar en primer grado de consanguinidad, con CA testicular.
- Factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF): Los testículos de la gran mayoría de pacientes con TCG evidencian incrementos en la expresión de VEGF en comparación con pacientes sanos, por lo que la expresión en suero de ligandos y receptores de VEGF tendría valor pronóstico (13).
- Factores de riesgo controversiales. Antecedente de trauma, orquitis secundaria a parotiditis, infertilidad y exposición de dietilestilbestrol, sin que se haya establecido una relación estadísticamente significativa. También se ha encontrado una mayor incidencia en pacientes VIH positivos (1,6).
]]> Síndrome de Klinefelter. Caracterizado por el cariotipo 47, XXY, aumenta la incidencia de tumor germinal de localización mediastinal.
Inicialmente, los TCG crecen localmente comprimiendo el tejido adyacente normal y las metástasis son secundarias a diseminación linfática hacia ganglios retroperitoneales, pulmonares, mediastinales y supraclaviculares. La diseminación sanguínea es más tardía, siendo el pulmón y el hígado los órganos más frecuentemente comprometidos (20,21). Estudios quirúrgicos han facilitado la identificación temprana de metástasis, al demostrar que los principales sitios de compromiso del TCG derecho unilateral son los ganglios linfáticos interaortocava, seguidos de los nodos precavos y pre-aórticos, mientras que para el izquierdo son los para-aórticos y pre-aórticos, seguidos de los interaortocava. La propagación contralateral es más común en los TGC derechos y usualmente asociada a enfermedad retroperitoneal de grandes dimensiones (4).
Manifestaciones clínicas
Los TCG cursan usualmente como una masa asintomática asociada a aumento del volumen testicular, de consistencia dura y de crecimiento lento, estando establecido que muchos de los pacientes hacen caso omiso de este "signo inaparente" y que incluso los médicos llegan a confundir la masa testicular con una epididimitis, o la enfermedad retroperitoneal con dolor lumbar y abdominal de otros orígenes, por lo que el diagnóstico diferencial incluye epididimitis, orquitis y patologías de los discos vertebrales (7). Se presenta dolor cuando se asocia a necrosis o a hemorragia y en la forma metastásica se asocia a dolor lumbar y abdominal, tos, hemoptisis y ginecomastia (1). Si bien esta presentación extragonadal -en retroperitoneo o mediastino- se da en una minoría de los pacientes, se ha propuesto también que ante la presencia de una masa supraclavicular, retroperitoneal o mediastinal en hombre jóvenes, se sospeche de TCG subyacente (7).
Diagnóstico
Como el cuadro inicial cursa asintomático, es importante generar una cultura de autoexamen testicular como método de screening, Una vez identificada una masa testicular, se deberá realizar una ecografía (figura 6) que permita detectar lesiones hipoecogénicas desde dos a tres mm, con una sensibilidad del 100% (6).
Aproximación inicial
Una vez sospechada la presencia de TCG y de encontrar hallazgos sugestivos en la ecografía testicular, se procederá a realizar los siguientes pasos (4,5 7,22):
1. Marcadores tumorales
2. Exámenes de extensión ]]>
a. Rx tóraxb. TAC abomino pélvico
c. TAC de tórax (justificada en los TCG no seminomatosos)
d. RNM cerebral: En coriocarcinomas, sobre todo pulmonares, y en la búsqueda de lugar oculto de la enfermedad (pacientes con marcadores elevados pero sin evidencia de metástasis).
3. Exploración quirúrgica y orquidectomía, siempre por vía inguinal.
4. Determinación del riesgo de recaída.
Marcadores tumorales
Las células germinales de los tumores de testículo producen glicoproteínas de origen embrionario que ayudan al diagnóstico, diferenciación y seguimiento postquirúrgico de la enfermedad, además de que determinan el riesgo de recaída de la enfermedad (4,6).
