Articulo de revisión

Enfermedad de Still: una perspectiva histórica y una revisión actual

Still’s Disease: up to date and historical perspective

Antonio Iglesias¹, Uriel Panqueva², Carlos Toro³,Jimi Mejía⁴,Federico Rondón⁵,José Félix Restrepo⁶ , Luis Alberto Ramírez⁷

A la memoria de Antonio Reginato por ser uno de los líderes
en el estudio de la enfermedad de Still del adulto.

¹ Profesor Titular, Facultad de Medicina Universidad Nacional de Colombia.

² Residente Reumatología, Universidad Nacional de Colombia.

³ Residente Reumatología, Universidad Nacional de Colombia. ]]> ⁴ Residente Reumatología, Universidad Nacional de Colombia.

⁵ Profesor Asociado, Jefe de la sección de Reumatología, Universidad Nacional de Colombia.

⁶ Profesor Titular, Director del Departamento de Medicina Interna. Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia.

⁷ Profesor Titular, Jefe de la Sección de Reumatología, Universidad de Antioquia. Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Medellín, Colombia.

Recibido para publicación: junio 20 de 2008.
Aceptado en forma revisada: agosto 29 de 2008.

Resumen

El siguiente artículo se basó en una revisión de la información encontrada en PubMed, MEDLINE, LILACS, de artículos en idioma español e inglés desde el año 1950, sobre epidemiología, patogenia, manifestaciones clínicas y paraclínicas, criterios diagnósticos y tratamiento de la enfermedad de Still.

Palabras clave: enfermedad de Still, artritis idiopática juvenil, síndrome de Still-Chauffard.

Summary

Still´s disease is a rare systemic disorder of unknown etiology, characterized by high spiking fever, evanescent salmon-colored rash, arthritis, which can be associated with odynophagia, hepatosplenomegaly and lymphadenophaties. It is less frequent the involvement of eyes, lungs, heart, renal, and central nervous system. The laboratory show unspecific finding such us marked leukocytosis, elevated transaminases, and acute phase reactants such as CRP, ESR and ferritin. Although it is considered as a diagnostic of exclusion and must be included in the differential diagnosis of several pathologies, there are more than six sets criteria that allow us to approach a more accurate diagnosis.

This paper was based on a review of the information found in PubMed, MEDLINE, LILACS articles in English and Spanish since 1950 on the epidemiology, pathogenesis, clinical and paraclinical manifestations, diagnostic criteria, and treatment of still disease.

Key words: adult-onset Still’s disease, systemic juvenile idiopathic arthritis, Still-Chauffard syndrome.

Introducción

La enfermedad Still del niño y del adulto es una enfermedad de tipo inflamatorio sistémico, de causa desconocida y patogenia aún no clara que se manifiesta clínicamente por picos febriles, artritis y artralgias, erupción máculo-papular evanescente asociada al pico febril, aunque no necesariamente de presentación simultánea. Se presentan frecuentemente linfadenopatías, serositis, odinofagia, hepatoesplenomegalia y otras poco comunes que se salen de las descripciones clásicas. No existe una prueba de laboratorio patognomónica, pero se encuentra frecuentemente leucocitosis importante con neutrofilia, trombocitosis y anemia con incremento de los reactantes de fase aguda, que en últimas son sólo la manifestación paraclínica de la respuesta inflamatoria sistémica asociada. Cuando se tiene un alto índice de sospecha, las determinaciones de los niveles de ferritina y ferritina glicosilada pueden ayudar diagnóstico.

Si bien se tiene claro que el diagnóstico de la enfermedad de Still del adulto (ESA) es un diagnóstico de exclusión, han surgido a través de la corta historia de esta enfermedad múltiples criterios diagnósticos, algunos de ellos con buena sensibilidad y especificidad como los de Yamaguchi, que permiten realizar un diagnóstico más certero. Desde las primeras descripciones realizadas inicialmente por los especialistas en pediatría, se da cuenta que esta enfermedad es de difícil diagnóstico y que si bien no es frecuente, se encuentra dentro del diagnóstico diferencial de múltiples patologías.

La artritis idiopática juvenil (AIJ) fue descrita en 1864 por Cornil, de acuerdo al análisis histórico que realiza John J. Calabro en la octava edición del libro de Hollander y MacCarty¹ . Cornil, además de realizar la descripción clínica, intentó clasificar la enfermedad en varios subgrupos¹.

