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<article-title xml:lang="es"><![CDATA[Guía de tratamiento de la artritis reumatoide temprana en un Hospital Universitario de Colombia]]></article-title>
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<abstract abstract-type="short" xml:lang="en"><p><![CDATA[Rheumatoid arthritis is a chronic and prevalent disease that generates important morbidity and incapacity. Recent literature suggests the importance of the early treatment in order to change the clinical course of the disease. The objective of this work is to establish directed recommendations to orient the management of patients with early rheumatoid arthritis based on the structured review of literature in agreement with the present conditions of the Colombian’s health system. General rules about diagnosis will be given as well as recommendations in the aspects of non-pharmacological treatment and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroids, disease-modifying anti-rheumatic drugs and anti-tumor necrosis factor alpha drugs.]]></p></abstract>
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</front><body><![CDATA[ <p>INVESTIGACI&Oacute;N ORIGINAL - GU&Iacute;A ACAD&Eacute;MICA</p>     <p align="center"><b><font face="verdana" size="4">Gu&iacute;a de tratamiento de la artritis reumatoide temprana en un Hospital Universitario de Colombia</font></b></p>     <p align="center"><b><font face="verdana" size="3">Guideline on treatment of early rheumatoid arthritis in a University Hospital of Colombia</font></b></p>      <p align="center"><font face="verdana" size="2">Claudia Mora K.<sup>1</sup>, Andr&eacute;s Gonz&aacute;lez<sup>1</sup>, Gerardo Quintana L<sup>2</sup>.</font></p>  <sup>1</sup>Residente de primer a&ntilde;o, Servicio de Reumatolog&iacute;a. Hospital Militar Central. Bogot&aacute;, Colombia.    <br> <sup>2</sup>Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia. Servicio de Reumatolog&iacute;a, Hospital Militar Central, Bogot&aacute;, Colombia.</font>  <font face="verdana" size="3">      <p>Recibido para publicaci&oacute;n: enero 15 de 2008. Aceptado en forma revisada: mayo 18 de 2008.</p>  <hr>      <p><b>Resumen</b></p>      <p>La artritis reumatoide es una enfermedad cr&oacute;nica y prevalente que genera importante morbilidad y discapacidad. La literatura reciente evidencia que el abordaje temprano y en algunos casos agresivo de la patolog&iacute;a puede cambiar de forma significativa el curso cl&iacute;nico de la enfermedad. El objetivo de este trabajo es establecer recomendaciones dirigidas a orientar el manejo de pacientes con artritis reumatoide temprana basados en la revisi&oacute;n estructurada de la literatura en concordancia con las condiciones actuales del sistema de salud colombiano. Se dan pautas generales en cuanto al abordaje diagn&oacute;stico y se definen recomendaciones en los aspectos de tratamiento no farmacol&oacute;gico y tratamiento farmacol&oacute;gico con antiinflamatorios no esteroideos, esteroides, medicamentos modificadores de la enfermedad e inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa.</p>      <p><b>Palabras clave</b>: artritis reumatoide temprana, gu&iacute;a de manejo, tratamiento, medicamentos modificadores de enfermedad, inhibidores del factor de necrosis tumoral.</p> <hr>      <p><b>Summary</b></p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>Rheumatoid arthritis is a chronic and prevalent disease that generates important morbidity and incapacity. Recent literature suggests the importance of the early treatment in order to change the clinical course of the disease. The objective of this work is to establish directed recommendations to orient the management of patients with early rheumatoid arthritis based on the structured review of literature in agreement with the present conditions of the Colombian’s health system. General rules about diagnosis will be given as well as recommendations in the aspects of non-pharmacological treatment and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroids, disease-modifying anti-rheumatic drugs and anti-tumor necrosis factor alpha drugs.</p>      <p><b>Key words</b>: early rheumatoid arthritis, guideline, treatment, disease-modifying anti-rheumatic drugs, anti-tumor necrosis factor alpha drugs.</p>  <hr>      <p><b>Introducci&oacute;n</b></p>      <p>La artritis reumatoide (AR) es la poliartritis inflamatoria m&aacute;s com&uacute;n del adulto afectando el 1% de la poblaci&oacute;n mundial1. Es una artropat&iacute;a no benigna, inflamatoria y destructiva que sin tratamiento efectivo lleva a discapacidad produciendo limitaci&oacute;n parcial en el 80% de los pacientes y limitaci&oacute;n total en el 16% despu&eacute;s de doce a&ntilde;os de enfermedad. La capacidad laboral se restringe en 1/3 de los pacientes en un a&ntilde;o y en 40% a los tres a&ntilde;os<sup>1-5</sup>.</p>      <p>Genera disminuci&oacute;n en la expectativa de vida de tres a dieciocho a&ntilde;os y una carga monetaria importante para el sistema de salud derivada de los costos directos secundarios a la atenci&oacute;n de los pacientes y de los indirectos por la incapacidad laboral que ocasiona. El control de la enfermedad y el inicio de rehabilitaci&oacute;n temprana disminuyen estos costos en 21%<sup>1,2</sup>.</p>          <p>La importancia del diagn&oacute;stico temprano radica en: <ol>    <li>El da&ntilde;o radiol&oacute;gico, la p&eacute;rdida de funcionalidad y la p&eacute;rdida de densidad mineral &oacute;sea axial y perif&eacute;rica ocurren en el curso temprano de la enfermedad.</li>     <li>La duraci&oacute;n de la enfermedad es factor predictor de la respuesta a medicamentos modificadores de enfermedad (DMARD) y su inicio temprano ofrece mejor pron&oacute;stico. De manera similar se constituye una ventana de oportunidad terap&eacute;utica para la mayor&iacute;a de los grupos farmacol&oacute;gicos en cuanto a su perfil de eficacia y seguridad, incluyendo la terapia biol&oacute;gica, con mayor probabilidad de remisi&oacute;n en los primeros tres meses de enfermedad.</li>     <li>La discapacidad puede reducirse entre m&aacute;s temprano se inicie el tratamiento y m&aacute;s agresivo sea; una demora en solo tres meses en el inicio de DMARD produce un pobre desenlace a cinco a&ntilde;os comparado con el inicio previo de estos medicamentos.</li>    </ol></p>       ]]></body>