- Alfafetoproteína (αFP): Es un glicoproteína de alto peso molecular producida en hígado, saco vitelino e intestino fetales. Mientras que en el adulto sano sus niveles séricos se encuentran en niveles muy bajos (< 5-10 ng/ml), en los TCG, principalmente en el carcinoma embrionario, se eleva en un 72%. Es importante resaltar que nunca se eleve en el seminoma puro y que también se aumenta en el hepatocarcinoma. ]]>
- Gonadotrofina coriónica (βHCG): Esta glicoproteína de bajo peso molecular, compuesta por las subunidades alfa y beta, se produce normalmente en la placenta durante el embarazo, siendo sus valores normales menores a 10-15 ng/ml. Está aumentada en el 5% al 10% de los seminomas y en el 100% de los coriocarcinomas
- Deshidrogenasa láctica (LDH): Su elevación está en relación con el tamaño y la proliferación tumoral. Se eleva en el 60% de los TCG no seminomatosos y en el 80% de los seminomatosos.
En la tabla 1 se encuentra el porcentaje de positividad de los marcadores en cada uno de los TCG, que además de ayudar en el diagnóstico, determinan el riesgo de recaída, ya que la si la αFP, o la βHCG, o ambas, permanecen elevadas después del tratamiento, hay un riesgo de progresión del 70%, contrario a si se normalizan, en que el riesgo disminuye al 7% (6,20).
Obsérvese la negatividad del seminoma puro para AFP y la escasa positividad del mismo para BHGC.
Estadificación
]]> La calificación TNM (T: tamaño, N: afectación o no de los linfáticos regionales y M: presencia o no de metástasis a distancia) para los TCG es la siguiente (4-6):Tis Ca in situ.
T1 Tumor limitado al testículo, sin invasión linfovascular, con compromiso de la túnica albugínea, pero no de la túnica vaginal.
T2 Tumor limitado al testículo con invasión linfovascular, se extiende hasta la túnica vaginal.
T3 Tumor infiltra cordón espermático.
T4 Tumor infiltra el escroto.
N0 No metástasis retroperitoneales.
N1 Metástasis retroperitoneales < 2cm
N2 Metástasis retroperitoneales 2 - 5 cm
N3 Metástasis retroperitoneales > 5cm
]]> M0 No enfermedad metastásicaM1 Enfermedad metastásica a distancia
Existe también una estadificación de acuerdo al nivel de los marcadores tumorales al diagnóstico, de la siguiente manera:
Sx: Marcadores no disponibles o no realizados
S0: Marcadores dentro de límites normales
S1: LDH menor de 1,5 veces lo normal, βHCG menor de 5000 mlu/ml o αFP > a 1000 ng/ml
S2: LDH entre 1,5 y 10 veces lo normal, βHCG entre 5000 y 50000mlu/ml o αFP entre 1000 y 10000ng/ml
S3: LDH mayor de 10 veces lo normal, βHCG mayor a 50000mlu/ml o αFP mayor a 10000 ng/ml
Estadios
En la tabla 2 se muestra la clasificación de TNM, teniendo en cuenta la estadificación de los marcadores tumorales séricos previamente anotados (9):
]]>
Factores pronósticos
Para determinar la mejor opción de tratamiento, es de gran importancia conocer el riesgo de recaída que presenta el paciente desde su valoración inicial (5). De acuerdo con International Germ Cell Collaborative Group Prognostic Classification, que en 1997 propuso una nueva clasificación, basada en los hallazgos en una población de más 5000 pacientes, se han determinado los grupos de riesgo como bajo, medio y alto, con base en los niveles de marcadores tumorales prequirúrgicos, en la localización del tumor primario y en si hay o no metástasis viscerales no pulmonares, de la siguiente manera (23):
- Riesgo bajo (supervivencia del 91%): primario testicular o retroperitoneal y ausencia de metástasis visceral
- Riesgo intermedio (supervivencia del 79%): primario testicular o retroperitoneal y ausencia de metástasis visceral ]]> αFP: 1000–10000 UI/L
- Riesgo alto (supervivencia del 48%): Primario mediastinal
αFP: <1000 UI/L
αFP: <1000 UI/L
βHCG: <5000 UI/L
LDH >1,5 veces lo normal
βHCG: 5000-50000 UI/L
LDH 1,5 a 10 veces lo normal
αFP: >10000 UI/L
βHCG: >50000 UI/L
LDH > 10 veces lo normal
Tratamiento
Los siguientes son algunos de los principios generales acerca del tratamiento de los TCG, que depende de la clasificación histológica y del estadiaje, resaltando que desde la introducción de la terapia basada en platino, ha mejorado el porcentaje de cura para los casos metastáticos, aunque para los casos de riesgo alto, es decir, aquellos con altos niveles de marcadores, metástasis no pulmonares y primario mediastinal no seminomatoso, todavía sigue siendo pobre la respuesta, incluso al aplicar altas dosis de quimioterapia (20,24,25). Para los seminomas, al ser tumores muy radiosensibles, el tratamiento de elección es la radioterapia, mientras que para los no seminomatosos, que en términos generales son radioresistentes, el tratamiento de elección es la orquidectomia, siempre por vía inguinal. Sin embargo, en los últimos años, el papel de la quimioterapia adyuvante viene siendo extensamente investigado, tanto para los seminomatosos como para los no seminomatosos, pareciendo ser un opción válida, que disminuiría los efectos adversos de otros enfoques, sin que la supervivencia se vea afectada si es bien realizada (22).
