Articulo de revision
Lupus eritematoso sistémico de inicio tardío
Late-onset systemic lupus erythemathosus
Luis Alonso González Naranjo1, Luis Alberto Ramírez Gómez2
1 Profesor Sección de Reumatología, Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.
2 Jefe Sección de Reumatología, Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.
Recibido para publicación: junio 4 de 2008.
Aceptado en forma revisada: agosto 28 de 2008.
El lupus de inicio tardío ha sido definido en diversos estudios como aquel que se presenta después de los 50 años y se manifiesta entre un 6% y un 18% de los pacientes lúpicos. De acuerdo con la literatura las manifestaciones clínicas más frecuentes son la enfermedad pulmonar intersticial, la serositis y el síndrome de Sjögren. Su diagnóstico puede retrasarse debido a su inicio insidioso, baja prevalencia, manifestaciones atípicas al comienzo de la enfermedad y su similitud con otras entidades. Aunque la actividad de la enfermedad es menor en estos pacientes, esta población acumula más daño y tiene una mayor mortalidad que los pacientes con lupus de inicio temprano. Por lo tanto, el LES de inicio tardío no debe considerarse como una enfermedad de comportamiento benigno.
Palabras clave: edad, lupus eritematoso sistémico, inicio tardío.
Summary
Late-onset lupus has been defined in different studies as onset of lupus after age 50 and constitutes 6-18% of the lupus population. According to literature the most common clinical features are interstitial lung disease, serositis and Sjögren´s syndrome. An insidious onset, low prevalence, non-specific manifestations at the beginning of the disease and similarity to other common disorders may delay its diagnosis. Although disease activity tends o be lower in these patients, they tend to accrue more damage and experience higher mortality than patients with early-onset lupus. Thus, late-onset SLE should not be considered as a benign disease.
Key words: age, systemic lupus erythematosus, late onset.
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoimmune multisistémica que afecta especialmente a mujeres jóvenes durante la segunda y tercera década de la vida1; sin embargo, hay una población de pacientes que desarrollan la enfermedad durante o luego de la sexta década de la vida, los cuales constituyen un subgrupo denominado LES de inicio tardío2, 3. La presentación y el curso clínico del LES de inicio tardío es diferente a la que se observa en pacientes que desarrollan la enfermedad a una temprana edad, como, por ejemplo, inicio insidioso, menor probabilidad de compromiso de órgano mayor y una menor actividad4-20. El propósito de este artículo es revisar la información disponible sobre la epidemiología, respuesta inmune, presentación clínica, hallazgos serológicos, pronóstico y tratamiento del LES de inicio tardío.
Epidemiología del LES de inicio tardío
Se define como LES de inicio tardío aquel que se presenta a una edad mayor o igual a 50 años2. De acuerdo con diferentes estudios, el inicio del LES después de los 50 años es poco frecuente y se presenta entre un 6-18 % de los pacientes con esta enfermedad4-21. En los últimos años, un grupo taiwanés22 y un grupo italiano19 no encontraron diferencias importantes entre dos subgrupos con LES de inicio tardío (entre 50 y 64 años y mayores de 65 años), lo cual también ha sido confirmado por nuestra experiencia en la Universidad Antioquia23. En la Tabla 1
se resumen algunas de las características demográficas del LES de inicio tardío reportadas en 17 estudios publicados entre 1972 y 2007420. Algunas de ellas son importantes de mencionar. En primer lugar, al igual que en el LES de inicio temprano, hay un mayor predominio de mujeres con una relación mujer a hombre con un rango bastante amplio que varía desde 18:1 a 2,3:1, siendo una relación de 5:1 la más frecuente. Boddaert y cols. con base en su propia experiencia y revisión de la literatura encontraron una disminución de la relación mujer a hombre con el envejecimiento al comparar LES de inicio tardío con LES de inicio temprano (4,4:1 vs. 10,6:1), lo cual refleja relación entre LES y estado estrogénicoRespuesta inmune en el LES de inicio tardío
A través de los años, el sistema inmune sufre continuamente una serie de cambios tanto funcionales como morfológicos. La respuesta inmune celular y la mediada por anticuerpos alcanzan una mayor efectividad durante la pubertad. Sin embargo, con el envejecimiento la respuesta inmune disminuye progresivamente, proceso conocido como senescencia inmunológica27. Alteraciones en la proliferación celular y en la muerte celular, dos fenómenos fisiológicos estrechamente relacionados, llevan a alteraciones en la homeostasis celular y como consecuencia a cambios en el funcionamiento inmune, lo cual predispone al desarrollo de enfermedades autoinmunes y neoplasias en el adulto mayor28. En general, a medida que avanzan los años, la capacidad del sistema inmune para defender el organismo contra patógenos exógenos disminuye, mientras que la respuesta a autoantígenos aumenta. En la Tabla 2
se resumen los cambios que se presentan en el sistema inmune con el envejecimiento.Alteraciones en las células T
La disminución en la respuesta proliferativa de la célula T a un estímulo antigénico es uno de los fenómenos inmunológicos más importantes que se presentan con el envejecimiento30. Varios mecanismos pueden explicar este fenómeno. En primer lugar, hay una disminución con el envejecimiento de la expresión de receptores coestimuladores CD28, necesarios para la interacción entre la célula T y las células presentadoras de antígeno31; como consecuencia, la célula T llega a ser más anérgica y más susceptible a la apoptosis, lo cual resulta en una inadecuada respuesta a los antígenos inductores28. En segundo lugar, en el adulto mayor existe una alta proporción de células de memoria con telómeros de corta longitud. Los telómeros son una gama de repeticiones hexaméricas (TTAGGG) en los extremos de los cromosomas eucarióticos, los cuales
presentan un acortamiento progresivo con la división celular. Cuando la longitud del telómero alcanza cierto límite, se interrumpe la mitosis, a tal punto que las células no sólo son incapaces de duplicarse sino que dejan de ser viables y se activan los procesos de apoptosis o muerte celular programada29. Tal fenómeno se denomina senescencia replicativa o fenómeno de Hayflick32. La longitud de los telómeros disminuye con la edad en las células B, células T y, como se mencionó, en las células de memoria. Dentro de la población de células T CD8, aquellas que son CD28- tienen una menor longitud telomérica que aquellas que son CD28+, lo cual indica que las primeras han sufrido más ciclos de división celular que las segundas33. En tercer lugar, en el adulto mayor la producción de células “naive” por el timo es insuficiente para compensar a aquellas células que son incapaces de duplicarse34, lo cual explica una mayor proporción de células T de memoria frente a células “naive”; por lo tanto, el adulto mayor tiene un predominio en sangre periférica de células CD4 y CD8 con fenotipo CD45R0+ y una menor proporción de aquellas con fenotipo CD45RA+35, independiente de su estado de salud y nutricional36. Además, las células CD45RO- tienen una mayor susceptibilidad a la apoptosis37. En cuarto lugar, con el envejecimiento hay un menor porcentaje de células T con receptores para la interleuquina 2 (IL-2) así como una menor producción de IL-2 en respuesta a antígenos específicos por parte de las células T38. Finalmente, otros mecanismos responsables de una baja respuesta proliferativa tienen que ver con alteraciones en la señalización intracelular luego de la estimulación del receptor de la célula T, la cual se debe a una baja producción de segundos mensajeros, a una baja entrada de calcio a la célula, así como a una baja activación de tirosina kinasa28,39.Otro mecanismo responsable de una baja respuesta proliferativa es la disminución en el número de células T; sin embargo, el porcentaje de células T en sangre periférica no cambia significativamente con el envejecimiento; así mismo, no parece haber un cambio significativo en el número absoluto de células T CD4 y CD840.
Como se mencionó anteriormente, otro de los eventos que caracterizan la senescencia inmunológica es la excesiva muerte celular apoptótica. La alta expresión de receptores Fas (FasR) en los linfocitos T del adulto mayor los hace susceptibles a la apoptosis. El FasR es una molécula de la superficie celular capaz de trasducir señales apoptóticas cuando se une a Fas ligando purificado o a células que expresan Fas ligando28. Sin embargo, células T seniles pueden presentar defectos en la apoptosis, predisponiendo a esta población al desarrollo de enfermedades autoinmunes41. El aumento de la apoptosis durante la senescencia es útil para eliminar aquellas células que han sufrido daño; sólo aquellas células con capacidad de sufrir apoptosis funcional serían eliminadas mediante este mecanismo, mientras que ciertas células mutantes no sufren apoptosis y pueden proliferar a un fenotipo tumoral o autoinmune28.
Con respecto a los efectos del envejecimiento sobre la actividad citotóxica de la célula T, la información disponible es limitada; sin embargo, la mayoría de esos estudios concluyen que la actividad citotóxica disminuye en el adulto mayor42,43, lo cual puede predisponer el desarrollo de neoplasias debido a un deficiente reconocimiento de antígenos tumorales44.