En 1890, Diamentberger puntualizó que la AIJ se iniciaba en forma aguda y con fiebre alta¹. Además, fue el primero en demostrar los problemas del crecimiento y la presencia de brotes y remisiones típicas de la AIJ. En 1887, George Frederick Still² , pediatra inglés, al estudiar 22 niños con AIJ (incluso con autopsia en tres casos), observó que estos pacientes tenían algunas diferencias con la AR del adulto, ya que comprometían más las grandes articulaciones que las pequeñas y que además, el cuadro se acompañaba de fiebre alta, linfadenopatías, esplenomegalia, hepatomegalia y pericarditis. Posteriormente esta forma de artritis se describió en el adulto y se denominó el síndrome de Still-Chauffard^1,3 . En 1967, Schlesinger y cols.⁴ , luego de estudiar 100 pacientes con esta enfermedad, decidieron denominarla como enfermedad de Still, en honor de la persona que realizó la primera descripción. Este nombre tuvo bastante acogida. Seis años después, en el artículo de Bywatersen sobre la enfermedad de Still en Annals of Rheumatic Diseases se continuó con la denominación de enfermedad de Still⁵. Con la autoridad de este autor en su época, se logró que el nombre de esta enfermedad trascendiera incluso en los adultos, denominando como enfermedad de Still del Adulto (ESA), por la presencia de un cuadro sistémico similar al observado en niños.

Los primeros criterios para su diagnóstico los realizan Goldman, Beard y Casey⁶ en 1980, quienes, para clasificar la enfermedad en el adulto, proponen los criterios diagnósticos de la enfermedad en el niño; a partir de esta fecha, se establecen otros criterios como los propuestos por Calabro y Londino en 1986⁷ , Reginato y cols.⁸ en 1987, Cush y cols. en 1987, Kahn y Delaire en 19919 y Yamaguchi, Ohta y cols. en 199210 en el Japón. Estos últimos autores al publicar su serie de 228 pacientes que es considerada la serie más grande del mundo, resaltando la importancia de los valores de ferritina. En 1994 Van Reeth y cols.¹¹ asociaron los niveles altos de ferritina e isoferritina en el diagnóstico de la ESA. Vignes y cols.¹² , en el 2000, demuestran que los niveles altos de ferritina, con un porcentaje de glicosilación menor al 20%, son el hallazgo más útil para el diagnóstico de la ESA y pueden ayudar además en el diagnóstico diferencial de las FOD.

Etiología

La etiología de la ESA no es completamente clara, pero una asociación entre factores genéticos, ambientales y neurosicógenos puede afectar sus manifestaciones y su pronóstico. No se ha podido demostrar un agente etiológico como causa de la enfermedad, pero se infiere por las características y la sintomatología tipo B como fiebre, odinofagia, astenia, que pueda asociarse a un agente infeccioso, siendo algunas de las manifestaciones sistémicas de la ESA reminiscentes de alguna etiología viral. Los agentes infecciosos sugeridos que pueden desencadenar esta enfermedad en un paciente genéticamente predispuesto incluyen al parvovirus B19¹³ , mycoplasma pneumoniae¹⁴, rubeola, virus ECHO, herpes virus 6, virus parainfluenza, virus Epstein-Barr, citomegalovirus y yersinia enterocolítica, entre otros^15,16.

Inmunogenética

A pesar de información en la que se sugiere alguna relación entre la ESA y haplotipos específicos del HLA (del inglés, Human Leukocyte Antigen), como el DR2, DR4, DR5, DR7, B8 y B35, estos hallazgos no son completamente conclusivos. La baja prevalencia de la enfermedad contribuye a un menor entendimiento de la misma¹⁷. Un grupo de trabajo encontró un incremento de la frecuencia del loci Cw4 y Bw35, este último relacionado con una enfermedad más limitada, menos activa, por lo que podría ser interpretado como marcador de buen pronóstico¹⁸.

Patogénesis

Desde la década de los 50 se realizaron las primeras descripciones de la repercusión de la enfermedad de Still en el sistema hematopoyético¹⁹. Actualmente los hallazgos hematológicos reportados son similares a los referidos 60 años atrás: presencia de leucocitosis, neutrofilia y en la médula ósea hiperplasia granulocítica, histiocitosis con hemofagocitosis reactiva²⁰.