]]> Establecer el estado I de la enfermedad, implica descartar por exámenes clínicos, bioquímicos, e imaginológicos, el compromiso fuera del testículo, en particular los ganglios retroperitoneales detectados con TAC abdominal, así como la persistencia de altos niveles de marcadores tumorales (21), ya que en la enfermedad mestastásica la respuesta a la quimioterapia es variable y dependiente del riesgo, como ya se explicó (20-22, 25-28).Seminomatosos
Estadio I: En cerca del 70% de los pacientes con diagnóstico de seminoma puro, el cáncer se confina al testículo y su pronóstico es excelente, con una tasa de curación del 99%. Históricamente el manejo tradicional posterior a la orquidectomía ha sido la radioterapia adyuvante a nodos linfáticos retroperitoneales y pélvicos ipsilaterales (20-30 Gy) (5). Últimamente se ha propuesto el campo para-aórtico como el blanco estándar, con dosis bajas de 20Gy en diez fracciones diarias, tan efectivas como las antiguas de 30Gy en 15 diarias, aunque el seguimiento de dos a tres años para garantizar eficacia de este esquema, es muy corto para algunos. Úlceras, daño cardíaco y malignidades secundarias se han asociado a la radioterapia, pero las nuevas técnicas pueden reducir estos efectos a un futuro cercano (22).
El riesgo de recaída es menor al 5% después de radioterapia y se presenta especialmente en los tumores mayores de 4cm, por lo que algunos grupos proponen quimioterapia adyuvante basada en platinos para este subgrupo de pacientes, teniendo en cuenta que las células germinales son singularmente quimio-sensibles(20-22). Para evitar las altas toxicidades se ha propuesto como agente único el carboplatino, cuyos efectos secundarios son también menores que los de la radioterapia y con estudios que hasta la fecha muestran buenos resultados (22). En la segunda reunión del Grupo de Consenso Europeo para TCG (EGCCCG) se propone que tanto la quimioterapia con carboplatino como la radioterapia son buenas opciones, por lo que la decisión del tratamiento depende en parte de la experiencia del centro tratante, teniendo en cuenta las condiciones del paciente (7).
Es importante anotar que hay estudios de supervivencia en que se ha evidenciado que el tamaño del tumor primario y la infiltración del testículo son indicadores pronósticos independientes para metástasis ocultas, pero los pacientes que presentan estas dos condiciones, tienen riesgos de recaídas superiores al 32% (7,22). En un estudio reciente en pacientes en estado I (<4cm y sin infiltrado testicular) manejados con seguimiento y que hicieron recaída, se encontraron como factores de mal pronóstico la edad menor a 30 años y el incremento en los niveles de βCGH, pero hacen falta otros estudios que validen estos factores (22).
