Resumen

El condrocito es la única célula presente en el cartílago articular, por lo que es de gran importancia el conocimiento de los mecanismos que regulan sus funciones, en particular los mecanismos de transporte de membrana que le permiten a esta célula enfrentar los continuos cambios de la osmolaridad externa a que están sometidos como consecuencia de las variaciones en la carga mecánica. Los mecanismos implicados en la regulación del volumen intracelular, el pH intracelular, la concentración citoplásmica de calcio y el potencial de membrana son claves para la comprensión de los procesos que se afectan con el desarrollo de la enfermedad, puesto que cualquier alteración de la homeostasis del condrocito articular afecta el metabolismo de los componentes de la matriz extracelular y por ende, las características funcionales del tejido. El presente artículo revisa los principales elementos funcionales del condrocito articular y su entorno en el contexto del transporte de membrana y su regulación.

Palabras clave: condrocito, cartílago, fisiología celular, mecanismos de transporte.

Summary

Key words: chondrocyte, cartilage, cell physiology, transport mechanisms.

Introducción

El cartílago articular es un tipo de cartílago hialino que cubre las superficies articulares de los huesos en articulaciones diartroidales y que, en conjunto con el líquido sinovial, forma una interfase de baja fricción y elevada resiliencia, que permite los movimientos articulares en forma adecuada minimizando el estrés mecánico generado durante el movimiento articular¹. Para realizar estas funciones, el cartílago articular posee una estructura única, cuya base es una matriz extracelular, la cual determina sus propiedades mecánicas y que constituye alrededor del 95% de la masa total de este tejido.

El único tipo celular presente en el cartílago es el condrocito articular, célula responsable de realizar la síntesis y degradación de los diferentes componentes de la matriz^2,3.

La carga mecánica es el principal regulador de la síntesis de matriz^4-7 y el cartílago responde a las variaciones de carga mecánica modificando su estructura y su composición⁸; además la carga induce cambios en la composición intracelular de los condrocitos a través de la activación de diversos mecanismos de transporte, como se discutirá más adelante. Es más, cuando el cartílago articular no es sometido a carga mecánica éste se adelgaza y pierde paulatinamente sus características funcionales4, en forma similar a lo que ocurre durante el desarrollo de osteoartritis⁹.

Matriz extracelular

Todos los componentes de la matriz son sintetizados y metabolizados por el condrocito. La matriz del cartílago articular es predominantemente agua, la cual constituye entre el 60 y el 70% de su masa. El segundo componente más abundante es el colágeno tipo II, el cual conforma entre el 50 y el 70% del peso seco del cartílago articular y está organizado en forma de polímeros no solubles que forman fibras de alrededor de 20 nm de diámetro¹⁰. Estas fibras son el componente que le confiere al cartílago su resistencia característica¹¹. La síntesis de colágeno del cartílago está regulada por la vitamina D¹².

Esta red de colágeno está organizada tridimensionalmente y la orientación de las fibras varía en las diferentes zonas del cartílago; en las capas más superficiales, en las cuales la fuerza tensil es mayor, las fibras son más densas y están organizadas tangencialmente a la superficie articular, pero a medida que se aumenta la profundidad las fibras colágenas van haciéndose menos densas y adoptan una disposición perpendicular¹³.

El resto de la matriz está formado por proteoglicanos (PG), otras proteínas no colágenas y otros tipos de colágeno¹³. Los PG son macromoléculas muy complejas que se encuentran en todos los tipos de tejido conectivo y están constituidos por un núcleo proteico unido a un número variable de moléculas de glucosaminoglicanos (GAG)¹⁴. La Tabla 1 muestra los tipos más abundantes de GAG, sus principales componentes y características. El agrecano es el PG más común en el cartílago y contiene cerca de 100 cadenas de condroitinsulfato (CS) y 30 cadenas de keratansulfato (KS)¹⁵. Uno de los más importantes hallazgos en los PG es el elevado grado de sulfatación de las cadenas de GAG lo cual les confiere una elevada densidad de cargas negativas fijas que atraen cationes y repelen aniones móviles, como se esquematiza en la Figura 1. Como consecuencia de lo anterior también se atrae agua al interior de la matriz, lo cual incrementa la tensión de la red de colágeno y contribuye a la tensión que puede soportar el tejido en conjunto. Por lo mismo, la composición del medio extracelular en el cartílago es significativamente diferente a la de otros tejidos, como se resume en la Tabla 2. Las moléculas individuales de agrecano se unen a ácido hialurónico, otro GAG no sulfatado, para formar complejos moleculares de gran tamaño. Además CS y KS pueden a su vez formar interacciones electrostáticas con el colágeno¹⁴. Juntos, todos estos elementos constituyen una compleja red molecular extracelular en el cartílago¹³.