]]> Alteraciones en las células BDurante el envejecimiento hay una disminución en la respuesta inmune humoral, lo cual se refleja en una baja capacidad para producir anticuerpos específicos (contra antígenos nuevos o conocidos) y de alta afinidad29,43,45. Esta baja respuesta inmune humoral se presenta a pesar de altos niveles de algunas citoquinas que estimulan las células B (IL-4 y la IL-5), lo cual sugiere un defecto intrínseco en la función de las células B46.
Durante el envejecimiento, se presentan cambios modestos en los niveles de inmunoglobulinas, los cuales se mantienen en el rango de lo que se considera inmunocompetencia47. Los niveles séricos de IgG e IgA aumentan con la edad mientras que las concentraciones séricas de IgM disminuyen a valores cercanos a los hallados en etapas tempranas de la vida48,49.
Bajos títulos de diversos anticuerpos como los anticuerpos antinucleares (ANAs), anticuerpos antifosfolípidos y factor reumatoide se encuentran entre un 15% y un 20% de los adultos mayores. Una mayor y prolongada exposición a factores exógenos como infecciones virales frecuentes así como un mayor consumo de medicamentos pueden ser razones que expliquen esta alta prevalencia de anticuerpos en esta población27,50,51. Estos anticuerpos son de baja afinidad y especificidad y por lo tanto tienen un bajo potencial patogénico29.
Alteraciones en las células accesorias
Las células accesorias, tales como los macrófagos y las células dentríticas, actúan como presentadoras de antígenos e inducen la respuesta inmune dependiente de la célula T. La función de estas células disminuye con la edad. Por ejemplo, en ratones envejecidos la capacidad de las células dentríticas en los ganglios linfáticos para procesar antígenos es defectuosa; de igual manera, se ha descrito una disminución en la capacidad para atrapar complejos inmunes así como una disminución en la densidad de células dentríticas en los folículos primarios52,53.
Cambios en la producción de citoquinas
En la literatura se han descrito cambios en la producción de citoquinas, relacionados con la edad. Por ejemplo, han sido descritos incrementos en los niveles séricos de IL-6, una citoquina inflamatoria que participa en la activación de células T y B54 así como aumento en la producción de IL-4 por parte de células T55. Por el contrario, se ha documentado una disminución en la producción de citoquinas Th1 tales como IL-2, IL-12 e interferón 38,56,57.
Presentación clínica del LES de inicio tardío
El diagnóstico oportuno del LES de inicio tardío es difícil por diferentes razones. La edad al inicio de la enfermedad tiene un efecto modificador sobre la expresión y evolución de la enfermedad. Como se mencionó anteriormente, cuando se compara con el lupus de inicio temprano, quienes desarrollan lupus de inicio tardío, tienen una enfermedad de comienzo insidioso, más manifestaciones atípicas e inespecíficas, una menor frecuencia de manifestaciones clásicas. Por lo tanto, el diagnóstico correcto puede tardar varios meses o años4-21 Tabla 1.
]]> Frecuentemente la presentación inicial del LES de inicio tardío se caracteriza por manifestaciones clínicas inespecíficas como artralgias, síntomas constitucionales (fiebre, pérdida de peso, malestar y fatiga), mialgias y linfadenopatías5,8,10,13,14,16,59, las cuales pueden hacer parte del cuadro clínico de otras entidades reumatológicas (polimialgia reumática, artritis reumatoide de inicio tardío, síndrome de Sjögren) y no reumatológicas (neoplasias, endocrinopatías) que deben descartarse Tabla 5. De acuerdo con la literatura las manifestaciones clínicas más frecuentes durante la evolución del LES de inicio tardío son la enfermedad pulmonar intersticial7,8,10,20,21,58,60, serositis4,5,18,21 y síndrome de Sjögren7,8,12,14,21 mientras que eritema malar4,5,10,12,14,16,20 fotosensibilidad4,13,14,20, alopecia8,10,16,20,21, manifestaciones neuropsiquiátricas5,6,10,21 y nefritis5,9,11,13,14,16,20 se presentan con menor frecuencia que en pacientes con LES de inicio temprano. Por otra parte, la presencia de artralgias y artritis son frecuentes tanto en LES de inicio tardío como en LES de inicio temprano4-9,11,13,14,58. Sin embargo, puede existir cierta dificultad al interpretar la causa de las artralgias ya que éstas pueden ser un síntoma de otras enfermedades observadas con frecuencia en el adulto mayor, tales como osteoartrosis o artropatías por microcristales. Las manifestaciones clínicas del LES de inicio tardío en 16 estudios se resumen en las Tabla 3, Tabla 4.En un extenso análisis de datos obtenidos de la literatura, Boddaert y cols.5 compararon la incidencia de manifestaciones clínicas y autoanticuerpos en 714 pacientes con LES de inicio tardío y 4700 pacientes con LES de inicio temprano. Serositis, compromiso pulmonar y positividad para factor reumatoide se presentaron con mayor frecuencia en LES de inicio tardío, mientras que eritema malar, fotosensibilidad, alopecia, vasculitis cutánea, fenómeno de Raynaud, linfadenopatía, síndrome de Sjögren, manifestaciones neuropsiquiátricas, síndrome nefrótico y nefritis se presentaron con menor frecuencia en LES de inicio tardío; en cuanto a parámetros de laboratorio, la positividad para anti-RNP, anti-Sm e hipocomplementemia fue menor en LES de inicio tardío.
En un metaanálisis publicado por Ward21, hallazgos como serositis, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de Sjögren y anti-La fueron más frecuentes en LES de inicio tardío, mientras que alopecia, fenómeno de Raynaud, fiebre, linfadenopatía, manifestaciones neuropsiquiátricas e hipocomplementemia fueron menos frecuentes en este grupo.
En nuestro servicio de Reumatología de la Universidad de Antioquia, los resultados obtenidos en un estudio retrospectivo de pacientes con LES de inicio tardío mostraron una mayor frecuencia de mialgias, neumopatía intersticial y osteoporosis y una menor frecuencia de eritema malar, fotosensibilidad, úlceras orales, caída de cabello y nefritis con respecto a pacientes con LES de inicio temprano. La actividad de la enfermedad, evaluada por el Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) no mostró diferencias entre ambos grupos20.
Como se anotó anteriormente, dos estudios que compararon dos subgrupos de pacientes con LES de inicio tardío (mayores o iguales a 65 años, y entre 50 y 64 años) no encontraron diferencias estadísticamente significativas con respecto a manifestaciones clínicas, inmunológicas y de laboratorio19,22. Por lo tanto, una edad de corte de 50 años puede ser aplicada para definir LES de inicio tardío. Por lo anterior, y teniendo en cuenta que los 65 años son la edad de corte para considerar una población como anciana61, nosotros preferimos utilizar el término de LES de inicio tardío y no LES del anciano. Similar situación se presentó en nuestro servicio de Reumatología al comparar estos dos grupos poblacionales, solo diferenciándose por linfopenia que fue significativamente más frecuente en los mayores de 65 años23.
Hallazgos serológicos
A la hora de establecer un diagnóstico de LES de inicio tardío, el médico debe interpretar cuidadosamente la positividad de los ANAs. En primer lugar, la presencia de ANAs ha sido reportada en un 14% de los adultos mayores sin enfermedad autoinmune27. Asimismo, los ANAs pueden ser positivos en otras enfermedades como artritis reumatoide, hepatitis autoinmune, ]]>
neoplasias, entre otras3. Finalmente, la polimedicación es frecuente en el adulto mayor y algunos medicamentos pueden inducir ANAs positivos62.La presencia de ANAs ha sido reportada entre un 67% y un 100% de los pacientes con LES de inicio tardío. Diversos autores han encontrado una alta frecuencia de otros autoanticuerpos así como de hipocomplementemia en pacientes con LES de inicio tardío4-14,16,17,20. Distintos estudios han encontrado una alta frecuencia de anti-Ro/ SSA, anti-La/SSB y de factor reumatoide en pacientes con LES tardío7,8,69. Por ejemplo, Catoggio y cols. encontraron una positividad del 92% para anti-SSA/Ro, 61% para anti SSB/La y 85% para factor reumatoide8; Maddison y cols. encontraron una positividad del 84% para anti-SSA/Ro, 63% para anti SSB/La y factor reumatoide cada uno7. Igualmente, la positividad para anti-DNA de cadena doble ha sido alta en diferentes series, con frecuencias hasta de un 85%5,9,16. Sin embargo, la prevalencia en todos los estudios para estos autoanticuerpos tiene un amplio rango de variación (anti- SSA/Ro: 10-92%; anti SSB/La: 5-63%; factor reumatoide: 20-85% y anti-DNA de cadena doble: 7- 85%)4-14,16,17,20. Diferencias inmunogenéticas en las diferentes poblaciones estudiadas, en el número de pacientes y diferentes técnicas de laboratorio utilizadas pueden explicar el amplio rango de variación en la frecuencia de los autoanticuerpos. En la Tabla 5 se resumen los hallazgos serológicos del LES de inicio tardío en 13 estudios.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de LES en todos los grupos de edad se basa en la presencia de cuatro o más criterios de clasificación para LES según el American College of Rheumatology (ACR)63. Sin embargo, el diagnóstico de LES de inicio tardío puede tardar debido a la presencia de manifestaciones inespecíficas al comienzo de la enfermedad y a un cuadro clínico parecido al de otras enfermedades reumatológicas y no reumatológicas Tabla 6.