Estadio II: Los estadios IIA – IIB se manejan con dosis mayores de radioterapia (35-40 Gy) que las utilizadas para el estadio I, incluyendo ganglios paraaórticos e iliacos ipsilaterales. La tasa de supervivencia libre de recaída a cinco años es del 91% con ganglios menores de cinco cm y del 44% con ganglios mayores de 5cm. Por el alto riesgo de recaída, para el estadio IIC se considera, además de la radioterapia, realizar quimioterapia con bleomicina, etoposido y cisplatino (esquema BEP), cuyas dosis se observan en el anexo 1 el número de ciclos se determina según el riesgo, de modo que para el riesgo bajo son tres ciclos y para el riesgo intermedio cuatro ciclos (20,21).
En los reportes de la segunda reunión del EGCCCG también se establece que con las modernas técnicas de radiación se han incrementado los porcentajes de supervivencia, proponiendo 30 Gy para el estadio IIA y 36Gy para el estadio IIB, administradas homogéneamente en dosis de 2Gy en cinco fracciones por semana, con una supervivencia de seis años libre de recaídas del 95% para el IIA y del 89% para el IIB y una supervivencia global cercana al 100%, ordenando TAC abdominal y pélvico tres meses post-radiación para verificar el efecto del tratamiento (28). También dan la opción de tratamiento alternativo tres ciclos de quimioterapia con BEP o cuatro con etopósido (EP) para el estado IIB, en especial para pacientes con enfermedad retroperitoneal multinodal, a pesar de las toxicidades (28).
Estadio III: En este estadio la quimioterapia es altamente efectiva y los pacientes sin metástasis pulmonares y con pronóstico intermedio, tienen una tasa de respuesta global de 90% al esquema BEP, que se constituye en el estándar de tratamiento. El número de ciclos se determina, al igual que en el estadio II, según las consideraciones de riesgo. Cuando hay evidencia de masa residual, la FDG-PET (tomografía por emisión de positrones con fluordeoxiglucosa) puede determinar la viabilidad de la lesión y definir si se hace cirugía, o terapia de salvamento. Es importante tener en cuenta que una masa residual post-quimioterapia puede ser necrosis o fibrosis secundaria, o teratoma maduro o inmaduro y no necesariamente tumor viable (20,21,28).
No seminomatosos
Estadio I: El manejo estándar es la orquidectomía inguinal. En casos de ausencia de invasión vascular y no predominio de carcinoma embrionario, se recomienda observación, pero en presencia de alguno de estos factores, se debe hacer linfadenectomia retroperitoneal o quimioterapia con dos ciclos de BEP y una tasa de supervivencia global de 98%. Una ventaja de la linfadenectomía es que además de eliminar sitios de posterior recaída, evita la posterior vigilancia del retroperitoneo (21, 29). La infiltración venosa o linfática es el más importante indicador pronóstico de metástasis oculta (7,20,21,28) y mientras que en ausencia de tratamiento adicional a la cirugía el 48% de estos pacientes desarrolla metástasis (usualmente dentro del primer año de seguimiento), cuando son tratados sólo lo hacen del 14% al 22% (7,20). Las recaídas es entre el 40% y 50% en pacientes con invasión vascular, vs menos del 20% cuando no la hay (22). La tasa de proliferación y el porcentaje de carcinoma embrionario con relación al volumen total del tumor son también indicadores pronósticos, pero no aportan información pronóstica independiente de la infiltración venosa o linfática (7). En los casos de teratoma primario, que como se sabe es quimioresistente, la linfadenectomía retroperitoneal también puede ser una opción del tratamiento y aunque para algunos es un procedimiento que puede traer complicaciones, el uso de la técnica de Donohue, por un urólogo experto, la disección nerviosa es segura y se mantiene la función eyaculatoria (22).