Como ya se mencionó, otros tipos de colágeno también están presentes en la matriz extracelular pero son componentes minoritarios; estos incluyen colágenos tipo IX, X y XI. Estas moléculas no forman fibras como tal sino que se asocian a las fibras formadas por el colágeno tipo II, incrementando su estabilidad¹⁶. Otra importante proteína presente en la matriz del cartílago es la condronectina, la cual está embebida en la capa externa de la membrana del condrocito y se une al colágeno tipo II y a las moléculas de GAG, estableciendo un puente molecular entre las células y la matriz. Otros componentes menores y sus funciones son resumidos en la Tabla 3.

Condrocitos

Los condrocitos son células derivadas del mesénquima y son considerados parte del tejido conectivo¹⁷. Comparten el mismo linaje de los fibroblastos y pueden ser encontrados en el cartílago en diferentes estados de maduración; su diferenciación completa está regulada por múltiples factores^18-20 que involucran activación de proteínas G acopladas a diversos receptores²¹ o de kinasas dependientes del complejo calcio/calmodulina²², lo cual significa que está sujeta a regulación humoral²³. En condiciones experimentales de cultivo, los condrocitos pueden incluso diferenciarse a fibroblastos²⁴. Agentes como la glucosamina pueden regular la expresión génica y la proliferación de los condrocitos, afectando la síntesis de matriz, lo cual puede explicar sus efectos farmacológicos en cuadros degenerativos articulares²⁵. En su estado maduro, los condrocitos suspenden la división celular y permanecen en ese estado toda su vida³; pueden desencadenar apoptosis o necrosis en respuesta a diversas noxas como cualquier otra célula^26-31, lo cual es uno de los eventos fisiopatológicos de la osteoartritis^28,32,33 o del daño del cartílago como consecuencia de traumas³⁴.

Los condrocitos son células de alrededor de 5 a 15 µm de diámetro³⁵, con un retículo endoplásmico y un aparato de Golgi prominentes y un sistema bien desarrollado de gránulos secretorios, lo cual es indicativo de su elevada actividad biosintética³⁶. Su morfología varía dependiendo de la zona del cartílago de la cual se aíslen: en las capas más superficiales tienden a ser elípticos, mientras que en las capas más profundas van adquiriendo una forma más esférica. Tienen capacidad de deformación adaptativa en respuesta a fuerzas mecánicas³⁷. Están usualmente agrupados en las denominadas lagunas, pero no se han demostrado conexiones entre ellos; es decir, cada célula está completamente rodeada de matriz extracelular, en íntima relación con ésta³⁸. Este hecho facilita la suplencia de oxígeno y nutrientes, la cual debe realizarse por difusión a través de la matriz, puesto que el cartílago es un tejido avascular³⁹. Esto también significa que los condrocitos están expuestos a una baja presión parcial de oxígeno constante y se ven obligados a realizar metabolismo anaerobio, con la consecuente producción de cantidades significativas de ácido láctico, el cual, junto con la atracción que las cargas fijas de los GAG ejercen sobre los H+, genera un pH inusualmente bajo en el medio extracelular, de alrededor de 6,9. De la misma forma las características de los componentes de la matriz determinan un medio extracelular inusual para los condrocitos, con una concentración de cationes elevada y de aniones disminuida³⁹.

Los condrocitos poseen mecanismos que les permiten responder a los diferentes patrones de carga mecánica a los cuales está siendo sometido el cartílago articular, lo cual se evidencia en el hecho de que las características y composición del cartílago articular están determinados por dichos patrones⁷. Sin embargo, los mecanismos a través de los cuales los condrocitos pueden llevar a cabo esta función no son completamente conocidos, aunque algunos de ellos han empezado a emerger en los últimos años³⁹. Por ejemplo, las respuestas a la compresión mecánica en condrocitos articulares bovinos afecta directamente los niveles intracelulares de inositoltrifosfato (IP3) y la actividad de factores dependientes del complejo calcio/calmodulina⁴⁰.