<body><![CDATA[<p>Por estas razones es fundamental reconocer de forma prematura al paciente con enfermedad inflamatoria articular para realizar el diagn&oacute;stico temprano de AR y as&iacute; mismo cumplir los objetivos del tratamiento: aliviar el dolor, controlar la inflamaci&oacute;n, preservar la habilidad, mejorar la calidad de vida y prevenir la destrucci&oacute;n articular, permitiendo adem&aacute;s la reducci&oacute;n de los costos en el sistema de salud y todos sus componentes (Sociedad, Gobierno, EPS, IPS y paciente).</p>      <p>El objetivo de este estudio fue conducir una revisi&oacute;n estructurada de la literatura para identificar evaluaciones sobre manejo de la Artritis ReumatoideTemprana, con el &aacute;nimo de establecer una gu&iacute;a de manejo que sea aplicable y apropiada para el modelo de Salud en un Hospital Universitario en Colombia.</p>      <p><b>Materiales y m&eacute;todos</b></p>      <p><b>B&uacute;squeda de la bibliograf&iacute;a</b></p>      <p>Se realiz&oacute; una b&uacute;squeda estructurada de la literatura usando las bases de datos cient&iacute;ficas de la literatura: PubMed, Medline, Embase, Cochrane y Lilacs, hasta noviembre de 2007 en los idiomas ingl&eacute;s, franc&eacute;s o espa&ntilde;ol. Fueron incluidas diferentes combinaciones de los siguientes t&eacute;rminos de b&uacute;squeda: artritis reumatoide, artritis reumatoide temprana, tratamiento, uso de terapia biol&oacute;gica en artritis reumatoide temprana, gu&iacute;as de manejo. Todos los autores realizaron las b&uacute;squedas iniciales independientemente y luego se combinaron los resultados de sus b&uacute;squedas en una base de datos &uacute;nica y se retiraron los duplicados. Se tuvieron en cuenta trabajos originales, meta-an&aacute;lisis y revisiones de la literatura que fueran realizados en adultos. Tambi&eacute;n se realizaron b&uacute;squedas secundarias de los estudios que aparecieran citados en los art&iacute;culos seleccionados y que revisaran manualmente abstracts de congresos.</p>      <p><b>Selecci&oacute;n de los estudios</b></p>      <p> Se pidi&oacute; a los evaluadores que analizaran el tipo de estudio que m&aacute;s se ajustase al dise&ntilde;o adecuado para responder a la gu&iacute;a. Si sobre alg&uacute;n t&oacute;pico exist&iacute;a un meta-an&aacute;lisis, los evaluadores pod&iacute;an utilizar las conclusiones de este como respuesta, no teni&eacute;ndose en consideraci&oacute;n los ensayos cl&iacute;nicos incluidos en &eacute;l y revis&aacute;ndose &uacute;nicamente de manera individual los ensayos cl&iacute;nicos aleatorizados de calidad excelente no incluidos. No obstante, muchas de las preguntas no pod&iacute;an contestarse con ensayos cl&iacute;nicos.</p>       <p>Esta b&uacute;squeda inicial produjo 852 res&uacute;menes. Posteriormente se procedi&oacute; a compilar la lista de res&uacute;menes y manualmente fueron evaluados por uno de los revisores usando los criterios de inclusi&oacute;n y exclusi&oacute;n que son presentados en la <a href="#tab1">Tabla 1</a>.</p>      <p><a name="tab1"></a><img src="img/revistas/rcre/v15n2/v15n2a03t1.gif"></p>      <p>La revisi&oacute;n manual produjo 35 art&iacute;culos, 9 relacionados con diagn&oacute;stico y 26 con el tratamiento. Las etapas de la b&uacute;squeda de la literatura son mostradas en la <a href="#fig1">Figura 1</a>. La lectura se hizo siguiendo las recomendaciones establecidas para la lectura cr&iacute;tica de art&iacute;culos sobre <b>diagn&oacute;stico, tratamiento y revisiones de la literatura</b><sup>6-9</sup>. Se us&oacute; una tabla de evidencia predefinida para extraer datos relevantes de los estudios identificados (<a href="#tab2">Tabla 2</a>). Esta informaci&oacute;n incluy&oacute; pa&iacute;s, poblaci&oacute;n, perspectiva del pagador, tiempo de evaluaci&oacute;n, metodolog&iacute;a, resultados y conclusiones establecidas por los autores. La extracci&oacute;n de datos fue confrontada independientemente.</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p><a name="fig1"></a><img src="img/revistas/rcre/v15n2/v15n2a03f1.gif"></p>     <p><a name="tab2"></a><img src="img/revistas/rcre/v15n2/v15n2a03t2.gif"></p>      <p><b>Definici&oacute;n de artritis reumatoide temprana</b></b>      <p>En t&eacute;rminos generales se considera AR temprana aquella de menos de un a&ntilde;o de duraci&oacute;n, aunque algunos autores acu&ntilde;an el t&eacute;rmino de temprana si los s&iacute;ntomas llevan presentes menos de tres meses y muchos estudios incluyen pacientes con menos de dos a&ntilde;os de s&iacute;ntomas.</p>       <p><b>Diagn&oacute;stico</b></b>      <p>Cuando el m&eacute;dico se enfrenta a un paciente con poliartritis inflamatoria generalmente realiza el diagn&oacute;stico de artritis indiferenciada pues menos de la mitad de los pacientes cumplen los criterios clasificatorios del American College of Rheumatology (ACR).</p>      <p>El abordaje (<a href="#fig2">Figura 2</a>) adecuado de estos pacientes incluye primero reconocer la presencia de artritis inflamatoria, luego descartar diagn&oacute;sticos definitivos de artritis (lupus, artritis psori&aacute;sica, espondiloartritis, etc.) y por &uacute;ltimo estimar el riesgo de desarrollar una artritis persistente y/o erosiva<sup>5</sup>.</p>      <p><a name="fig2"></a><img src="img/revistas/rcre/v15n2/v15n2a03f2.gif"></p>      <p>Se consideran pacientes con AR temprana aquellos con poliartritis sim&eacute;trica y persistente asociada a factor reumatoideo (FR) y/o anticuerpos anti-citrulinas (anti- CCP) positivos<sup>5</sup>. El FR ha sido la herramienta serol&oacute;gica m&aacute;s importante en el diagn&oacute;stico de AR; sin embargo, en enfermedad establecida muestra una sensibilidad de 60% (rango entre 25 y 95%) y una especificidad de 79% (rango entre 31 y 95%). Durante los primeros seis meses de enfermedad menos del 50% de pacientes tienen FR positivo. Desde hace varios a&ntilde;os los anti-CCP han demostrado ser una variable fundamental en la AR, no solo por tener una especificidad superior a la del FR sino por su capacidad de predicci&oacute;n de da&ntilde;o radiol&oacute;gico. La medici&oacute;n de anti-CCP ha demostrado ser muy espec&iacute;fica en el diagn&oacute;stico de AR pero en los estudios iniciales detectaba solo el 48% de pacientes. Para mejorar la sensibilidad se desarroll&oacute; la t&eacute;cnica de ELISA II generaci&oacute;n (anti-CCP2) que al modificar la estructura pept&iacute;dica los hace altamente reactivos. Esta t&eacute;cnica tiene una sensibilidad de 68,5% (rango entre 39-94%) y una especificidad de 97 (rango entre 81 y 100%). Los anti-CCP realizados por ELISA de primera generaci&oacute;n tienen una especificidad similar al de II generaci&oacute;n pero una menor sensibilidad (54%, rango entre 41 y 68%)1. Recientemente se desarroll&oacute; un anti-CCP de tercera generaci&oacute;n por INOVA que te&oacute;ricamente ofrece mayor sensibilidad y especificidad que ELISA. Sin embargo, en un estudio reciente los ensayos CCP3 evaluados no fueron significativamente m&aacute;s sensibles que los de segunda generaci&oacute;n (68,5%)<sup>10</sup>.