Por ejemplo, la presencia de artritis y de factor reumatoide es común en el lupus de inicio tardío, lo cual puede confundirse con una artritis reumatoide27. La presencia de dolor crónico e inflamatorio y de erosiones en las pequeñas articulaciones sugiere el diagnóstico de artritis reumatoide, mientras que la presencia de hipocomplementemia, anticuerpos anti DNA de cadena doble y de manifestaciones multisistémicas insinúan un diagnóstico de LES.Debido a que después de los 50 años aumentan las comorbilidades y hay un mayor requerimiento de terapia farmacológica, en el diagnóstico diferencial también se debe incluir el lupus inducido por drogas. Esta entidad se caracteriza por síntomas constitucionales (fiebre, pérdida de peso, fatiga), compromiso de serosas, artralgias, artritis, mialgias, brote cutáneo. El compromiso neurológico y el renal rara vez se presentan. Altos títulos de anticuerpos anti-histonas son sugestivos de lupus inducido por drogas, aunque los pacientes con LES pueden tener estos anticuerpos. Pacientes con lupus inducido por drogas rara vez tienen anticuerpos anti-DNA de cadena doble. La procainamida y la hidralazina son las drogas que con mayor frecuencia causan lupus. Otras drogas que pueden inducir lupus son los antagonistas del factor de necrosis tumoral a, penicilamina, isoniazida, metildopa, acebutalol, sulfasalazina, anticonvulsivantes entre otras64.
Pacientes con LES de inicio tardío también pueden presentar un síndrome de Sjögren. Síntomas secos, anti- SSA/Ro y anti SSB/La son frecuentes en el LES de inicio tardío7,8,12,14,21. García-Carrasco y cols. describieron las características clínicas e inmunológicas del síndrome de Sjögren del adulto mayor (edad de inicio mayor de 70 años). Las manifestaciones extraglandulares más comunes fueron compromiso articular, compromiso hepático, neuropatía periférica y neumopatía intersticial. Los hallazgos inmunológicos más frecuentes fueron los ANAs, factor reumatoide, anti-SSA/Ro y anti SSB/La. Ninguno de los pacientes tuvo anti-Sm ni anti-DNA de cadena doble positivos65. Debido a que tanto marcadores serológicos como manifestaciones clínicas pueden presentarse tanto en el LES de inicio tardío como en el síndrome de Sjögren, la diferenciación entre estas dos entidades puede ser difícil. Igualmente, es importante tener en cuenta que la prevalencia de xerostomía aumenta con la edad y puede presentarse hasta en un 30% de la población mayor de 65 años66. La presencia de otras enfermedades sistémicas como diabetes mellitus e hipotiroidismo, radioterapia, deshidratación y el uso de ciertos medicamentos (diuréticos, anticolinérgicos, antidepresivos y antihistamínicos) son también causa de xerostomía27. El envejecimiento como tal puede ser responsable de síntomas secos al igual que condiciones ambientales tal como el aire acondicionado y el uso continuo de computador.
La polimialgia reumática es otra enfermedad reumatológica que por definición afecta a personas mayores de 50 años67,68. Además, la polimialgia reumática ha sido descrita como la presentación inicial del LES de inicio tardío69. Sin embargo, pacientes con polimialgia reumática no tienen hallazgos serológicos ni compromiso de otros órganos como ocurre en el LES; sin embargo, estos pacientes pueden desarrollar arteritis de células gigantes70.
La osteoartritis es común en el adulto mayor; sin embargo, el compromiso sistémico no pertenece al cuadro clínico de esta entidad. Algunos pacientes de este grupo de edad pueden presentar ANAs positivos, los cuales deben ser interpretados con cuidado antes de hacer un diagnóstico de LES27. El diagnóstico de osteoartritis usualmente se confirma mediante estudio radiológico de las articulaciones afectadas.
Las artropatías por microcristales en la senectud pueden presentarse como poliartritis y en ocasiones con compromiso sistémico por lo que es importante tenerlas en mente.
]]> Pacientes con neoplasias pueden desarrollar manifestaciones reumatológicas y autoanticuerpos71,72. Síndromes “lupus-like” han sido descritos en carcinoma ovárico73,74, en leucemia de células peludas75, enfermedad de Hodgkin, carcinoma pulmonar76, entre otras; se ha reportado lupus cutáneo subagudo en cáncer de mama77. Anticuerpos antinucleares, anti-DNA, anti-Ro, anti-La, antifosfolípidos y factor reumatoide se han encontrado en el suero de pacientes con neoplasias78,79. Además, se han descrito síndromes paraneoplásicos autoinmunes como miopatía inflamatoria80, vasculitis81, anemia hemolítica autoinmune82, trombocitopenia83 y neuropatía periférica84. Otras manifestaciones como serositis, neumonitis, fenómeno de Raynaud, artritis inflamatoria, fiebre, pérdida de peso son parte del cuadro clínico de un síndrome paraneoplásico76. Igualmente, pacientes con LES tienen un alto riesgo de neoplasias hematológicas85.Tratamiento
El tratamiento del LES es el mismo sin importar la edad del paciente. El objetivo terapéutico es el control de la respuesta inflamatoria autoinmune. El médico debe tener en cuenta las comorbilidades y el alto riesgo de efectos secundarios asociados con el uso de glucocorticoides e inmunosupresores en los mayores de 50 años. Además, esta población recibe una mayor cantidad de medicamentos por sus diversas comorbilidades y por lo tanto hay una mayor probabilidad de errores en el consumo de medicamentos. Asimismo, las interacciones medicamentosas siempre deben ser tenidas en cuenta.
Cambios fisiológicos en la farmacocinética y farmacodinamia en el adulto mayor
Debido a los cambios relacionados con el envejecimiento en diferentes órganos que afectan la farmacocinética Tabla 7
y farmacodinamia de los medicamentos, el adulto mayor tiene una mayor predisposición a presentar reacciones adversas a los medicamentos. Los principales cambios en la farmacocinética relacionados con el envejecimiento son una disminución en la excreción renal de los medicamentos y una disminución en el metabolismo hepático tipo 1 (hidroxilación, hidrólisis, oxidación y desmetilación)86. Con el envejecimiento hay una disminución en la producción de saliva y de ácido gástrico, un aumento en el tiempo de vaciamiento gástrico y una reducción en la motilidad gastrointestinal; sin embargo, la mayoría de medicamentos se absorben por difusión pasiva en el tracto gastrointestinal, por lo tanto, la absorción total generalmente no se afecta por los cambios relacionados con el envejecimiento87. Durante el envejecimiento, hay una disminución en la masa muscular, lo cual hace al adulto mayor más propenso a experimentar efectos sistémicos prolongados luego de la administración intramuscular de medicamentos86. Igualmente, hay una disminución en la rata de absorción transdérmica de los medicamentos debido a una atrofia y disminución de la vasculatura de la epidermis y la dermis con el envejecimiento86,87.La tasa de distribución de un medicamento depende del gasto cardíaco y del flujo sanguíneo de los diferentes órganos. órganos con una alta perfusión (corazón, cerebro, riñón e hígado) reciben el medicamento poco después luego de su absorción, mientras que órganos como el músculo y el tejido adiposo tienen una rata de distribución más lenta. En comparación con un paciente de 25 años, en un paciente de 75 años la grasa corporal aumenta desde un 25% a un 41% del peso corporal, la masa tisular disminuye desde un 17% a un 12% y el agua intracelular disminuye desde un 42% a un 33%88. Estos cambios, tanto en la composición corporal como en la polaridad de las drogas determinan el volumen de distribución de las drogas hidrosolubles y de las drogas liposolubles. Por ejemplo, las drogas hidrosolubles tienen un volumen de distribución menor en comparación con las drogas liposolubles en esta población86. Otro factor que altera la distribución de una droga es su unión a las proteínas plasmáticas. Los niveles de albúmina pueden permanecer constantes o disminuir en un 15% a un 20% en el adulto mayor en comparación con una persona de 20 años86; por ejemplo, los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) se unen a la albúmina en más de un 90%, de tal manera que una disminución en las concentraciones séricas de albúmina puede llevar a altas concentraciones plasmáticas de la fracción libre disponible para un efecto farmacológico, ya sea tóxico o terapéutico. Resumiendo, el adulto mayor en comparación con una persona joven tiene un menor gasto cardíaco, un menor flujo sanguíneo renal y hepático, una disminución del agua corporal total, un aumento en la grasa corporal y una reducción en los niveles séricos de albúmina. Estos cambios afectan la distribución de los medicamentos, especialmente en quienes reciben varios medicamentos, lo cual causa niveles tóxicos transitorios o niveles subterapéuticos86-88.