La carga mecánica tiene efectos de tipo dinámico y de tipo estático^5,41. Los de tipo dinámico incluyen los cambios en la presión hidrostática, generados por la disminución de la cantidad de agua presente en el tejido inducida por la carga, y la deformación del cartílago consecuencia directa de los cambios de presión mecánica, los cuales pueden inducir cambios en la tensión de la membrana del condrocito, que a su vez puede afectar una multitud de mecanismos de transporte, los cuales pueden afectar el metabolismo de la matriz⁴². Desde el punto de vista estático, el movimiento de agua genera cambios en la osmolaridad local, lo cual afecta el equilibrio osmótico entre el condrocito y su medio extracelular, efecto que induce cambios en los mecanismos de transporte de membrana para poder compensar los flujos de agua que en otro caso alterarían significativamente el volumen intracelular. Estos cambios de osmolaridad externa también afectan la función del citoesqueleto⁴³ y los patrones de expresión génica^44,45. Por tal razón el conocimiento de los mecanismos de transporte de membrana del condrocito articular y su respuesta a los cambios osmolares extracelulares, así como a las fluctuaciones de la tensión de la membrana constituyen la base para la comprensión de los mecanismos de respuesta de esta célula a los desafíos presentados por su microambiente⁴².

Los condrocitos son libremente permeables al agua puesto que expresan cantidades importantes de acuaporina 1 y 3 (AQP1-3)^46,47. Por esta razón, cualquier cambio en la osmolaridad externa afectará los flujos de agua transmembranales con el consecuente cambio de volumen intracelular. Sin embargo, el condrocito articular, como casi todas las células, posee mecanismos que impiden cambios drásticos en este volumen evitando así las consecuencias deletéreas que esto puede tener en la célula⁴⁸. En otras palabras, los condrocitos articulares se comportan como osmómetros, es decir, su volumen se regula de acuerdo a los cambios de osmolaridad externa⁴⁹. Estudios in vitro han demostrado que cuando la osmolaridad externa sube, los condrocitos articulares experimentan una disminución ligera del volumen seguida de un inmediato incremento regulado de volumen (IRV)⁵⁰, secundario a la ganancia intracelular de K⁺, mediado probablemente por la activación del cotransportador Na⁺-K⁺-2Cl^-, puesto que el IRV es inhibido por bumetamida, un conocido inhibidor de este transportador⁵¹. Este es un mecanismo muy común en otros tipos celulares y ha sido documentado extensamente. Incluso la activación del cotransportador mencionado por hipertonicidad ha sido demostrada en condrocitos articulares in vitro⁵². También parece existir un incremento de la actividad del intercambiador Na⁺-H⁺ asociada a hipertonicidad, lo cual podría influir en la ganancia adicional de solutos necesaria para restablecer el contenido de agua intracelular y por ende, el volumen.

En condiciones de hipoosmolaridad externa, los condrocitos articulares, como otras células, realizan el fenómeno contrario conocido como disminución regulada de volumen (DRV)⁵³, el cual implica la pérdida de solutos para arrastrar con ellos el agua que permita compensar los flujos generados por el gradiente osmolar⁵⁴.

La salida de taurina y potasio a través de un canal específico conocido como el canal de osmolitos orgánicos ha sido evidenciada en condiciones in vitro en condrocitos articulares y parece ser el principal mecanismo en estas células para inducir DRV^52,55, aunque la salida de potasio adicional a través de canales sensibles a distensión de la membrana, los llamados SAC (stretch-activated channels), también ha sido informada.