]]> La estrategia de vigilancia también es considerada y consiste, después de la orquidectomía inguinal, en evaluaciones mensuales de marcadores tumorales, radiografía de tórax y examen clínico y un TAC abdominal cuatrimestral, para en el segundo año pasar a controles bimensuales (22). En cuanto a la quimioterapia, esta es más usada en Europa que en Estados Unidos para el estado I del TCG no seminomatoso, siendo las toxicidades más comunes la ototoxicidad, las alteraciones hematológicas y nerviosas, posible deterioro cardiovascular tardío y el desarrollo de una segunda malignidad, por lo que son diversos los intentos de modificar el esquema BEP, encontrándose recientemente una propuesta de dos ciclos, reemplazando el cisplatino por carboplatino con la misma efectividad (22).Estadio II: En presencia de ganglio retroperitoneal único menor de tres cm y marcadores normales, se recomienda realizar linfadenectomía retroperitoneal. Cuando los linfáticos retroperitoneales son mayores de tres cm, los marcadores tumorales elevados y el riesgo es bajo, se recomiendan tres ciclos de quimioterapia BEP (19,21). Los pacientes sin elevación en los marcadores, pero con varios ganglios retroperitoneales entre uno y dos cm son de especial cuidado, pues los nódulos bien pueden ser adenopatías benignas de gran tamaño, o también teratomas, o carcinomas embrionarios puros, o tumores mixtos. Si se trata de carcinoma embrionario, se pueden someter a quimioterapia inmediata, o después de un período de observación, pero si es teratoma o tumor mixto, se puede optar por una linfadenectomía retroperitoneal de los nódulos que de inmediato permite un resultado, o por un período de observación de seis semanas que permite establecer si la lesión disminuye, permanece estable o crece, que para los dos últimos casos sugeriría un teratoma o un tumor maligno indiferenciado, de acuerdo a si se incrementan o no los marcadores tumorales. Si no hay incremento la sospecha es teratoma y se recurre a cirugía, pero si hay incremento, se requiere de quimioterapia con BEP para enfermedad metastásica (28).
Estadio III: Con metástasis en ganglios linfáticos no regionales (mediastino, supraclavicular), o viscerales (pulmón, hueso, hígado y cerebro) y en riesgo bajo, se consideran tres ciclos de BEP. Si el riesgo es intermedio o alto, cuatro ciclos. La tasa de curación es del 70% y la tasa de supervivencia a dos años del 77%. Cuando hay contraindicación para bleomicina, se pueden dar cuatro ciclos de cisplatino y EP. La eficacia de BEP por cinco días con 100mg/m2 de EP y 20mg/m2 de cisplatino cada día, es equivalente a BEP con 165mg/m2 de EP durante tres días y 50mg/m2 de cisplatino durante dos días. Esto es de tener en cuenta por las toxicidades que se pueden presentar con BEP superior a tres ciclos, que incluyen ototoxicidad, neurotoxicida y Síndrome de Raynaud y que implicaría bajarlos a cuatro (28).
Un estudio reciente reporta buenos resultados con el uso de metrotexate, paclitaxel, ifosfamida y cisplatino (M-TIP) como primera línea de tratamiento en treinta pacientes de alto riesgo, teniendo en cuenta el sinergismo observado entre los tres últimos al administrarse simultáneamente, a la remisión durable inducida por el metrotexate, en algunos caso de Ca testicular y a que experimentalmente se ha observado sinergismo con paclitaxel, cuando el metrotexate se administra primero. En los pacientes sometidos a este esquema, la toxicidad más importante fue la neutropenia, seguida de fiebre, anemia y trombocitopenia, sin ningún caso de muerte asociada al tratamiento, pero al ser una serie pequeña, se requiere de más estudios que permitan sacar conclusiones acerca de la respuesta y supervivencia con este nuevo esquema (25).
Cuando los pacientes presentan metástasis cerebrales en el diagnóstico inicial, el tipo histológico predominante es carcinoma embrionario o el coriocarcinoma, con elevados niveles de βHCG, frecuentes metástasis pulmonares y una probabilidad de supervivencia a largo plazo del 30% al 40%, mientras que en aquellos que la desarrollan durante el tratamiento, o en la recurrencia después de la primera quimioterapia con cisplatino, es apenas del 2% al 5%, siendo dependiente de si es una masa solitaria o no y de si es coriocarcinoma, que en todos los casos es de pésimo pronóstico (28,30,31).