</p>      <p>Se ha descrito la presencia de anticuerpos anticitrulinas en otras enfermedades reumatol&oacute;gicas (s&iacute;ndrome de Sjögren, lupus eritematoso sist&eacute;mico, infecci&oacute;n por hepatitis C, granulomatosis de Wegener, espondilitis anquilosante, artritis psori&aacute;sica) en baja frecuencia y con t&iacute;tulos bajos, menos de 60U/mL<sup>1</sup>.</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>Se estima que el 13 a 55% de poliartritis no diferenciadas entrar&aacute;n en remisi&oacute;n espont&aacute;nea, un tercio definen posteriormente una AR y el resto persiste como indiferenciada o desarrollan otro diagn&oacute;stico reumatol&oacute;gico (<a href="#tab3">Tabla 3</a>)<sup>11</sup>. Por lo tanto es fundamental determinar si nos encontramos frente a una AR, de lo contrario ante la ausencia de tratamiento adecuado incrementar&aacute; el riesgo de da&ntilde;o permanente y la mortalidad. El uso de DMARD resulta en un score DAS28 (Disease Activity Score) menor cuando se tratan pacientes cuya duraci&oacute;n de enfermedad es inferior a tres meses respecto a si el tratamiento se inicia cuando la enfermedad lleva doce meses (mejor&iacute;a del DAS28 en 2,8 + 1,5 vrs 1,7 + 1,2 respectivamente)<sup>12</sup>.</p>      <p><a name="tab3"></a><img src="img/revistas/rcre/v15n2/v15n2a03t3.gif"></p>      <p>De acuerdo con los criterios del ACR, para que un paciente sea clasificado como AR debe tener cuatro de los siete &iacute;tems y los s&iacute;ntomas deben cumplirse durante por lo menos seis semanas. Los criterios como poliartritis, n&oacute;dulos, FR y cambios radiol&oacute;gicos pueden tardar a&ntilde;os en evidenciarse y la necesidad de duraci&oacute;n de s&iacute;ntomas durante por lo menos seis semanas demorar&iacute;a a&uacute;n m&aacute;s el diagn&oacute;stico. Adem&aacute;s, la sensibilidad y especificidad de estos criterios no es &oacute;ptima en la AR establecida (<a href="#tab4">Tabla 4</a>)<sup>13</sup>.</p>      <p><a name="tab4"></a><img src="img/revistas/rcre/v15n2/v15n2a03t4.gif"></p>      <p>Por las razones ya anotadas, la historia cl&iacute;nica y el examen f&iacute;sico se convierten en la principal herramienta para la sospecha de una AR temprana. Los estudios sugieren que dos caracter&iacute;sticas de la historia proveen valor diagn&oacute;stico y pron&oacute;stico: rigidez matinal y duraci&oacute;n de s&iacute;ntomas (<a href="#tab5">Tabla 5</a>).</p>      <p><a name="tab5"></a><img src="img/revistas/rcre/v15n2/v15n2a03t5.gif"></p>      <p>La rigidez matinal es el tiempo que trascurre hasta la mejor&iacute;a m&aacute;xima despu&eacute;s de un largo per&iacute;odo de inactividad, t&iacute;picamente compromete los dos lados del cuerpo, mejora con el movimiento y dura m&aacute;s de una hora. La sensibilidad de la rigidez matinal para el diagn&oacute;stico de AR temprana es 81% con especificidad de 57% y para la predicci&oacute;n de persistencia de artritis la sensibilidad es 58% y especificidad de 57%. La duraci&oacute;n de s&iacute;ntomas mayor a seis semanas tambi&eacute;n predice la persistencia de artritis con una sensibilidad de 88% y especificidad de 52% y si es mayor a doce semanas la especificidad se incrementa. Igualmente el n&uacute;mero de articulaciones inflamadas aumenta la probabilidad de tener una artritis inflamatoria persistente. Las caracter&iacute;sticas que no proveen informaci&oacute;n diagn&oacute;stica incluyen edad de inicio, simetr&iacute;a o compromiso de peque&ntilde;as articulaciones al inicio de los s&iacute;ntomas, inicio insidioso, historia de tabaquismo, historia familiar<sup>14, 15</sup>.</p>      <p>Factores que predicen remisi&oacute;n de s&iacute;ntomas incluyen ser hombre y edad mayor 60 a&ntilde;os con un odds ratio (OR) para remisi&oacute;n en dos a&ntilde;os de 3,9 y 3,2 respectivamente<sup>15</sup>.</p>      <p>Los pacientes con artritis inflamatoria presentan dolor sin inflamaci&oacute;n, inflamaci&oacute;n sin dolor, o dificultades en el desarrollo de sus actividades rutinarias sin edema o dolor evidentes. Al examen f&iacute;sico deben detectarse las caracter&iacute;sticas que distinguen la presencia o no de sinovitis<sup>14</sup>:</p>  <ul>     <li>Detectar presencia de calor, eritema, dolor a la palpaci&oacute;n.</li>     ]]></body>
<body><![CDATA[<li>Evaluar el rango de movimiento, fuerza y funci&oacute;n muscular que puede limitarse alrededor de la articulaci&oacute;n inflamada.</li>     <li>Identificar la presencia de contracturas que indican inflamaci&oacute;n actual o previa ya que el paciente de forma involuntaria adopta una postura en flexi&oacute;n parcial para disminuir el volumen y dolor articular.</li>     <li>Eritema palmar o prominencia de venas en el dorso de manos y dedos reflejo de incremento en flujo vascular.</li>     <li>Test de Compresi&oacute;n positivo o squeeze test que es la presencia de dolor al producir un “apret&oacute;n de manos” a nivel del extremo distal y cabeza de metacarpianos o metatarsianos.</li>     </ul>      <p>La capacidad de identificar sinovitis depende de la habilidad y experiencia del examinador. En un estudio se encontr&oacute; que el acuerdo sobre la presencia o no de sinovitis en un grupo de reumat&oacute;logos alcanz&oacute; el 70% y al comparar el examen f&iacute;sico con im&aacute;genes como la resonancia magn&eacute;tica (RN) la evaluaci&oacute;n cl&iacute;nica tuvo una sensibilidad de 43%, especificidad de 89% y precisi&oacute;n de 71%<sup>16</sup>:</p>      <p>Por esta raz&oacute;n se propuso utilizar el 'squeeze test' en artriculaciones metacarpofal&aacute;ngicas y metatarsofal&aacute;ngicas ya que tiene una especificidad mayor en la identificaci&oacute;n de artritis persistente que el hallazgo de artritis en tres o m&aacute;s articulaciones o artritis sim&eacute;trica.</p>      <p><b>Ex&aacute;menes diagn&oacute;sticos</b></p>      <p>El uso de FR para la clasificaci&oacute;n temprana de la enfermedad no es &uacute;til. Aunque puede estar presente incluso a&ntilde;os previos al inicio de los s&iacute;ntomas, aproximadamente un 20% de pacientes que cumplen los criterios de clasificaci&oacute;n del ACR son seronegativos. La sensibilidad del FR para pacientes con s&iacute;ntomas de menos de un a&ntilde;o oscila entre 17% y 59% siendo a&uacute;n menor cuando los s&iacute;ntomas llevan menos de doce semanas de duraci&oacute;n. Igualmente la especificidad del FR es baja pues tiene m&uacute;ltiples falsos positivos.