Mecanismos implicados en la regulación del pH intracelular

Como se mencionó anteriormente el medio extracelular del cartílago articular es inusualmente ácido, alrededor de 6,9, en comparación con otros tejidos. El pH intracelular es de alrededor de 7,156. Esta acidez extracelular es un importante regulador del metabolismo de la matriz, ya que cambios en el pH extracelular pueden afectar pH intracelular y por lo tanto la producción de los componentes de ésta⁵⁷. Los condrocitos articulares poseen eficientes mecanismos intracelulares amortiguadores de pH que les permiten defenderse frente a la continua acidez extracelular inducida por la carga mecánica⁵⁸. Estos sistemas amortiguadores incluyen proteínas, ácidos nucleicos, iones fosfatos y el sistema CO₂/ HCO₃^-. Todos los anteriores, con excepción del sistema CO₂ / HCO₃^- son sistemas cerrados; es decir, la concentración total del ácido más la base conjugada es fija y no permite incrementar o disminuir la capacidad neutralizante de ácido en condiciones de variaciones agudas del pH. El sistema CO₂/ HCO₃^- sí es un sistema abierto, puesto que el intercambio pulmonar permite regular los niveles de CO₂; sin embargo, los bajos niveles de expresión de la enzima anhidrasa carbónica en condrocitos articulares sugieren que la contribución de este sistema es mucho menos significativa en estas células en comparación con otras⁵⁹. Lo anterior significa que en los condrocitos articulares los principales mecanismos que permiten enfrentar cambios agudos de pH intracelular son los mecanismos de transporte de membrana que tengan la capacidad de movilizar iones H⁺ o HCO3^-. Estos mecanismos son osmosensibles⁶⁰ y responden a variaciones en la presión parcial de oxígeno local^61,62 y a mediadores inflamatorios como la interleucina 163. El más importante de esos mecanismos es el intercambiador Na⁺-H⁺ (NHE), el cual expulsa un H⁺ en intercambio con un Na⁺ en la membrana externa, utilizando el gradiente que favorece la entrada del segundo ion, por lo cual es un tipo de transporte activo secundario dependiente de la acción de la ATPasa Na⁺-K⁺. Este transportador es sensible a amiloride y aunque existen varios subtipos, el NHE 1, el subtipo más común, es el que es característico del condrocito articular. Su papel en la restauración del pH intracelular en estas células después de acidificación está comprobado⁶⁴; dada la extrema sensibilidad de este transportador a los cambios de pH, su eficiencia en este proceso es muy alta⁶⁵. Su actividad está regulada por diversos sistemas de kinasas-fosfatasas así como por factores extracelulares como citocinas y factores de crecimiento^66,67. De la misma forma ha sido demostrado que el NHE 1 del condrocito articular es sensible a incrementos de osmolaridad extracelular y de presión hidrostática, similares a los que ocurren durante las fluctuaciones de carga mecánica⁺8,64,68-70⁺.

Otra familia de transportadores implicada en el control del pH intracelular comprende los transportadores de bicarbonato, cuya expresión ha sido evidenciada en condrocitos aviarios y humanos^58,71 aunque su contribución funcional no parece ser significativa⁷².

La presencia de la bomba de protones tipo V (tipo vacuolar) en la membrana externa del condrocito articular también ha sido demostrada en condrocitos, pero su contribución a la extrusión ácida es poco importante⁷¹.

Otro mecanismo de transporte que contribuye al control de pH intracelular son los canales de H⁺ activables por voltaje, cuyo funcionamiento ha sido demostrado en condrocitos articulares bovinos^60,73, así como en una gran diversidad de células⁷⁴. Estos canales son muy sensibles a cambios de pH intra y extracelular y lo son aún más a cambios en la diferencia entre estos dos valores, son altamente selectivos a protones y son inhibidos por Zn₂⁺ extracelular. Solamente permiten el flujo de H⁺ hacia el exterior cuando el gradiente de pH lo permite, lo cual los convierte en una excelente ruta para inducir alcalinización intracelular en respuesta a una acidificación previa. Su principal papel parece ser intervenir en la recuperación de la acidificación intracelular secundaria a hipoosmolaridad externa⁶⁰.

Mecanismos implicados en la regulación de la concentración de calcio intracelular

Los mecanismos de transporte de membrana para calcio que han sido evidenciados en condrocitos son los siguientes:

Canales de calcio activables por voltaje: estos canales median la entrada de calcio en respuesta a despolarización de la membrana y aunque son característicos de las células excitables, también hay evidencia de su actividad en las células no excitables. En condrocitos de placa de crecimiento^82-84 y en condrocitos articulares^60,85 se ha encontrado evidencia indirecta de la operación de este tipo de canales, pero no se han realizado estudios electrofisiológicos que la confirmen. Estos estudios, con excepción del de Zuscick et al.⁸⁴ quien demostró la existencia de canales tipo N, han sugerido que estos canales son de tipo L, sobre la base de su sensibilidad a dehidropiridinas, drogas que característicamente bloquean este tipo de canal de calcio.