Citoquinas. En los pacientes con ESA activa encontramos un disbalance entre las células TH1-TH2. A pesar de encontrarse un incremento en la concentración de citoquinas TH2 (IL-4, IL-5 y IL-10) se observa un predominio de las citoquinas TH1 (IL-2, IFN-? y TNF)²⁸ y de IL-6, IL-8 e IL-18²⁹. En últimas se encuentra un predominio de interleuquinas pro-inflamatorias (Figura 2).

Interleuquina 6. En la AIJ se encuentran niveles elevados de IL-6 tanto en pacientes con artrtitis de inicio sistémico (Still) como en pacientes de inicio poliarticular. El bloqueo del receptor de esta interleuquina ha mostrado una mejoría importante en pacientes pediátricos³⁰. Esta interleuquina se encuentra implicada en el incremento de los reactantes de fase aguda incluyendo la ferritina y se ha relacionado con el incremento de la actividad en pacientes con ESA³¹.

Interleuquina 8. Es una citoquina de naturaleza proinflamatoria. Su síntesis se realiza principalmente en macrófagos y células endoteliales. Es un potente factor quimiotáctico para neutrófilos regulando la producción de proteínas de adhesión y amplificando la respuesta inflamatoria local³². La IL-8 también estimula la migración de monocitos que se encuentra en la sangre periférica hasta el tejido sinovial a través de los epitelios³³, lo cual tiene una clara asociación con el daño articular. Su presencia en pacientes con compromiso articular crónico, más que en aquellos con curso monocíclico, sugiere que puede jugar un papel en la perpetuación de la inflamación. Lo que no queda claro aún es que a pesar de este indicio, la IL-8 también posee un efecto antiinflamatorio dependiendo del momento en que participe de la respuesta inmune, por lo que su verdadero papel en esta enfermedad aún es difícil de precisar.

Interleuquina 18. Esta interleuquina hace parte de la superfamilia de IL-1. Producida por los macrófagos, es capaz de inducir una respuesta de tipo TH1 a través de la estimulación de células T y de células Natural Killers para la producción de IFN?. Es importante en la diferenciación de linfocitos CD4 en TH1. En los pacientes con ESA se ha encontrado una elevación abrupta de la IL-18 durante los picos febriles, episodios de erupción y/o artritis que retornan a lo normal después del tratamiento con corticoides³⁴. También se ha encontrado que sus niveles disminuyen con el tratamiento y se correlacionan con la disminución de la actividad clínica. Teniendo en cuenta que la IL-18 es producida por los macrófagos y que las células de Kuppfer son su representación en el hígado, estas producirían lesión hepática a través de los linfocitos CD8 y las células Natural Killers³⁵, sugiriendo que los niveles de IL-18 se correlacionan con la severidad del compromiso hepático, aunque los datos histológicos no respaldan completamente esta afirmación³⁶.

Factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF). Juega un papel importante en la regulación, producción y función del linaje monocito/macrófago; su sobreexpresión causa una activación de todo el sistema retículo-endotelial, incluyendo macrófagos, los cuales van a producir IL-6, IFN? y TNF en estos pacientes³⁷.

Factor inhibitorio de la migración de macrófagos (MIF). Es una citoquina con una amplia actividad proinflamatoria, regulando una amplia gama de moléculas como IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-8, TNFa, IFN?, óxido nítrico (NO) y prostaglandina E2 (PGE2). Además de ser un factor activador de linfocitos, parece desempeñar un papel importante en la respuesta inmune innata³⁸. En la ESA se ha correlacionado en forma significativa con la severidad y actividad de la enfermedad, con posibilidades de convertirse en un buen marcador de evaluación y monitorización de la enfermedad³⁹.

Interleuquina 1. El mayor productor de IL-1 es el macrófago; junto con la IL-6 son las típicas citoquinas pleiotrópicas, siendo una de las moléculas proinflamatorias más potentes y afectando la función de casi todos los tipos celulares⁴⁰.