</p>       <p>Aunque no es muy &uacute;til en establecer el diagn&oacute;stico, el FR es predictivo de enfermedad persistente y de progresi&oacute;n con da&ntilde;o radiol&oacute;gico en pacientes con artritis inflamatoria con un riesgo relativo de 2,99 para enfermedad erosiva (para FR IgM).</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>En la <a href="#tab6">Tabla 6</a> est&aacute;n expuestos los diferentes marcadores serol&oacute;gicos propuestos en el diagn&oacute;stico de AR temprana.</p>      <p><a name="tab6"></a><img src="img/revistas/rcre/v15n2/v15n2a03t6.gif"></p>       <p>Recientemente han sido estudiados otros marcadores bioqu&iacute;micos buscando definir qu&eacute; pacientes son proclives a presentar una enfermedad m&aacute;s agresiva y progresiva y por tanto a requerir un tratamiento m&aacute;s agresivo. Se ha descrito que niveles basales elevados de piridolina glucosil-galactosil urinaria (Glc-Gal-PYD), telop&eacute;ptidos enlaces cruzados C-terminal de col&aacute;geno tipo I y II (CTX-I y CTX-II), metaloproteinasa de matriz 3 (MMP-3), prote&iacute;na oligom&eacute;rica de matriz de cart&iacute;lago (COMP), calprotectina y marcadores de actividad osteocl&aacute;stica como la relaci&oacute;n Osteoprotegerina (OPG):RANKL se asocian con mayor riesgo de destrucci&oacute;n articular en el primer a&ntilde;o de AR<sup>17</sup>.</p>      <p>En conclusi&oacute;n, los pacientes que se presentan con artritis de m&aacute;s de una articulaci&oacute;n asociada a dolor o rigidez deben ser referidos al reumat&oacute;logo idealmente en las primeras seis semanas del inicio de s&iacute;ntomas y el especialista en reumatolog&iacute;a debe determinar de forma inmediata si el paciente presenta factores predictores que sugieran la presencia de una enfermedad agresiva, r&aacute;pidamente progresiva y con peor pron&oacute;stico para tomar la decisi&oacute;n de instaurar un tratamiento m&aacute;s agresivo reconociendo a su vez a los pacientes con enfermedad m&aacute;s benigna y evitar as&iacute; toxicidad innecesaria derivada de un "sobre-tratamiento".</p>      <p><b>Tratamiento</b></p>      <p><b><i>1. Tratamiento no farmacol&oacute;gico</i></b></p>      <p>No hay ensayos cl&iacute;nicos en este campo en artritis temprana pero se considera que las recomendaciones pueden extrapolarse de las desarrolladas para AR establecida. Ejercicios articulares espec&iacute;ficos din&aacute;micos mejoran la fuerza y la funci&oacute;n f&iacute;sica en AR, la terapia ocupacional ejerce un efecto positivo en el autocuidado y capacidad funcional. El paciente debe evitar el sobrepeso y es fundamental dejar de fumar pues est&aacute; demostrado que el cigarrillo se correlaciona con mayor dolor, limitaci&oacute;n funcional y progresi&oacute;n cl&iacute;nica y radiol&oacute;gica de la enfermedad<sup>18</sup>. El efecto del cigarrillo en la ocurrencia y la progresi&oacute;n de la AR permanece durante a&ntilde;os despu&eacute;s de la suspensi&oacute;n. Es necesario tener en cuenta que el paciente con actividad aguda de la enfermedad estar&aacute; incapacitado para actividades que incluyan movimientos activos y/o pasivos y en ese per&iacute;odo de tiempo se recomienda reposo.</p>      <p>Hay resultados variados en aspectos como hidroterapia, dieta, acupuntura, l&aacute;ser, estimulaci&oacute;n nerviosa transcut&aacute;nea, guantes de compresi&oacute;n, ultrasonido, termoterapia, uso de ortesis, homeopat&iacute;a; en general, aquellos que muestran resultados favorables no tienen efecto en actividad de la enfermedad, &uacute;nicamente en alivio de s&iacute;ntomas<sup>19</sup>.</p>      <p><b><i>2. Tratamiento farmacol&oacute;gico</i></b></p>      <p>Las erosiones ocurren de manera temprana y en m&aacute;s del 80% de pacientes que tienen menos de dos a&ntilde;os de enfermedad hay evidencia radiol&oacute;gica de erosiones. El tiempo de enfermedad al momento del inicio de DMARD es el principal predictor de la respuesta a estos medicamentos y la evidencia que soporta su uso temprano para evitar da&ntilde;o articular y discapacidad es amplia.</p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p>El tratamiento debe monitorearse de forma cercana incluyendo evaluaci&oacute;n de articulaciones dolorosas e inflamadas, evaluaci&oacute;n global por el m&eacute;dico y por el paciente, VSG y PCR, determinaci&oacute;n del DAS 28 y HAQ (Health Assessment Questionnaire). La valoraci&oacute;n debe realizarse cada uno a tres meses hasta alcanzar la remisi&oacute;n y el da&ntilde;o estructural cada seis a doce meses con radiograf&iacute;as simples de manos y pies por los primeros a&ntilde;os<sup>14</sup>.</p>  <ul>      <li>Aniti-inflamatorios no esteroideos: tanto los no selectivos como los COX-2 selectivos son m&aacute;s efectivos que analg&eacute;sicos simples en la resoluci&oacute;n de signos y s&iacute;ntomas relacionados con la actividad de la enfermedad. Debe valorarse previamente la posibilidad de efectos adversos gastrointestinales, renales o cardiovasculares de forma individualizada. <b>Nivel evidencia Ia. Recomendaci&oacute;n grado B.</b></li>      <li>Glucocorticoides: la terapia sist&eacute;mica en dosis de 10mg d&iacute;a de prednisona o su equivalente reduce el dolor y el edema y deben considerarse asociados a los DMARD. Sin embargo deben planearse idealmente como un recurso temporal, dados los efectos adversos derivados de su uso. Dosis superiores a 15mg d&iacute;a no ofrecen beneficio adicional y para garantizar un mejor efecto en la disminuci&oacute;n de la rigidez, del dolor y de la actividad de la enfermedad deber&iacute;a dividirse en dos dosis diarias tratando de que la segunda sea lo m&aacute;s tarde posible. Un estudio demostr&oacute; que el esteroide debe administrarse de acuerdo a la curva que describen las citoquinas pro-inflamatorias en el ritmo circadiano, esto es cuando el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) est&aacute; incrementando sus niveles. Seg&uacute;n los hallazgos de este estudio hay mayor efecto al prescribir prednisona a las 2 a.m. frente a las 7 a.m. (cuando los niveles del <b>TNF est&aacute;n en descenso</b>)<sup>20, 21</sup>.      <p>La aplicaci&oacute;n de esteroides intraarticulares se considera para el alivio de s&iacute;ntomas locales inflamatorios. No hay evidencia suficiente que apoye la teor&iacute;a de algunos autores acerca de una posible remisi&oacute;n en pacientes con artritis no diferenciada con el uso de una dosis &uacute;nica de esteroide intramuscular o intrarticular. Igualmente no hay evidencia contundente acerca de la posible efectividad de estos medicamentos en la disminuci&oacute;n de la progresi&oacute;n radiol&oacute;gica en artritis temprana y establecida. <b>Nivel de evidencia Ia. Recomendaci&oacute;n A</b>.</p></li>      <li>DMARDs: el metotrexate (MTX) es efectivo durante largos per&iacute;odos, se ha comprobado su eficacia en el control de la progresi&oacute;n radiol&oacute;gica y tiene un perfil de toxicidad mejor a otros medicamentos modificadores. Adem&aacute;s puede combinarse con medicamentos bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF ? ). Dos ensayos cl&iacute;nicos aleatorizados controlados evidenciaron una igualdad en la efectividad del metotrexate (dosis 20mg/semanal) comparado con terapia anti-TNF ? en AR temprana. La combinaci&oacute;n de metotrexate con anti-TNF ? provee el m&aacute;ximo efecto terap&eacute;utico disponible actualmente tanto en AR temprana como establecida<sup>19</sup>. Leflunomida es tan efectiva como metotrexate en la disminuci&oacute;n de progresi&oacute;n radiol&oacute;gica; sulfasalazina (SSZ), en cambio, al parecer, es inferior a leflunomida o metotrexate a largo plazo.      <p>Puede considerarse el metotrexate como el medicamento de elecci&oacute;n en AR tanto en monoterapia o combinada con otros DMARD con un <b>Nivel de evidencia Ia, Recomendaci&oacute;n A</b>.      <p>Hay amplia evidencia de que el tratamiento combinado con o sin agentes biol&oacute;gicos permite alcanzar la remisi&oacute;n cl&iacute;nica<sup>5</sup>. La combinaci&oacute;n de DMARDs (MTX, SSZ con prednisona<sup>22</sup> o MTX, SSZ, Hidroxicloroquina (HCQ) con prednisona<sup>23</sup>) ha demostrado ser superior a la monoterapia con tasas de remisi&oacute;n mayores, menor ausentismo laboral y menor progresi&oacute;n radiol&oacute;gica. Igualmente el uso de anti-TNF? , principalmente combinado con MTX, genera mayor tasa de remisi&oacute;n cl&iacute;nica y menor progresi&oacute;n radiol&oacute;gica comparado con monoterapia con el DMARD. El estudio BeSt compar&oacute; cuatro estrategias de tratamiento diferentes: monoterapia (MTX dosis inicio 15 mg/semanal con incremento hasta 25-30 mg/semana si el DAS44 ? 2,4), terapia combinada en dosis ascendentes (MTX dosis inicio 15 mg/semana hasta 25–30 mg/semana si DAS44 era ? 2,4 m&aacute;s adici&oacute;n de SSZ, HCQ y luego prednisona si no hab&iacute;a respuesta), terapia combinada con prednisona (MTX 7,5 mg/semana, 2g/d&iacute;a de SSZ y 60 mg/d&iacute;a de prednisona con disminuci&oacute;n a 7,5 mg/d&iacute;a en siete semanas) y anti-TNF con MTX (MTX 25-30 mg/semana con 3 mg/kg de infliximab semanas 0, 2, 6 y cada ocho semanas). Los dos &uacute;ltimos grupos mostraron una respuesta cl&iacute;nica m&aacute;s r&aacute;pida y un mejor desenlace radiol&oacute;gico que la monoterapia secuencial o dosis incremental de DMARD sin diferencia significativa en efectos adversos o en suspensi&oacute;n de la terapia respecto a los dem&aacute;s grupos<sup>24</sup>.</p>     <p>El tratamiento combinado tiene un <b>Nivel de evidencia Ib. Recomendaci&oacute;n A</b>.</p></li>      <li>Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF ? ).      <p>En AR establecida los inhibidores del TNF alfa han demostrado una alta eficacia en el control de signos y s&iacute;ntomas, disminuci&oacute;n de progresi&oacute;n de da&ntilde;o articular, mejor&iacute;a en calidad de vida y preservaci&oacute;n del estado funcional. Los estudios f&aacute;rmacoecon&oacute;micos han mostrado que los tres anti-TNF disponibles son costo-efectivos en AR severa<sup>25</sup>.</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>Diferentes estudios han evaluado el papel de los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa en la artritis reumatoidea temprana. Todos, en t&eacute;rminos generales, demostraron que el uso de infliximab en dosis de 3mg/kg o 6mg/kg con MTX frente a MTX con placebo se relaciona con mayor posibilidad de cumplir criterios de respuesta ACR<sup>26</sup>, menor progresi&oacute;n radiol&oacute;gica<sup>27,28</sup> y mayor probabilidad de mantener la capacidad laboral<sup>29</sup> con resultados m&aacute;s favorables que en pacientes con AR establecida.</p>      <p>Adem&aacute;s al utilizar MTX en dosis altas con infliximab como tratamiento inicial se observ&oacute; que el 56% de los pacientes present&oacute; remisi&oacute;n de la enfermedad permitiendo la suspensi&oacute;n del biol&oacute;gico y continuar mantenimiento con dosis bajas de metotrexate<sup>30</sup>. Otro estudio adicionalmente indag&oacute; sobre las preferencias de los pacientes entre el uso de m&uacute;ltiples DMARDs con prednisona y MTX con infliximab, reportando predilecci&oacute;n por la estrategia que incluye el anti-TNF ?<sup>31</sup>. Sin embargo, &eacute;ste es un estudio que obtiene sus conclusiones a partir de un cuestionario dirigido a los pacientes que participaron en el estudio BeSt<sup>24</sup> dos a&ntilde;os antes.</p>      <p>Igualmente hay evidencia que sostiene que el uso de etanercept y adalimumab frente a MTX produce menor actividad de la enfermedad, detenci&oacute;n en la progresi&oacute;n radiol&oacute;gica y menor discapacidad laboral<sup>32,33</sup> con una tolerancia adecuada y eficacia sostenida a los cinco a&ntilde;os de su uso<sup>34</sup>.</p>      <p>Las enfermedades cr&oacute;nicas son una carga para el sistema de salud y una de las medidas m&aacute;s costo-efectivas es la prevenci&oacute;n, lo que justifica, por ejemplo, la implementaci&oacute;n de cl&iacute;nicas de riesgo cardiovascular. Desafortunadamente hasta el momento no es posible prevenir la aparici&oacute;n de enfermedades reumatol&oacute;gicas cr&oacute;nicas como la AR pero s&iacute; es posible evitar la discapacidad. Los pacientes que se presentan con menos de un a&ntilde;o de enfermedad muestran respuesta (control de dolor, inflamaci&oacute;n) en 53% mientras que grupos con uno a dos a&ntilde;os, dos a cinco, cinco a diez y m&aacute;s de diez a&ntilde;os muestran respuestas progresivas menores, medidas por criterios ACR20. Igualmente la oportunidad para la mejor&iacute;a funcional se pierde a medida que se retrasa el tratamiento. La introducci&oacute;n temprana de la terapia anti-TNF demuestra no solamente mejor&iacute;a en el da&ntilde;o estructural sino que la actividad de la enfermedad se controla de forma temprana y de manera sostenida no solo a los doce meses sino hasta dos a&ntilde;os de seguimiento. Adem&aacute;s las diferencias en calidad de vida y funcionalidad frente al placebo se mantienen a los dos a&ntilde;os<sup>35</sup>.