Canales activados por distensión: los canales de calcio mecanosensibles o activados por distensión responden a cambios en la tensión de la membrana modificando su probabilidad de apertura (P_o) y han sido descritos en un amplio rango de tipos celulares. En condrocitos, la mayoría de estudios sugieren la operación de un canal catiónico no selectivo sensible a distensión que es permeable a calcio^85-87, aunque Yellowley et al.⁸⁸ encontraron evidencia de la operación de una corriente de cloruro en condrocitos articulares bovinos y Martina et al.⁸⁹ hallaron evidencia de un canal de potasio sensible a distensión. Las variaciones en el calcio citoplásmico en respuesta a cambios osmolares parecen ser causadas por canales de este tipo^44,77,78.

Canales TRPV (transient receptor potencial vanilloid): estos canales son miembros de una superfamilia de proteínas que comparten varias características como poseer seis dominios transmembrana, permeabilidad a cationes monovalentes y a calcio, inhibición por rojo de rutenio y sensibilidad osmótica. Tienen importantes papeles en un amplio rango de procesos como fisiología sensorial, vasodilatación y transporte de calcio epitelial. Los más conocidos son los canales epiteliales de calcio ECaC 1 y 2 correspondientes a los canales TRPV 5 y 6, los cuales parecen cumplir un papel importante en el incremento de calcio intracelular secundario a desafíos osmóticos hipoosmolares⁹⁰. TRPV 4 se expresa en condrocitos humanos y bovinos⁹¹ y su sensibilidad a osmolaridad también ha sido demostrada en estas células⁹².

Anexinas: las anexinas son proteínas unidoras de calcio que se asocian a la membrana celular. Cumplen predominantemente papeles estructurales pero en ocasiones pueden funcionar como un canal de calcio altamente selectivo para este ion, previa incorporación de la proteína en la membrana externa. La expresión de diversas clases de anexinas ha sido demostrada en condrocitos⁹³ y flujos de calcio al interior de la célula mediados por anexinas han sido implicados en la maduración de condrocitos de placas de crecimiento⁹⁴ y en la mineralización del cartílago⁹⁵. En condrocitos articulares bovinos también ha sido demostrado el papel de las anexinas como canales de calcio en el incremento de las concentraciones de este ion que ocurre en respuesta a hiperosmolaridad externa⁷⁷.

Intercambiador Na⁺-Ca²⁺: este transportador opera en la membrana externa de las células y transporta un calcio en intercambio con tres sodios en cualquiera de los dos sentidos dependiendo de las concentraciones de ambos iones a ambos lados de la membrana y del potencial de reposo. Existen varios subtipos pero el de expresión universal es el NCE1. La demostración electrofisiológica de su operación en condrocitos articulares bovinos96 sumada a la evidencia indirecta de su papel en los cambios de la concentración de calcio intracelular mediados por alcalinización extracelular en la línea celular derivada de condrocitos C-20/A44⁶⁸ y mediados por hiperosmolaridad externa en condrocitos articulares bovinos⁷⁷ sugiere que el NCE puede tener un papel significativo en la homeostasis del calcio en estas células.

ATPasas de calcio: existe evidencia de la operación de los dos tipos de ATPasas de calcio descritas, PMCA (plasmatic membrane calcium ATPase) y SERCA (sarco-endoplasmic reticulum calcium ATPase), en condrocitos de diverso tipo, pero su papel en la homeostasis del calcio en estas células no es completamente claro.

Canales intracelulares de calcio: existen dos tipos fundamentales de canales intracelulares de calcio: los receptores de IP₃ y los receptores de ryanodina, ambos existentes en las membranas del retículo endoplásmico, el principal depósito intracelular de calcio⁹⁷. La liberación de calcio desde el retículo endoplásmico mediada por IP₃R ha sido demostrada en condrocitos después de la exposición de éstos a histamina, hormona paratiroidea o alcalinización extracelular^79,98,99, mientras que los canales de ryanodina no han sido demostrados en condrocitos ni en células de la misma línea hasta el momento. La movilización de calcio desde depósitos intracelulares es mecanosensible⁴³ y afecta el patrón de síntesis de los componentes de la matriz del cartílago¹⁰⁰.