El metabolismo hepático de las drogas depende del flujo sanguíneo hepático, de la actividad y afinidad enzimática, así como de la inducción e inhibición enzimática86. El adulto mayor tiene disminuido el flujo sanguíneo hepático en un 35% a un 40% y el tamaño del hígado en un 25% a un 35%89. En humanos no se ha demostrado una disminución significativa con el envejecimiento de la actividad del sistema enzimático de la citocromo p45090. La depuración de las drogas disminuye por la disminución en el tamaño del hígado, la cual se da con el envejecimiento91, ya que el hígado contiene entre el 25% y el 60% de la concentración total de enzimas citocromo p450.
Un importante cambio farmacocinético en el adulto mayor es una disminución en la excreción renal de los medicamentos. Después de los 40 años hay desarrollo progresivo de glomeruloesclerosis en los riñones, de manera que el número de glomérulos funcionales disminuye. El flujo sanguíneo renal disminuye aproximadamente un 1% por año. Niveles elevados de angiotensina II y endotelina y bajas concentraciones de prostaglandinas contribuyen a este efecto87. A los 70 años, la tasa de filtración glomerular es un 60% de la tasa de filtración glomerular a los 20 años, el flujo sanguíneo renal está disminuido en un 40% y la masa renal en un 30% con una significativa pérdida de nefronas funcionales92. Además, la función renal también está disminuida en el adulto mayor debido a ciertas comorbilidades como hipertensión arterial, diabetes mellitus y aterosclerosis. Medicamentos y metabolitos que se eliminan especialmente por vía renal pueden acumularse y producir toxicidad particularmente en quienes tienen una baja función renal. Cuando la rata de filtración glomerular cae por debajo de 30 ml/minuto, las drogas eliminadas principalmente por vía renal se acumulan y llevan a efectos tóxicos86.
Tratamiento de las manifestaciones específicas
]]> Síntomas constitucionalesFiebre de bajo grado, mialgias, malestar y fatiga son frecuentes en el LES; sin embargo, siempre se debe tener presente otras patologías (infección, neoplasia, hipotiroidismo y fibromialgia) como posibles causas. Los antimaláricos y el acetaminofén son agentes de primera línea para el manejo de los síntomas constitucionales2,3. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) también se utilizan en el manejo de los síntomas constitucionales; sin embargo, se deben utilizar con precaución en esta población debido a las comorbilidades presentes y a los efectos adversos que éstos pueden tener (sangrado gastrointestinal, deterioro de la función hepática y renal, hipertensión arterial, eventos cardiovasculares, meningitis aséptica y disfunción cognitiva)93-94. El uso de los inhibidores específicos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) se asocia con menos complicaciones gastrointestinales, pero con un relativo aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares95. Bajas dosis de glucocorticoides (< 7,5 mg/día) también son útiles en el manejo de los síntomas constitucionales leves con pobre respuesta a los analgésicos, AINES o antimaláricos o si los AINES se encuentran contraindicados96. El uso de AINES que inhiben la COX-1 incrementa el riesgo de sangrado gastrointestinal, lo cual puede disminuirse con la adición de gastroprotectores como los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) o los análogos de las prostaglandinas (misoprostol)97.
Manifestaciones cutáneas
El uso de antisolares con un factor de protección solar mayor o igual a 15 se recomienda en los pacientes lúpicos, particularmente en quienes son fotosensibles, con el fin de evitar exacerbaciones de la enfermedad97. Los glucocorticoides tópicos o intralesionales para casos severos son útiles en el manejo de las lesiones cutáneas97. Los antimaláricos por sus propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y antisolares también son útiles en el manejo de las manifestaciones cutáneas, en el lupus cutáneo subagudo, en el lupus discoide y también en formas refractarias a los glucocorticoides tópicos o intralesionales96,98. En casos refractarios también son útiles los glucocorticoides sistémicos, la talidomida, la dapsona y el metotrexate96,98-100.
Manifestaciones músculo-esqueléticas
En pacientes con síntomas leves los analgésicos y AINES son útiles, pero con frecuencia, se requiere de dosis bajas de glucocorticoides93,97,98. Los antimaláricos también son de elección en el manejo de los síntomas músculo-esqueléticos crónicos98; la complicación más seria de los antimaláricos es la retinopatía, especialmente en mayores de 60 años y en quienes presentan enfermedad hepática y renal, por lo cual se recomienda que quienes reciban antimaláricos sean evaluados por el oftalmólogo antes de iniciar el tratamiento y posteriormente cada seis meses101. El metotrexate puede ser efectivo en casos de artritis refractaria102. En pacientes con miopatía inflamatoria se recomienda el uso de prednisona a 1 mg/kg/día103. Otros inmunosupresores (azatioprina, metotrexate) se pueden utilizar con el fin de disminuir los requerimientos de glucocorticoides.
Cuando no se logra un adecuado control del dolor, los analgésicos opioides como tramadol a bajas dosis son una alternativa. Este debe utilizarse con precaución debido a sus efectos adversos (intolerancia gastrointestinal, la depresión respiratoria y circulatoria)104 y en quienes reciben antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (fluoxetina, sertralina, citalopram y escitalopram) debido al riesgo de síndrome serotoninérgico ya que el tramadol es un leve inhibidor de la recaptación de norepinefrina y serotonina105.
Serositis
Analgésicos, AINES se utilizan en casos leves. Si no hay respuesta al tratamiento o en casos severos, los glucocorticoides sistémicos (30 a 60 mg diarios de prednisona) son por lo general efectivos. Los antimaláricos también son efectivos especialmente en el manejo a largo plazo y como ahorradores de glucocorticoides. En casos refractarios o graves o en presencia de compromiso sistémico severo (por ejemplo, nefritis), pulsos de metilprednisolona y los inmunosupresores como azatioprina o ciclofosfamida estarían indicados96-98.
Manifestaciones hematológicas
]]> Citopenias leves no requieren tratamiento específico; sin embargo, en casos severos se requieren dosis moderadas o altas de glucocorticoides. Por el contrario, la trombocitopenia moderada o severa (< 50000/mm3) y la anemia hemolítica autoinmune requieren dosis altas de glucocorticoides (prednisona 1 mg/kg/día). Casos graves que representan un alto riesgo para la vida (por ejemplo, trombocitopenias con menos de 10000/mm3) requieren pulsos venosos de metilprednisolona. La neutropenia grave (< 1000/mm3), por lo general, responde a los glucocorticoides sistémicos96,97. Como se mencionó anteriormente, se debe tener en cuenta los efectos secundarios asociados al uso de glucocorticoides en el adulto mayor tales como las fracturas vertebrales osteoporóticas, necrosis ósea avascular, mayor riesgo de infecciones, hipertensión arterial, diabetes, glaucoma, cataratas, trastornos de los electrolitos, dislipidemia, insomnio, entre otros106.Pacientes tratados con prednisona 5 mg/día o su equivalente por más de tres meses, deben recibir suplementos de calcio y vitamina D y terapia con bisfosfonatos si no hay contraindicaciones107. La medición de la densidad mineral ósea se debe realizar al inicio en quienes recibirán terapias prolongadas (> 6 meses) con glucocorticoides mediante DEXA y posteriormente cada uno a dos años107. Otras medidas utilizadas para disminuir los efectos adversos de la terapia con glucocorticoides incluyen una evaluación al comienzo y periódica por el oftalmólogo con el fin de hacer un diagnóstico temprano de glaucoma y cataratas. Igualmente, el uso de antimaláricos e inmunosupresores como azatioprina o ciclofosfamida permiten no sólo el control de la enfermedad sino que sirven como agentes ahorradores de los glucocorticoides2,96.