</p>      <p>Si se tiene en cuenta que los costos atribuibles a la enfermedad empiezan en los estadios tempranos, la mayor eficacia de los anti-TNF en AR temprana los hace a&uacute;n m&aacute;s costo-efectivos y la evidencia de que un grupo importante de pacientes con AR temprana alcanzan remisi&oacute;n con estado funcional completo y sin da&ntilde;o estructural despu&eacute;s del tratamiento con anti-TNF implica un ahorro importante para el sistema de salud. Adem&aacute;s en pacientes con AR establecida, severa y/o refractaria los anti-TNF son efectivos pero deben continuarse indefinidamente para mantener la remisi&oacute;n y su suspensi&oacute;n implica reca&iacute;da de la enfermedad. En AR temprana en cambio, dada la ventana de oportunidad, existe la posibilidad de persistencia de la remisi&oacute;n a pesar de la suspensi&oacute;n del biol&oacute;gico. El seguimiento a tres a&ntilde;os de los pacientes incluidos en el estudio BeSt demostr&oacute; que m&aacute;s pacientes pudieron desescalonar y suspender los medicamentos antirreum&aacute;ticos sin perder remisi&oacute;n en el grupo 4 respecto a los otros grupos (17% frente a 10%, 5%, 9% respectivamente)<sup>36</sup>. Adicionalmente al ser pacientes un poco m&aacute;s j&oacute;venes, con mejor estado de salud y menores comorbilidades y polifarmacia es posible que la frecuencia de eventos adversos sea menor con un menor impacto econ&oacute;mico tanto monetario como intangible<sup>25</sup>.</p>      <p>A pesar de los resultados mencionados todos los estudios han comparado la terapia biol&oacute;gica con monoterapia. Igualmente no hay estudios comparando la efectividad de estos nuevos medicamentos con MTX parenteral.</p>      <p>En conclusi&oacute;n, la introducci&oacute;n temprana de los anti-TNF es efectiva y posiblemente sea mandatoria en pacientes con criterios de mal pron&oacute;stico pero solamente la realizaci&oacute;n de estudios cl&iacute;nicos que comparen estos medicamentos con la mejor combinaci&oacute;n de DMARDs disponible y que incluyan una evaluaci&oacute;n econ&oacute;mica completa arrojar&aacute;n respuestas concretas que justifiquen su implementaci&oacute;n en un pa&iacute;s como el nuestro, con recursos limitados y problemas graves derivados de la pobreza.</p>      <p>El modulador de co-estimuladores del linfocito T abatacept est&aacute; siendo utilizado en Colombia en el tratamiento de la artritis reumatoide. Los estudios realizados hasta el momento sugieren que este medicamento es una opci&oacute;n aceptable por seguridad y eficacia para el tratamiento de pacientes con respuesta inadecuada a antiTNF.</p>      <p>Igualmente los estudios han incluido pacientes que no han recibido biol&oacute;gico pero en promedio tienen una duraci&oacute;n de enfermedad mayor a 3 a&ntilde;os. Se necesitan entonces m&aacute;s estudios, espec&iacute;ficamente datos a largo plazo y dirigidos a pacientes con artritis temprana, que permitan establecer directrices claras respecto al uso de abatacept en ART<sup>43</sup>. Se estima que para el 2009 en enero finalizar&aacute; un estudio que busca determinar la tasa de remisi&oacute;n con este medicamento en ART. (ClinicalTrials.gov Identifier NCT00122382).</p>      <p>Por otra parte medicamentos biol&oacute;gicos con acci&oacute;n anti-CD 20 como el rituximab no han sido evaluados en ART temprana y se reservan actualmente para casos refractarios a los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa o con contraindicaci&oacute;n para el uso de los mismos. Se est&aacute; desarrollando en el momento un ensayo cl&iacute;nico que busca explorar precisamente este tema (Clinical- Trials.gov Identifier NCT00396812).</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>El uso de terapia biol&oacute;gica tipo anti-TNF como inducci&oacute;n en AR temprana tiene un <b>Nivel de evidencia Ib. Recomendaci&oacute;n B.</b></p></li>      <p><b>Seguimiento</b></p>      <p>La evoluci&oacute;n del paciente debe incluir el n&uacute;mero de articulaciones inflamadas y dolorosas, evaluaci&oacute;n global por el m&eacute;dico y por el paciente, VSG y PCR, DAS 28. La actividad de la enfermedad debe evaluarse cada uno a tres meses hasta alcanzar la remisi&oacute;n. El da&ntilde;o estructural debe evaluarse a trav&eacute;s de radiograf&iacute;a simple cada seis a doce meses durante los primeros a&ntilde;os. Durante el monitoreo de actividad puede complementarse con la evaluaci&oacute;n de funcionalidad, usando el HAQ.</p>      <p>El objetivo final del tratamiento es alcanzar la remisi&oacute;n de la enfermedad y en este sentido deben distinguirse dos estadios diferentes. En el primero la remisi&oacute;n se define como el estado en que hay ausencia de actividad de la enfermedad sin el uso concomitante de medicamentos lo cual ser&iacute;a compatible con la cura de la AR. Este estado requiere la ausencia de evidencia cl&iacute;nica de artritis y de progresi&oacute;n de da&ntilde;o radiol&oacute;gico durante un per&iacute;odo espec&iacute;fico de tiempo en ausencia de tratamiento con DMARDs. Este tipo de remisi&oacute;n lo alcanza un peque&ntilde;o porcentaje de pacientes y es inducido por medicamentos o es resultado del curso natural de la enfermedad (remisi&oacute;n natural). El segundo estadio incluye pacientes con baja actividad de la enfermedad durante el uso de DMARDs<sup>11</sup>.</p>      <p>Por lo tanto en el seguimiento de estos pacientes debe establecerse la respuesta al tratamiento y si presenta criterios de remisi&oacute;n.</p>      <p><b>Evaluaci&oacute;n de respuesta al tratamiento</b></p>      <p>Los pacientes pueden clasificarse en: buenos respondedores, moderados respondedores y no respondedores (criterios de respuesta del European League Against Rheumatism –EULAR–) usando el cambio entre el DAS 28 basal y el nivel del mismo alcanzado luego del tratamiento (<a href="#tab7">Tabla 7</a>)<sup>37</sup>.</p>      <p><a name="tab7"></a><img src="img/revistas/rcre/v15n2/v15n2a03t7.gif"></p>      <p>Es necesario advertir que si bien el DAS 28 es una gu&iacute;a &uacute;til para las decisiones terap&eacute;uticas, no debe reemplazar la evaluaci&oacute;n cuidadosa del paciente con particular atenci&oacute;n de las articulaciones no evaluadas en el mismo (caderas, tobillos y pies).</p>      <p><b>Criterios de remisi&oacute;n</b></p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>Existen dos criterios de remisi&oacute;n de AR, uno establecido por el ACR y otro por el EULAR que se basa en la evaluaci&oacute;n por DAS 28. Creemos importante tener en cuenta a ambos, ya que el primero se basa en una evaluaci&oacute;n global y el segundo eval&uacute;a la remisi&oacute;n por el DAS 28.