Hay reportes que muestran aumento en la supervivencia hasta de un 70% y 80% en pacientes de mal pronóstico con metástasis cerebral, aplicando altas dosis de quimioterapia (cisplatino y etopósido) y transplante autólogo de célula madre en pacientes con mal pronóstico y uno reciente en fase III en el que con altas dosis de quimioterapia iniciales vs. dosis estándar no se observaron diferencias significativas, por lo que se postula que las altas dosis de quimioterapia sólo se deberían considerar en pacientes con un exagerado mal pronóstico (30). Y aunque para este tipo de metástasis no hay criterios de tratamiento completamente definidos, hay predominio en los intentos de curación con dosis estándar de quimioterapia con cisplatino, acompañada de dosis de radioterapia craneal, que en unos estudios mejora el pronóstico y en otros por el contrario, no muestra ningún beneficio (28-31), con reportes incluso de alteraciones neurológicas persistentes como convulsiones, cefalea, hemiparesias, parestesias, confusión y diplopia, consecuencia de gliosis y leucoencefalopatía post-radiación (26). La cirugía también ha sido contemplada en casos de metástasis cerebral única de fácil acceso, seguida de radioterapia y quimioterapia (28,31).
Manejo de las masas residuales
Como ya se ha dicho, las masas residuales post-quimioterapia que ocurren en aproximadamente un 25% de los pacientes con TCG metastático que reciben quimioterapia, no necesariamente corresponden a tumor viable, pudiendo ser también teratomas sin diferenciación maligna, o fibrosis, o necrosis (25,32). Su extracción quirúrgica resulta esencial, para muchos grupos, con el fin de excluir actividad residual del tumor, para prevenir el síndrome del "growing teratoma", o una posterior diferenciación del teratoma hacia cáncer activo, lo cual determina el futuro manejo del paciente (20,25). Sin embargo, en el informe del consenso europeo de TCG del año 2008, se plantea que cuando se trata de un seminoma, las masas residuales post- quimioterapia o post-radioterapia, no necesariamente se deben resecar, pero si controlarse con imágenes y con marcadores tumorales (28). El uso de FDG-PET es opcional para lesiones menores de tres cm y recomendada para las mayores de tres cm. Si el FDG-PET es negativo, son varias las opciones de tratamiento, pero si es positivo a las cuatro o seis semanas después del día 21 de la última quimioterapia o radioterapia, es muy alta la posibilidad de que el tejido tumoral esté activo, recomendándose la resección para el estudio histológico, que finalmente sugiere el tratamiento a seguir: observación, cirugía, radiación o más quimioterapia. En los casos de incremento en los marcadores o de resección incompleta de un tumor viable, la recomendación es terapia de salvamento VIP (Vinblastina, Ifosfamida, Cisplatino) o TIP (Paclitaxel, Ifosfamida y Cisplatino) y sin es imposible el platino, con paclitaxel (28).
Cuando el tumor es no seminomatoso y hay masas residuales post-tratamiento, los métodos imaginológicos de predicción no son muy confiables, incluyendo el FDG-PET, por lo que si técnicamente es factible, se recomienda la resección de cualquier masa residual, así estén normales los marcadores tumorales. Si la resección fue completa y más del 10% de las células tumorales viables, quimioterapia de consolidación con dos ciclos adicionales de BEP, pero si fue incompleta la resección de un tumor activo, entonces terapia de salvamento VIP o TIP (28).
Tratamiento de la recidiva tumoral
]]> El seguimiento de los pacientes con TCG durante los dos primeros años incluye examen físico completo, marcadores tumorales, Rx de tórax, mensual en el primero año y bimensual en el segundo y TAC abdominal y pélvico trimestral en el primero y cada cuatro meses en el segundo. En el tercer año los controles son trimestrales y en el cuarto semestrales y del quinto en adelante anuales, realizando los mismos exámenes (5,6,32) Las recaídas ocurren generalmente dentro de los dos años de tratamiento inicial y sólo en un 2% al 4% de los pacientes, se presentan más tarde, sobre todo cuando son tumores no seminomatosos. El promedio de aparición es de seis años, pero hay reportes hasta de 32 años (32). Para la recaída de un tumor primario de testículo que consigue remisión con BEP las indicaciones dependen del riesgo. Si éste es bajo o intermedio, están indicados cuatro ciclos de VIP o de TIP, pero si es alto, la recomendación es quimioterapia altas dosis + transplante de médula ósea como rescate (20,28).Las recaídas por encima de los dos años son escasas, siendo pocas las series reportadas. El manejo de estos pacientes es difícil y en la literatura no se encuentra consenso al respecto (14,28,32,33). Las lesiones son más frecuentes en el retroperitoneo y las FP son el marcador predominante (32, 33). Algunos sugieren cirugía radical inmediata de todas las lesiones, independiente de los niveles de los marcadores y terapia de salvamento cuando no es factible la resección total, para posteriormente realizar una segunda cirugía, si hubo respuesta a la quimioterapia, la que en términos generales es muy pobre y no recomendada sobre la cirugía (14, 28,32,34,35).