Potencial de membrana y electrofisiología

Una serie de estudios han demostrado la operación de diversos tipos de canales iónicos en condrocitos articulares, aunque la caracterización de éstos es aún incompleta105. En condrocitos porcinos¹⁰⁶, equinos^107,108, de rata¹⁰⁹ y de conejo¹⁰² ha sido demostrada la operación de canales de K⁺ activables por voltaje y en condrocitos porcinos y de pollo ha sido demostrada la operación de canales de K⁺ activados por Ca^{2+ 110,111} y canales de K⁺ activables por distensión⁸⁹. En condrocitos equinos y humanos también hay pruebas funcionales de la operación de canales de K⁺ activados por ATP¹¹² . Igualmente, Sugimoto et al.¹⁰² demostraron electrofisiológicamente la operación de una corriente de Na⁺ y una corriente de Cl^- en condrocitos de conejo, mientras que existe alguna evidencia indirecta de la función de canales de Ca²⁺ activables por voltaje en condrocitos de cartílago aviario⁸⁴ y osteoartrítico humano¹¹³. Adicionalmente, Wright et al.⁸⁵ han mostrado evidencia de la operación de canales de Na⁺ activables por distensión en condrocitos humanos cultivados. La operación de canales epiteliales de Na⁺ (ENaC) también ha sido evidenciada en condrocitos articulares de varias especies^69,105,114.

Otras vías de transporte

El condrocito articular también posee mecanismos para el transporte de ácidos grasos¹¹⁵, aminoácidos¹¹⁶ y ácido ascórbico^117,118, todos ellos influenciados de una u otra manera por cambios en la carga mecánica, aunque los mecanismos específicos todavía requieren mayor estudio. El condrocito articular expresa varios tipos de transportadores de glucosa (GLUT 1, 2, 3 y 9), no dependientes de insulina y que exhiben sensibilidad a la hipoxia y a los cambios mecánicos^119-123. La ATPasa Na⁺-K⁺ es ampliamente expresada en el condrocito articular^124,125 como ocurre en casi todas las células vivas, su actividad se relaciona con la síntesis de proteoglicanos¹²⁶ y se altera en el condrocito de cartílago osteoartrítico¹²⁷.

Receptores

El condrocito articular expresa receptores para una multitud de mensajeros como taquicininas¹²⁸, ATP¹²⁹, adenosina¹³⁰, vitamina D¹³¹, estrógenos¹³², factores de crecimiento^133,134 y glutamato¹³⁵, entre otros, que pueden estar regulando su respuesta a los cambios mecánicos u osmóticos o sus procesos de diferenciación y proliferación. Sin embargo, estudios más detallados son necesarios para caracterizar estos receptores y las respuestas intracelulares asociadas, ya que de una mejor comprensión de los mecanismos humorales de regulación de la función del condrocito articular pueden desprenderse nuevas estrategias terapéuticas para patologías que comprometen esta célula.

Conclusiones

Los mecanismos de transporte de membrana son claves para la supervivencia del condrocito articular en un medio cambiante, en el cual la carga mecánica y los cambios osmolares derivados de ésta someten esta célula a un desafío permanente. Cada vez se conocen nuevos aspectos acerca de los mecanismos de transporte de membrana de esta célula y su relación con el metabolismo de la matriz, factor clave que determina las características funcionales del cartílago articular, alteradas en diversas enfermedades cuya fisiopatología se comprende cada vez mejor, gracias a la profusa investigación realizada en la última década en un intento por dilucidar los mecanismos de funcionamiento normal del condrocito articular y la dinámica de diversos mecanismos fisiopatológicos, que permitan desarrollar nuevos esquemas terapéuticos que mejoren la efectividad de los esquemas de tratamiento utilizados.

El condrocito articular expresa receptores para una multitud de mensajeros como taquicininas128, ATP129, adenosina130, vitamina D131, estrógenos132, factores de crecimiento133, 134 y glutamato135, entre otros, que pueden estar regulando su respuesta a los cambios mecánicos u osmóticos o sus procesos de diferenciación y proliferación. Sin embargo, estudios más detallados son necesarios para caracterizar estos receptores y las respuestas intracelulares asociadas, ya que de una mejor comprensión de los mecanismos humorales de regulación de la función del condrocito articular pueden desprenderse nuevas estrategias terapéuticas para patologías que comprometen esta célula.

Referencias