</p>  <ul>      <li>Criterios de remisi&oacute;n de la AR seg&uacute;n ACR<SUP>38</SUP>:  <ul>    <li>Rigidez matinal ausente o no mayor a 15 minutos.</li>      <li>Ausencia de cansancio.</li>      <li>Ausencia de dolor articular en la anamnesis.</li>     <li>Ausencia de dolor articular a la presi&oacute;n.</li>     <li>Ausencia de tumefacci&oacute;n sinovial y tenosinovial.</li>     <li>Eritrosedimentaci&oacute;n normal.</li>    </ul></li>    </ul>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>La presencia de al menos cinco de estos criterios, durante dos meses o m&aacute;s son suficientes para catalogar a un paciente en remisi&oacute;n completa de su enfermedad.</p>  <ul>    <li>Criterios de remisi&oacute;n de la AR seg&uacute;n EULAR<sup>38</sup>:</li> <ul>    <li>DAS 28 &lt; 2,6 se considera ingreso en remisi&oacute;n.</li>    </ul>    </ul>      <p>Los pacientes en remisi&oacute;n de la enfermedad deben ser vistos cada seis o doce meses, mientras que los pacientes de reciente comienzo, brotes frecuentes o actividad persistente deben ser vistos cada mes o a demanda en caso de necesidad.</p>      <p><b><i>Conflictos de Inter&eacute;s</i></b>: Los autores no declaran ning&uacute;n conflicto de inter&eacute;s.</p>      <p><b>Referencias</b></p>      <!-- ref --><p> 1. Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006; 65: 845-851.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000121&pid=S0121-8123200800020000300001&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br> 2. Guzm&aacute;n R, Restrepo J. Artritis reumatoide temprana. Rev Colomb Reumatol 2002; 9(3): 171-175.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000122&pid=S0121-8123200800020000300002&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br> 3. Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways, and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-176.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000123&pid=S0121-8123200800020000300003&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  4. Merkesdal S, Ruof J, Schoffski O, et al. Indirect medical cost in early rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2001; 44: 528-534.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000124&pid=S0121-8123200800020000300004&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  5. Combe B. Early rheumatoid arthritis: strategies for prevention and management. Best Pract Res Clin Rheumatol 2007; 21(1): 27-42.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000125&pid=S0121-8123200800020000300005&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  6. Guyatt G, Sinclair J, Cook D, Glasziou P. Users' Guides to the Medical Literature: XVI. How to Use a Treatment Recommendation. JAMA 1999; 281: 1836-1843.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000126&pid=S0121-8123200800020000300006&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  7. Guyatt G, Haynes B, Jaeschke R, et al. Users' Guides to the Medical Literature: XXV. Evidence-Based Medicine: Principles for applying the Users’ Guides to Patient Care. JAMA 2000; 284: 1290-1296.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000127&pid=S0121-8123200800020000300007&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  8. McGinn T, Guyatt G, et al. Users' Guides to the Medical Literature: XXII: How to Use articles about clinical decision rules. JAMA 2000; 284: 79-84.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000128&pid=S0121-8123200800020000300008&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  9. Dans A, Dans L, Guyatt G, Richardson S. Users' Guides to the Medical Literature: XIV. How to decide on the applicability of clinical trial results to your patient. JAMA 1998; 279: 545-549.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000129&pid=S0121-8123200800020000300009&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  10. Lutteri L, Malaise M, Chapelle JP. Comparison of secondand third-generation anti-cyclic citrullinated peptide antibodies assays for detecting rheumatoid arthritis. Clin Chim Acta 2007; 386(1-2): 76-81.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000130&pid=S0121-8123200800020000300010&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  11. Van der Helm-van Mil A, Breedveld F, Huizinga T. Aspects of early arthritis Definition of disease states in early arthritis: remission versus minimal disease activity. Arthritis Res Ther 2006; 8: 216.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000131&pid=S0121-8123200800020000300011&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  12. Nell V, Machold K, Eberl G, Stamm T, Uffmann M, Smolen J. Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology 2004; 43: 906-914.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000132&pid=S0121-8123200800020000300012&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  13. Saraux A, Berthelot JM, Chales G, et al. Ability of the American College of Rheumatology 1987 criteria to predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis and classification of these patients two years later. Arthritis Rheum 2001; 44: 2485-2491.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000133&pid=S0121-8123200800020000300013&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  14. Dao K, Cush J. Acute polyarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20(4): 653-672.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000134&pid=S0121-8123200800020000300014&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  15. Visser H, Cessie S, Vos K, Breedveld F, Hazes J. How to Diagnose Rheumatoid Arthritis Early. A Prediction Model for Persistent (Erosive) Arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46(2): 357-365.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000135&pid=S0121-8123200800020000300015&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>   16. Gormley G, Steele K, Gilliland D, et al. Can rheumatologists agree on a diagnosis of inflammatory arthritis in an early synovitis clinic?. Ann Rheum Dis 2001; 60: 638-639.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000136&pid=S0121-8123200800020000300016&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>    17. Landew&eacute; R. Predictive Markers in Rapidly Progressing Rheumatoid Artritis. J Rheumatol 2007; 34 Suppl 80: 8-15.