Cuando los TGC son refrefactarios las opciones terapéuticas incluyen dosis convencionales de quimioterapia con cisplatino e ifosfamida en combinación con VEP o TIP, o quimioterapia altas dosis + transplante autólogo de médula ósea, o el uso de un régimen intensivo de drogas convencionales (14). Una segunda línea de terapia puede alcanzar remisión durable en el 25% al 50% de los casos y sólo una minoría logra curación con una tercera línea de tratamiento + transplante autólogo de médula ósea (14). La enfermedad es refractaria al cisplatino cuando hay progresión dentro de las cuatro semanas posteriores al término de quimioterapia basada en cisplatino y absolutamente refractaria, cuando la progresión se presenta durante la quimioterapia (14).
La terapia de rescate quirúrgico es importante en pacientes refractarios al platino, cuando la masa es completamente resecable y cuando la recaída es posterior a dos años (14) La resección puede hacerse entre cuatro y seis semanas después de normalizados los marcadores tumorales, siendo muy malo el pronóstico cuando después de una segunda o tercera línea de quimioterapia, las masas corresponden a tumor indiferenciado y como la quimioterapia post-operatoria no mejora la supervivencia, ésta no se recomienda (28).
En cuanto a los factores pronósticos para el TCG refractario no se ha llegado a un consenso, por los que son pacientes que requieren de un minucioso manejo y vigilancia. Dependiendo de los grupos se encuentran dentro de estos factores, el intervalo libre de progresión menor o mayor a dos años, niveles de marcadores tumorales, respuesta completa o incompleta a la quimioterapia, origen extragonadal y si hay o no metástasis pulmonares (14). La resistencia al cisplatino parece ser debida a la incapacidad de apoptosis celular (gen TP53) y a inhabilidad en la detención del ciclo celular en la fase G1-S (gen RB del retinoblatoma) por los que son estos dos puntos de estudio en busca de nuevas opciones terapéuticas (14).
Varias opciones quimioterapéuticas se han venido ensayando para los casos de TCG refractario a los platinos, dentro de ellos etopósido (VP-16) oral, paclitaxel con una modesta acción, gemcitabina conun toxicidad hematológica algo favorable, oxiliplatino, un derivado soluble enagua del cisplatino y con una menor toxicidad, administrados solos o en combinación, sin que haya resultados concluyentes (14).
Altas dosis de quimioterapia y rescate con trasplante de médula ósea
Este tratamiento se considera con intención curativa, en pacientes con TCG metastásico que progresa, luego de quimioterapia con base en cisplatino. Se utilizan altas dosis de carboplatino y etopósido, seguidas de rescate con trasplante autólogo de médula ósea, en uno o dos ciclos. Se ha observado una mejor respuesta cuando este protocolo se usa como segunda línea de tratamiento, con una supervivencia libre de enfermedad del 69,6% en segunda línea y del 44% en tercera línea. Con base en el riesgo determinado al momento del diagnóstico, la supervivencia libre de enfermedad es del 76% para el grupo de bajo riesgo, del 63% para el riesgo intermedio y del 50% para alto riesgo (5,6,20,24,28).
Anexo 1
Esquemas de quimioterapia
- ]]>
BEP:
- TIP:
Cisplatino 20 mg/m² asociado a manitol
Etopósido 100 mg/m² de D1 al D5
Bleomicina 30 unidades IV días 2, 9 y 16
Repetir cada 3 semanas
Paclitaxel 250 mg/m² D1
Ifosfamida 1.200 mg/m² IV del D2 al D6
Cisplatino 20 mg/m² IV del D2 al D6
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