En casos de trombocitopenia refractaria a los glucocorticoides y citotóxicos, el danazol (400-800mg/ día) es una alternativa efectiva108,109. Los pulsos intravenosos de ciclofosfamida también han sido efectivos en trombocitopenia lúpica refractaria a la esplenectomía o a los glucocorticoides o en pacientes que requieren altas dosis de glucocorticoides110,111. La azatioprina, el micofenolato mofetil y la ciclosporina también se han utilizado con éxito en algunos casos refractarios112,113, . La gammaglobulina intravenosa es útil en trombocitopenia grave con hemorragias, en pacientes que requieren cirugía urgente o en quienes presentan un proceso infeccioso y la inmunosupresión no es recomendable96. La terapia con anticuerpos monoclonales contra el receptor CD 20 de la célula B, rituximab, es una alternativa en pacientes con trombocitopenia autoinmune o anemia hemolítica autoinmune refractaria a la terapia convencional incluyendo la esplenectomía114. La esplenectomía se recomienda en pacientes con trombocitopenia refractaria a los glucocorticoides, inmunosupresores mencionados, gammaglobulina intravenosa o cuando se requieren dosis moderadas o altas de glucocorticoides para mantener niveles de plaquetas115 mayores de 50000/mm3.
Enfermedad pulmonar intersticial
Pacientes con inflamación activa presentan un patrón de vidrio esmerilado en la tomografía axial de alta resolución de tórax; en ellos están indicadas las dosis altas de glucocorticoides (prednisona 1 mg/kg/día) asociadas con azatioprina o pulsos venosos mensuales de ciclofosfamida para un total de seis a nueve pulsos116.
Nefritis
La prevalencia de glomerulonefritis durante el curso de la enfermedad es menor en el LES de inicio tardío (22%) que en el LES de inicio temprano (40%)14. Hasta el momento, no hay estudios prospectivos sobre el manejo de la nefritis lúpica en el LES de inicio tardío. Sin embargo, formas severas (glomerulonefritis proliferativa o membranoproliferativa) se manejan de manera similar en el adulto joven y en el adulto mayor con altas dosis de glucocorticoides (1 mg/kg/día de prednisona) y pulsos mensuales de ciclofosfamida intravenosa durante la fase de inducción. Los pulsos de metilprednisolona 1 g/día por tres días al comienzo del tratamiento están indicados en casos severos que se presentan como una glomerulonefritis rápidamente progresiva117,118. Regímenes de inducción con dosis bajas de pulsos de ciclofosfamida intravenosa (seis pulsos de 500 mg cada 15 días) seguidos con azatioprina como terapia de mantenimiento119 y el uso de micofenolato mofetil120 han surgido como alternativas efectivas en la terapia de inducción. Con respecto a la terapia de mantenimiento, los estudios controlados del NIH establecieron que los pulsos de ciclofosfamida cada tres meses hasta un año después de lograr remisión de la nefritis lúpica, eran efectivos para la nefritis lúpica proliferativa121-123. Sin embargo, debido a la alta toxicidad asociada con una terapia prolongada con pulsos de ciclofosfamida, han surgido otras terapias que limitan la exposición a la ciclofosfamida, en las cuales se utilizan la azatioprina y el micofenolato mofetil como parte de la terapia de mantenimiento119,124,125.
Los efectos adversos de la terapia inmunosupresora con ciclofosfamida y azatioprina siempre deben tenerse presentes ya que aumentan la morbilidad y la mortalidad en el paciente lúpico. Entre ellos están las náuseas y el vómito que llevan a hipovolemia y deshidratación, y la mielosupresión que desencadena citopenias y una mayor susceptibilidad a infecciones por gérmenes comunes y oportunistas126. La terapia inmunosupresora con ciclofosfamida o azatioprina es un factor de riesgo para herpes zoster127. La toxicidad vesical (cistitis hemorrágica y cáncer de vejiga) es una complicación relacionada con la ruta de administración, la dosis acumulada y la duración del tratamiento con ciclofosfamida128. La toxicidad por azatioprina se aumenta en quienes reciben simultáneamente este inmunosupresor y alopurinol; por lo tanto, en estos casos se recomienda disminuir la dosis de azatioprina por lo menos en dos tercios128.
Manifestaciones neurológicas
Las manifestaciones neurológicas durante la evolución de la enfermedad son menos frecuentes en LES de inicio tardío (16%) que en el LES de inicio temprano14. Otras causas de disfunción neurológica (trastornos metabólicos, toxicidad por drogas, depresión primaria, infecciones) deben ser descartadas, así como suspender medicamentos que no sean necesarios y no retrasar el tratamiento en espera de los resultados de laboratorio. En pacientes con manifestaciones leves y difusas como cefalea, depresión y ansiedad el uso de analgésicos y medicamentos psicotrópicos puede ser suficiente. Manifestaciones severas y difusas, como los estados confusionales agudos, psicosis, depresión severa, vasculitis del sistema nervioso central y mielitis transversa, requieren altas dosis de glucocorticoides y pulsos de ciclofosfamida intravenosa cada tres o cuatro semanas129-131.
]]> El déficit motor y el déficit cognitivo son manifestaciones de la enfermedad cerebrovascular. En el adulto mayor la enfermedad cerebrovascular se debe a diferentes causas, como la hipertensión arterial, la enfermedad cardioembólica, la enfermedad aterosclerótica y el síndrome antifosfolípido. En presencia de anticuerpos antifosfolípidos positivos se debe considerar la terapia anticoagulante o antiplaquetaria. La selección de la terapia depende de la presencia o ausencia de episodios de isquemia cerebral transitoria, la historia de hipertensión arterial, la historia de múltiples episodios de enfermedad cerebrovascular, la presencia de anticuerpos antifosfolípidos y trombocitopenia2,129,130. Los anticuerpos antifosfolípidos también pueden presentarse en patologías frecuentes en el adulto mayor como las neoplasias y la gamopatía monoclonal132.Síntomas secos
Los síntomas secos pueden llevar a diversas complicaciones como úlceras de la córnea, caries y pérdida de los dientes. Se deben evitar en lo posible medicamentos que exacerben los síntomas secos, asimismo una adecuada higiene oral y el cuidado dental son esenciales. Igualmente se recomienda la evaluación por el oftalmólogo y el odontólogo. El uso de lágrimas y saliva artificial así como la ingesta de agua ayudan al alivio de los síntomas secos133. Secretagogos como los agonistas muscarínicos, pilocarpina (Salagen) y cevimelina (Evoxac) estimulan el flujo de saliva; sin embargo, estos agentes deben utilizarse con precaución en pacientes con asma, glaucoma de ángulo cerrado, enfermedad cardiovascular severa, diarrea, úlcera péptica y reflujo gastroesofágico. En pacientes que presentan candidiasis oral se utiliza la micostatina en suspensión oral134.
Pronóstico
El LES de inicio tardío ha sido considerado por diferentes autores como una entidad de curso más benigno que el LES de inicio temprano debido a su inicio insidioso, a una menor frecuencia de manifestaciones severas como nefritis y compromiso neurológico, a un menor requerimiento de dosis altas de glucocorticoides y de inmunosupresores y a menores niveles de actividad6,9,10,14-16. Sin embargo, a pesar de que los pacientes con LES de inicio tardío presentan menos actividad, ellos acumulan más daño y presentan una mayor mortalidad que los pacientes con LES de inicio temprano; por lo tanto el LES de inicio tardío no debe considerarse como una entidad de comportamiento benigno11,135; por el contrario, el pronóstico del LES de inicio tardío es tan severo como el del LES de inicio temprano59. Además de la actividad de la enfermedad, otros factores como las comorbilidades y el proceso de envejecimiento, el cual lleva a una disminución en la reserva funcional, pueden explicar un mayor daño acumulado y una mayor mortalidad en pacientes con LES de inicio tardío11,59.
Comorbilidades como eventos trombóticos arteriales, hipertensión arterial, hipotiroidismo, osteoporosis e hipertrigliceridemia son más comunes en lupus de inicio tardío que en lupus de inicio temprano11. Con respecto al patrón de daño, Madisson et al.135 encontraron que los pacientes con LES de inicio tardío desarrollan significativamente más daño cardiovascular, ocular y musculoesquelético y malignidad que los pacientes con LES de inicio temprano. El daño cardiovascular se debe principalmente a enfermedad arterial coronaria, el daño musculoesquelético se da especialmente por artritis deformante y osteoporosis con fractura, y el daño ocular ocurre característicamente por la formación de cataratas135. De manera similar, Bertoli y cols.11 hallaron mayor daño cardiovascular y ocular en los pacientes con LES de inicio tardío, mientras que la enfermedad cardiovascular fue la principal causa de muerte. Por su parte, Boddaert y cols.5 encontraron una mayor mortalidad en pacientes con LES de inicio tardío, siendo la infección y las neoplasias las principales causas de muerte.