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000137&pid=S0121-8123200800020000300017&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  18. Klareskog L, Stolt P, Lundberg K, et al. New model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLADR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination. Arthritis Rheum 2006; 54: 38-46.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000138&pid=S0121-8123200800020000300018&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  19. Combe B, Landewe R, Lukas C, Bolosiu HD, Breedveld F, Dougados M, Emery P, Ferraccioli G, Hazes JMW, Klareskog L, Machold K, Martin-Mola E, Nielsen H, Silman A, Smolen J, Yazici H. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007; 66: 34-45.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000139&pid=S0121-8123200800020000300019&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  20. Arvidson NG, Gudbjornsson B, Larsson A, Hallgren R. The timing of glucocorticoid administration in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1997; 56: 27-31.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000140&pid=S0121-8123200800020000300020&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  21. Straub R, Cutolo M. Circadian Rhythms in Rheumatoid Arthritis Implications for Pathophysiology and Therapeutic Management. Arthritis Rheum 2007; 56(2): 399-408.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000141&pid=S0121-8123200800020000300021&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  22. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002; 46: 347-356.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000142&pid=S0121-8123200800020000300022&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  23. Korpela M, Laasonen L, Hannonen P, et al. Retardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic drugs: five-year experience from the FIN-RACo study. Arthritis Rheum 2004; 50: 2072-2081.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000143&pid=S0121-8123200800020000300023&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  24. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 3381-3390.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000144&pid=S0121-8123200800020000300024&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  25. Kavanaugh A. Is there a pharmacoeconomic argument supporting the use of tumor necrosis factor inhibitors in early rheumatoid arthritis? Nat Clin Pract Rheumatol. 2006; 2(7): 346-347.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000145&pid=S0121-8123200800020000300025&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  26. St.Clair E W, Van der Heijde D, Smolen J, Maini R, Bathon J, Emery P, Keystone E, Schiff M, Kalden J, Wang B, DeWoody K, Weiss R, Baker D. Combination of Infliximab and Methotrexate Therapy for Early Rheumatoid Arthritis, A Randomized, Controlled Trial. Arthritis Rheum 2004; 50(11): 3432-3443.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000146&pid=S0121-8123200800020000300026&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  27. Breedveld FC, Emery P, Keystone E, Patel K, Furst DE, Kalden JR, St Clair EW, Weisman M, Smolen J, Lipsky P E, Maini RN. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 149-155.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000147&pid=S0121-8123200800020000300027&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  28. Smolen J, Van der Heijde D, St.Clair EW, Emery P, Bathon JM, Keystone E, Maini R, Kalden J, Schiff M, Baker D, Han C, Han J, Bala M. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or without concomitant infliximab. Results from the ASPIRE trial. Arthritis Rheum 2006; 54(3): 702-710.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000148&pid=S0121-8123200800020000300028&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  29. Smolen J, Han C, Van der Heijde D, Emery P, Bathon J, Keystone E, Kalden J, Schiff M, Bala M, Baker D, Han J, Maini R, St.Clair W. Infliximab treatment maintains employability in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54(3): 716-722.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000149&pid=S0121-8123200800020000300029&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  30. Van der Bijl AE, Goekoop-Ruiterman YP, Vries-Bouwstra JK, Ten Wolde S, Han KH, van Krugten MV, Allaart CF, Breedveld FC, Dijkmans BAC. Infliximab and methotrexate as induction therapy in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56(7): 2129-2134.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000150&pid=S0121-8123200800020000300030&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>   31. Goekoop-Ruiterman Y, de Vries-Bouwstra J, Allaart C, et al. Patient preferences for treatment: report from a randomised comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis (BeSt trial). Ann Rheum Dis 2007; 66: 1227-1232.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000151&pid=S0121-8123200800020000300031&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  32. Genovese M, Bathon J, Martin R, Fleischmann R, Keystone E, et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis, two-year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum 2002; 46(6): 1443-1450.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000152&pid=S0121-8123200800020000300032&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  33. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343:1586-1593.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000153&pid=S0121-8123200800020000300033&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  34. Genovese M, Bathon J, Martin R, Fleischmann R, Keystone E, et al. Longterm safety, efficacy, and radiographic outcome with etanercept treatment in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: 1232-1242.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000154&pid=S0121-8123200800020000300034&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  35. Quinn MA, Emery P. Window of opportunity in early rheumatoid arthritis: Possibility of altering the disease process with early intervention. Clin Exp Rheumatol 2003; 21(Suppl. 31): S154-S157.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000155&pid=S0121-8123200800020000300035&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  36. Allaart C, Breedveld F, Dijkmans B. Treatment of Recent- Onset Rheumatoid Arthritis: Lessons from the BeSt Study. J Rheumatol 2007; 34(Suppl. 80): 25-33.    &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000156&pid=S0121-8123200800020000300036&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><br>  37. 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