Conclusión
El lupus de inicio tardío se presenta entre un 6% y un 18% de los pacientes lúpicos. Debido a su inicio insidioso y la presencia de manifestaciones atípicas e inespecíficas su diagnóstico puede retrasarse y otras enfermedades con un cuadro clínico similar como síndrome de Sjögren, lupus inducido por drogas, polimialgia reumática y neoplasias deben descartarse. A pesar de que se caracterizan por un menor compromiso renal y neurológico y menores niveles de actividad, estos pacientes desarrollan más daño y tienen una mayor mortalidad que los pacientes con LES de inicio temprano; por lo tanto, esta entidad no debe considerarse como una enfermedad de comportamiento benigno. Finalmente, la edad límite del LES de inicio tardío debe ser definida como igual o mayor de 50 años. ]]>
Referencias
1. Rus V, Maury EE, Hochberg MC. The Epidemiology of Systemic Lupus Erythematosus. In: Dubois´ Lupus Erythematosus, 7th Ed, edited by Wallace DJ, Hahn BH. Philadelpia, Lippincott Williams & Wilkins, 2007: 34-44. [ Links ]
2. Kammer GM, Mishra N. Systemic lupus erythematosus in the elderly. Rheum Dis Clin North Am 2000; 26: 475-492. [ Links ]
3. Lazaro D. Elderly-onset systemic lupus erythematosus. Prevalence, Clinical Course and Treatment. Drugs Aging 2007; 24: 701-715. [ Links ]
4. Mak SK, Lam EK, Wong AK. Clinical profile of patients with late-onset SLE: not a benign subgroup. Lupus 1998; 7: 23-28. [ Links ]
5. Boddaert J, Huong D, Amoura Z, Wechsler B, Godeau P, Piette JC. Late-onset systemic lupus erythematosus: a personal series of 47 patients and pooled analysis of 714 cases in the literatura. Medicine 2004; 83: 348-359. [ Links ]
6. Formiga F, Moga I, Pac M, Mitjavila F, Rivera A, Pujol R. Mild presentation of systemic lupus erythematosus in elderly patients assessed by SLEDAI. Lupus 1999; 8: 462- 465. [ Links ]
7. Maddison PJ. Systemic lupus erythematosus in the elderly. J Rheumatol 1987; 14: 182-187. [ Links ]
8. Catoggio L, Skinner RP, Smith G, Maddison PJ. Systemic lupus erythematosus in the elderly: clinical and serological characteristics. J Rheumatol 1984; 11: 175-181. [ Links ]
9. Ho C, Mok C, Lau C, Wong R. Late onset systemic lupus erythematosus in southern Chinese. Ann Rheum Dis 1998; 57: 437-440. [ Links ]
10. Baker SB, Rovira JR, Campion EW, Mills JA. Late onset systemic lupus erythematosus. Am J Med 1979; 66: 727- 732. [ Links ]
11. Bertoli AM, Alarcón GS, Calvo-Alén J, Fernández M, Vilá LM, Reveille JD. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort. Arthritis Rheum 2006; 54: 1580- 1587. [ Links ]
12. Domenech I, Aydintug R, Cervera R, Khamashta M, Jedryka-Goral A, Vianna JL, Hughes GR. Systemic lupus erythematosus in 50 year olds. Postgrad Med J 1992; 68: 440-444. [ Links ]
13. Font J, Pallarés L, Cervera R, López-Soto A, Navarro M, Bosch X, Ingelmo M. Systemic lupus erythematosus in the elderly: clinical and immunological characteristics. Ann Rheum Dis 1991; 50: 702-705. [ Links ]
14. Cervera R, Khamashta MA, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla P, Doménech I, Aydintug AO, Jedryka-Góral A, de Ramón E, et al. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. The European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus. Medicine 1993; 72: 113-124. [ Links ]
15. Foad BS, Sheon RP, Kirsner AB. Systemic lupus erythematosus in the elderly. Arch Intern Med 1972; 130: 743-746. [ Links ]
16. Koh ET, Boey ML. Late onset lupus: a clinical and immunological study in a predominantly Chinese population. J Rheumatol 1994; 21: 1463-1467. [ Links ]
17. Voulgari PV, Katsimbri P, Alamanos Y, Drosos AA. Gender and age differences in systemic lupus erythematosus. A study of 489 Greek patients with a review of the literature. Lupus 2002; 11: 722-729. [ Links ]
18. Ballou SP, Khan MA, Kushner I. Clinical features of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 25: 55-60. [ Links ]
19. Padovan M, Govoni M, Castellano G, Rizzo N, Fontinidi M, Trotta F. Late onset systemic lupus erythematosus: no substancial differences using different cut-off ages. Rheumatol Int 2007; 27: 735-741. [ Links ]
20. Gaviria LM, Rodelo JR, Uribe O, Vásquez G, Ramírez LA. Características clínicas y serológicas de los pacientes con LES de inicio tardío en una población colombiana. Rev Col Reumatol 2007; 14: 23-31. [ Links ]
21. Ward MM, Polisson RP. A meta-analysis of the clinical manifestations of older-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1989; 32: 1226-1232. [ Links ]
22. Pu SJ, Luo SF, Wu YIJ, Cheng HS, Ho HH. The clinical features and prognosis of lupus with disease onset at age 65 and older. Lupus 2000; 9: 96-100. [ Links ]
23. Gaviria LM, Rodelo J, Ramírez LA. Late onset systemic lupus erythematosus: clinical, immunological and serological features between subgroups. Ann Rheum Dis 2008; 67 (suppl II): 485. [ Links ]
24. Domsic RT, Ramsey-Goldman R, Manzi S. Epidemiology and classification of Systemic Lupus Erythematosus. In: Rheumatology, 4th Ed, edited by Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH DJ. Philadelpia, Mosby Elsevier 2008; 1211-1216. [ Links ]
25. Hochberg MC, Boyd RE, Aherean JM, Arnett FC, Bias WA, Provost TT, Stevens MB. Systemic lupus erythematosus: a review of clinico-laboratory features and immunogenetic markers in 150 patients with emphasis on demographic subsets. Medicine (Baltimore) 1985; 64: 285- 295. [ Links ]
26. McCarty DJ, Manzi S, Medsger TA Jr, RamseyGoldman R, LaPorte RE, Kwoh CK. Incidence of systemic lupus erythematosus: age and gender differences. Arthritis Rheum 1995; 38: 1260-1270. [ Links ]
27. Ramos-Casals M, García-Carrasco M, Brito MP, López- Soto A, Font J. Autoimmunity and geriatrics: clinical significance of autoinmune manifestations in the elderly. Lupus 2003; 12: 341-355. [ Links ]
28. Ginaldi L, De Martinis M, D‘Ostilio A, et al. Cell proliferation and apoptosis in the immune system in the elderly. Immunol Res 2000; 21: 31-38. [ Links ]
29. Yung RL. Changes in immune function with age. Rheum Dis Clin North Am 2000; 26: 455-473. [ Links ]
30. Franceschi C. Cell proliferation, cell death and aging. Aging 1989; 1: 3-15. [ Links ]
31. Boucher N, Defeu-Duchesne T, Vicaut E, et al. CD28 expression in T cell aging and human longevity. Exp Gerontol 1998; 33: 267-282. [ Links ]
32. Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains. Exp Cell Res 1965; 37: 614-636. [ Links ]
33. Monteiro J, Batliwalla F, Ostrer H, et al. Shortened telomeres in clonally expanded CD28-CD8+ T cells imply a replicative history that is distinct from their CD28+CD8+ counterparts. J Immunol 1996, 156: 3587-3590. [ Links ]
34. Pawelec G, Adibzadeh M, Solana R, Beckman I. The T cell in the ageing individual. Mech Ageing Dev 1997; 93: 35-45. [ Links ]
35. Gabril H, Schmitt B, Kindermann W. Age-related increase of CD45R0+ lymphocytes in physically active adults. Eur J Immunol 1993; 23: 2704-2706. [ Links ]
36. Mazari L, Lesourd BM. Nutricional influences on immune response in healthy aged persons. Mech Ageing Dev 1998; 104: 25-40. [ Links ]
37. Herndon FJ, Hsu HC, Mountz JD. Increased apoptosis of CD45RO- T cells with aging. Mech Ageing Dev 1997; 94: 123-134. [ Links ]
38. Gillis S, Kozak R, Durante M. Immunological studies of ageing: decreased production of and response to T cellgrowth factor by lymphocytes from aged humans. J Clin Invest 1981; 67: 937-942. [ Links ]
39. Zeng YX, Wu J, Yee ST, Nariuch H, Hirokawa K. Abnormality in the early signal transduction pathways is responsible for the impaired proliferative response and low K+ current in a T cell clone by stimulation with anti CD antibody. Cell Signal 1996; 93: 131-144. [ Links ]
40. Huppert FA, Salomou W, O´Connor S, et al. Ageing and lymphocyte subpopulations: whole blood analyses of immune markers in a large population sample of healthy elderly individuals. Exp Gerontol 1998; 33: 593-600. [ Links ]
41. Ucker DS, Hebshi LD, Blomquist JF, Toebett BE. Physiological T-cell death: susceptibility is modulated by activation, aging, and transformation, but the mechanism is constant. Immunol Rev 1997; 160: 19-30. [ Links ]
42. Bach MA. Lymphocyte-mediated cytotoxicity: effects of ageing, adult thymectomy and thymic factor. J Immunol 1977; 119: 641-647. [ Links ]
43. Ginaldi L, De Martinis M, D’Ostilio A, Marini L, Loreto MF, Quagliano D. Immunological changes in the elderly. Aging (Milano) 1999; 11: 281-286. [ Links ]
44. Millar RA. Gerontology as oncology. Research on aging as the key to the undestanding of cancer. Cencer 1991; 68: 2496-2501. [ Links ]
45. Pahwa SG, Pahwa RN, Good RA. Decreased in vitro humoral immune responses in aged humans. J Clin Invest 1981; 67: 1094-1102. [ Links ]
46. Antonaci S, Polignano A, Tortorella C, Garofalo AR, Jirillo E, Bonomo L. Role of interleukin 2, interleukin 4 and interleukin 5 in the T helper cell-driven B cell polyclonal differentiation in the elderly. Cytobios 1992; 70: 77-85. [ Links ]
47. Ritchie RF, Palomaki GE, Neveux LM, Navolotskaia O, Ledue TB, Craig WY. Reference distributions for immunoglobulins A, G, M: A practical, simple and clinically relevant approach in a large cohort. J Clin Lab Analysis 1998; 12: 363-370. [ Links ]
48. Kishimoto S, Tomino S, Inomata K, et al. Age-related changes in the subsets and functions of human T lymphocytes. J Immunol 1978; 121: 1773-1780. [ Links ]
49. Buckley CE, Dorsey FC. The effect of aging on human serum immunoglobulin concentrations. J Immunol 1970; 105: 964-972. [ Links ]
50. Pandey PJ, Fudenberg HH, Ainsworth SK, Loadholt BC. Autoantibodies in healthy subjects of different age groups. Mech Aging Dev 1979; 10: 399-404. [ Links ]
51. Xavier RM, Yamauchi Y, Nakamura M, et al. Antinuclera antibodies in healthy aging people: a prospective study. Mech Aging Dev 1995; 78: 145-154. [ Links ]
52. Holmes KL, Schnizlein CT, Perkins EH, et al. The effect of age on antigen retention in lymphoid follicles and in collagenous tissue of mice. Mech Ageing Dev 1984; 25: 243-255. [ Links ]
53. Sato H, Dobashi M. The distribution, immune complex trapping ability and morphology of follicular dentritic cells in popliteal lymph nodes of aged rats. Histol Histopathol 1998; 13: 99-108. [ Links ]
54. Wei J, Xu H, Davies JL, et al. Increase of plasma IL-6 concentration with age in healthy subjects. Life Sci 1992; 51: 1953-1956. [ Links ]
55. Hobbs MV, Ernst DN, Torbett BE, et al. Cell proliferation and cytokine production by CD4+ T cells from young and old mice. J Cell Biochem 1991; 46: 312-320. [ Links ]
56. Lio D, D´Anna C, Gervasi F, et al. Interleukin-12 Release by mitogen-stimulated mononuclear cells in the elderly. Mech Ageing Dev 1998; 102: 211-219. [ Links ]
57. Chopra RK, Holbrook NJ, Powers DC, et al. Interleukin 2, interleukin 2 receptor, and interferon gamma synthesis and mRNA expression in phorbol myristate acetate and calcium ionophore. A23187-stimulated T cells from elderly humans. Clin Immunol Immunopathol 1989; 53: 297-308. [ Links ]
58. Urowitz MB, Stevens MB, Shulman LE. The influence of age on clinical pattern of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1967; 10: 319-320. [ Links ]
59. Karoubi Nordon E, Hayem G, Mentres F, Palazzo E, Legrain S, Meyer O, Raveau P. Late onset systemic lupus erythematosus: a new approach. Lupus 2007; 16: 1011- 1014. [ Links ]
60. Jacobsen S, Petersen J, Ullman S, Junker P, Voss A, Rasmussen JM, Tarp U, Poulsen LH, van Overeem Hansen G, Skaarup B, Hansen TM, Pødenphant J, and Halberg P. A multicentre study of 513 Danish patients with systemic lupus erythematosus. I. Disease manifestations and analyses of clinical subsets. Clin Rheumatol 1998; 17: 468-477. [ Links ]
61. Goldsmith R, Heiens K. Subjective age: a test of five hypotheses. Gerontologist 1992; 32: 312. [ Links ]
62. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Capsoni F, et al. Drug-induced lupus erythematosus. Autoimmunity 2005; 38: 507-518. [ Links ]
63. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of SLE. Arthritis Rheum 1982; 25: 1271-1277. [ Links ]
64. Rubin RL. Drug-induced lupus. In: Dubois Lupus Erythematosus, 7th Ed, edited by Wallace DJ, Hahn BH. Philadelpia, Lippincott Williams & Wilkins, 2007: 870- 900. [ Links ]
65. García-Carrasco M, Cervera R, Rosas J, et al. Primary Sjögren´s síndrome in the elderly: clinical and immunological characteristics. Lupus 1999; 8: 20-23. [ Links ]
66. Ship JA, Pillemer SR, Baum BJ. Xerostomia and the geriatric patient. J Am Geront Soc 2002; 50: 535-543. [ Links ]
67. Healey LA. Long-term follow-up of polymyalgia rheumatica: evidence for synovitis. Semin Arthritis Rheum 1984; 13: 322-328. [ Links ]
68. Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1122-1128. [ Links ]
69. Hutton CW, Maddison PJ. Systemic lupus erythematosus presenting as polymyalgia rheumatica in the elderly. Ann Rheum Dis 1986; 45: 641-644. [ Links ]
70. Salvarani C, Cantini F, Boiardi L, Hunder GG. Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. N Engl J Med 2002; 347: 261-271. [ Links ]
71. Abu-Shakra M, Buskila D, Ehrenfeld M, Conrad K, Shonfeld Y. Cancer and autoimmunity: autoimmune and rheumatic features in patients with malignancies. Ann Rheum Dis 2001; 60: 433-440. [ Links ]
72. Chakravarty E, Genovese MC. Rheumatic syndromes associated with malignancy. Curr Opin Rheumatol 2003; 15: 35-43. [ Links ]
73. Freundlich B, Makover D, Maul GG. A novel antinuclear antibody associated with a lupus-like paraneoplastic syndrome. Ann Intern Med 1988; 109: 295-297. [ Links ]
74. Chtourou M, Aubin F, Savariault I, et al. Digital necrosis and lupus-like syndrome preceding ovarian carcinoma. Dermatology 1998; 196: 348-349. [ Links ]
75. Strickland RW, Limmani A, Wall JG, et al. Hairy cell leukemia presenting as a lupus-like syndrome. Arthritis Rheum 1988; 31: 566-588. [ Links ]
76. Fam AG. Paraneoplastic rheumatic syndromes. Bailliere’s Clinical Rheumatology. 2000; 14: 515-533. [ Links ]
77. Schewach-Millet M, Shpiro D, Ziv R, et al. Subacute cutaneous lupus erythematosus associated with breast carcinoma. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 406-408. [ Links ]
78. Swissa M, Amital-Teplitzky H, Haim N, Cohen Y, Shonfeld Y. Autoantibodies in neoplasia. An unresolved enigma. Cancer 1990; 65: 2554-2568. [ Links ]
79. Tomer T, Séller Y, Shonfeld Y. Autoantibodies, autoimmunity and cancer. Oncol Rep 1998; 5: 753-761. [ Links ]
80. Zantos D, Zhang Y, Felson D. The overall and temporal association of cancer with polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol 1994; 21: 1855-1859. [ Links ]
81. Mertz LE, Conn DL. Vasculitis associated with malignancy. Curr Opin Rheumatol 1992; 4: 90-93. [ Links ]
82. Moliterno AR, Spivak JL. Anemia of cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10: 345-363. [ Links ]
83. Staszewski S. Hematological paraneoplastic syndromes. Sem Oncol 1997; 24: 329-333. [ Links ]
84. Grisold W, Drlicek M. Paraneoplastic neuropathy. Curr Opin Neurol 1999; 12: 617-625. [ Links ]
85. Abu-Shakra M, Urowitz. Malignancy in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1996; 39: 1050-1054. [ Links ]
86. Percy LA, Pharm D, Fang MA. The geropharmacology for the rheumatologist. Rheum Clin Dis N Am 2000; 46: 433- 454. [ Links ]
87. Turnheim K. When drug therapy gets old: pharmacokinetics and pharmacodynamics in the elderly. Exp Gerontol 2003; 38: 843-853. [ Links ]
88. Yuen GJ. Altered pharmacokinetics in the elderly. Clin Geriatr Med 1990; 6: 257-267. [ Links ]
89. Woodhouse KW, Wynne HA. Age-related changes in liver size and hepatic blood flow: The influence on drug metabolism in the elderly. Clin Pharmacokinet 1988; 15: 287-294. [ Links ]
90. Schmucker DL, Woodhouse KW, Wang RK. Effect of age and gender on in vitro properties of human liver microsomal monooxigenases. Clin Pharmacol Ther 1990; 48: 365-374. [ Links ]
91. Wynne HA, Goudevenos J, Rawlins MD. Hepatic drug clearance: the effect of age using indocyanide green as a model substrate. Br J Clin Pharmacol 1990; 30: 634-637. [ Links ]
92. Epstein M. Effects of aging on the kidney. Fed Proc 1979; 38: 168-171. [ Links ]
93. Østensen M, Villiger PM. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in systemic lupus erythematosus. Lupus 2001; 10: 135-139. [ Links ]
94. Morgan A, Clark D. CNS adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. CNS Drugs 1998; 9: 281-290. [ Links ]
95. Solomon DH. Selective Cyclooxygenase 2 inhibitors and cardiovascular events. Arthritis Rheum 2005; 52: 1968- 1978. [ Links ]
96. Molina JF, González LA, Molina J. Tratamiento del lupus eritematoso. En: Alarcón-Segovia D, Molina J editores. Tratado Hispanoamericano de Reumatología. Primera edición. Bogotá. 2007: 807-830. [ Links ]
97. Hannahs Hahn B. Management of systemic lupus erythematosus. In: Harris ED, Budd RC, Firestein GS, Genovese MC, Sergent JS, Ruddy S, Sledge CB, eds. Kelley’s Texbook of Rheumatology. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Science; 2005: 1125-1147. [ Links ]
98. Wallace DJ. Antimalarial agents and lupus. Rheum Dis Clin North Am 1994; 20: 243-263. [ Links ]
99. Neri R, Mosca M, Bernacchi E, et al. A case of SLE with acute, subacute and chronic cutaneous lesions successfully treated with dapsone. Lupus 1999; 8: 240-243. [ Links ]
100. Bottomley WW, Goodfield. Methotrexate for the treatment of severe mucocutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol 1995; 133: 311-314. [ Links ]
101. Wallace DJ. Antimalarial therapies. In: Dubois´ Lupus Erythematosus, 7th Ed, edited by Wallace DJ, Hahn BH. Philadelpia, Lippincott Williams & Wilkins, 2007: 1152- 1174. [ Links ]
102. Sato EI. Methotrexate therapy in systemic lupus erythematosus. Lupus 2001; 10: 162-164. [ Links ]
103. Wallace DJ. The musculoskeletal system. In: Wallace DJ, Hannahs Hahn B, eds. Dubois´ Lupus Erythematosus. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002: 629- 644. [ Links ]
104. Keating GM. Tramadol sustained-release capsules. Drugs 2006; 66: 223-230. [ Links ]
105. Kasdavan S, Sabala GM. Serotonin síndrome with floxetine plus tramadol. JR Soc Medicine 1999; 92: 474-475. [ Links ]
106. Jacobs JWG, Bijlsma JWG. Glucocorticoid therapy. In: Harris ED, Budd RC, Firestein GS, Genovese MC, Sergent JS, Ruddy S, Sledge CB, eds. Kelley’s Texbook of Rheumatology. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Science; 2005: 859-876. [ Links ]
107. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: 2001 update. Arthritis Rheum 2001; 44: 1496-1503. [ Links ]
108. Cervera H, Jara LJ, Pizarro S, Enkerlin HL, et al. Danazol for systemic lupus erythematosus with refractory autoimmune thrombocytopenia or Evan´s syndrome. J Rheumatol 1995; 22: 1867-1871. [ Links ]
109. West SG, Johnson CS. Danazol for the treatment of refractory autoimmune thrombocytopenia in systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med 1988; 108: 703-706. [ Links ]
110. Boumpas DT, Barez S, Klippel JH, et al. Intermittent cyclophosphamide for the treatment of autoimmune thrombocitopenia in systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med 1990; 112: 674-677. [ Links ]
111. Roach BA, Hutchinson GJ. Treatment of refractory, systemic lupus erythematosus associated thrombocytopenia with low dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum 1993; 36: 682-684. [ Links ]
112. Vasoo S, Thumboo J, Fong KY. Refractory immune thrombocytopenia in systemic lupus erythematosus: response to mycophenolate mofetil. Lupus 2003; 12: 630- 632. [ Links ]
113. Caccavo D, Lagana B, Mitterhofer AP, et al. Long-term treatment of systemic lupus erythematosus with cyclosporin A. Arthritis Rheum 1997; 40: 27-31. [ Links ]
114. Shanafelt TT, Madueme HJ, Wolf RC, Tefferi A. Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune haemolytic anemia, and Evans syndrome. Mayo Clin Proc 2003; 78: 1340-1346. [ Links ]
115. Quismorio FP. Hematologic and lymphoid abnormalities in systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hannahs Hahn B, eds. Dubois´ Lupus Erythematosus. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002: 793-819. [ Links ]
116. Cheema GS, Quismorio FP. Interstitial lung disease in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Pulm Med 2000; 6: 424- 429. [ Links ] 117. Balow JE, Boumpas DT, Austin HA. Lupus nephritis. In: Brady HR, Wilcox CS, eds. Therapy in nephrology and hypertension. A companion to Brenner and Rector´s. The Kidney. Philadelphia, WB Saunders, 1999: 130-137. [ Links ]
118. Austin HA, Balow JA. Treatment of lupus nephritis. Sem Nephrol 2000; 20: 265-276. [ Links ]
119. Houssiau FA, Vasconcelos C, D´Cruz D, Sebastiani GD, Garrido ER, Danieli MG, Abramovicz D, Blockmans D, Mathieu A, et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: The Euro-Lupus nephritis trial, a randomized trial of low-dose versus high dose intravenous cyclophosphamide. Arthtitis Rheum 2002; 46: 2121-2131. [ Links ]
120. Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005; 353: 2219-2228. [ Links ]
121. Boumpas DT, Austin HA, Vaughn EM, et al. Controlled trial of pulse of methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. Lancet 1992; 340: 741-745. [ Links ]
122. Austin HA, Klippel JH, Balow JE, et al. Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl Med 1986; 314: 614-619. [ Links ]
123. Gourley MF, Austin HA, Scott D, et al. Methylprednisolone and cyclophosphamide, alone or in combination, in patients with lupus nephritis. Ann Intern Med 1996; 125: 549-557. [ Links ]
124. Contreras G, Pardo V, Leclerq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004; 350: 971-980. [ Links ]
125. Chan TM, Li FK, Tang CSO, Wong RWS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000; 343: 1156-1162. [ Links ]
126. Krensky AM, Vincenti F, Bennett WM. Immunosuppressants, tolerogens, and immunostimulants. In: Brunton LL, editor in chief. Goodman % Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill Companies, Inc., 2006: 1405-1431. [ Links ]
127. Manzi S, Kuller LH, Kutzer J, et al. Herpes zoster in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1995; 22: 1254-1258. [ Links ]
128. Stein CM. Immunoregulatory drugs. In: Harris ED, Budd RC, Firestein GS, Genovese MC, Sergent JS, Ruddy S, Sledge CB, eds. Kelley’s Texbook of Rheumatology. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Science; 2005: 920-939. [ Links ]
129. West SG. Systemic lupus erythematosus and the nervous system. In: Wallace DJ, Hannahs Hahn B, eds. Dubois´ Lupus Erythematosus. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002: 693-738. [ Links ]
130. Newwelt CM, Lacks S, Kaye BR, et al. Role of intravenous cyclophosphamide in the treatment of severe neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Am J Med 1995; 98: 32-41. [ Links ]
131. Hermosillo-Romo D, Brey R. Diagnosis and management of patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002; 16: 229-244. [ Links ]
132. Piette JC, Cacoub P. Antiphospholipid syndrome in the elderly: caution. Circulation 1998; 97: 2195-2196. [ Links ]
133. Al-Hashimi I. Xerostomia secondary to Sjogrens sindrome in the elderly: recognition and management. Drugs Aging 2005; 22: 887-899. [ Links ]
134. Timo o. Narhi, Jukka H. Meurman and Anja Ainamo. Xerostomia and Hyposalivation: causes, consequences and treatment in the Elderly. Drugs Aging 1999; 15: 103- 116. [ Links ]
135. Maddison P, Farewell V, Isenberg D, et al. The rate and pattern of organ damage in late onset systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2002; 29: 913-917. [ Links ] ]]>