Epidemiología

No hay consenso en la incidencia y prevalencia de la enfermedad en diferentes poblaciones, pero en la serie francesa la incidencia estimada fue de 0,16 por 100.000 habitantes⁴⁵. Se ha considerado que afecta en la misma proporción tanto a hombres como a mujeres, pero las series publicadas después de los años 80 muestran un predominio del género femenino. Aunque su presentación se puede dar a cualquier edad, en general se inicia antes de los 35 años, con una distribución bimodal como lo muestra la serie francesa, pero que no se cumple en todas las series; así, el informe japonés mostró que el 50% de los pacientes eran mayores de 40 años⁴⁶.

Aspectos clínicos

Cuatro patrones de la enfermedad han sido descritos: sistémica monocíclica, articular crónica monocíclica, sistémica policíclica y articular crónica policíclica⁴⁷.

Inicio de la enfermedad

El comienzo de la enfermedad generalmente es precedido por dolor de garganta en el 70% de los pacientes que puede asociarse a síntomas constitucionales como mialgias severas, artralgias, cansancio, astenia, anorexia, náuseas y pérdida de peso en el 50% a 60% de los pacientes.

Fiebre. Se presenta en un solo pico durante el día, es decir monocotidiana, suele ser mayor de 39°C (102,2°F), de dos a cuatro horas de duración, con intervalos afebriles, más acentuada al inicio de la enfermedad y se suele acompañar de un brote máculo-papular, de color rosado o salmón. Durante el acmé febril suelen presentarse mialgias, artralgias, cefalea y en ocasiones serositis. En algunos pacientes la fiebre puede presentarse en dos picos febriles y en una minoría es intermitente⁴⁸. La fiebre se presenta a la misma hora del día, generalmente en las últimas horas de la tarde o en las primeras horas de la noche⁴⁹. Este ritmo circadiano de la fiebre es uno de los criterios mayores para pensar en la ESA.

Brote evanescente. El brote se observa en el 92% de los casos de la ESA y hace parte de los criterios mayores de la enfermedad. Es un brote evanescente, morbiliforme, eritematoso, que se que presenta en el tronco, en las superficies extensoras de los miembros y en el cuello; clásicamente aparece durante los períodos febriles⁴⁸ (Figura 4).

El estudio del líquido sinovial revela la presencia de marcada leucocitosis, con un rango de 3.000- 40.000/cc con predominio de neutrófilos y disminución del complemento. Los estudios de histopatología demuestran una sinovitis crónica inespecífica, con

Compromiso del sistema retículo endotelial. El compromiso del sistema retículo-endotelial es muy frecuente en la ESA. Las adenomegalias se observan en el 65% de los pacientes y se localizan en las regiones cervical, axilar, epitroclear e inguinal. Los ganglios mesentéricos y paraaórticos también pueden estar comprometidos y son descubiertos durante la evaluación diagnóstica. Cuando los ganglios linfáticos son únicos, es mejor realizar biopsia del ganglio. En aquellos casos, en los que se ha practicado biopsia de los ganglios linfáticos, se puede observar una hiperplasia reactiva o linfadenitis y en algunos se han descrito síndrome de Kikuchi o linfadenitis necrotizante en pacientes con ESA⁵³.

Se encuentra hepatomegalia y esplenomegalia en el 40% de los casos. Este compromiso se suele observar desde el inicio de la enfermedad, lo que refleja la gran actividad inflamatoria de estos órganos por infiltración tisular de las células mononucleares y producción de citoquinas. La elevación de las enzimas hepáticas es secundaria al daño hepatocelular y cuando se asocia a incremento de los niveles de bilirrubinas sugiere daño hepático severo, por lo cual se requieren dosis altas de esteroides. La biopsia hepática muestra la presencia de infiltrados mononucleares (linfocitos y células plasmáticas) e hiperplasia de células de Kupffer⁵⁴. Este compromiso hepático puede estar también asociado al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINES)⁵⁵. También se ha descrito ocasionalmente cuadros de hepatitis aguda con falla hepática que han requerido trasplante hepático⁵⁶.

Serositis. Pueden ocurrir al inicio de la enfermedad, por esto en aquellos pacientes con síndrome febril y serositis se debe plantear la ESA como uno de los diagnósticos diferenciales.

Dentro del compromiso de serosas, la pericarditis se puede presentar en el 30% de los pacientes con un líquido pericárdico de tipo exudativo⁵⁷. El tratamiento en estos casos es el drenaje quirúrgico y dosis altas de esteroides⁵⁸. El derrame pleural suele presentarse en el 40% de los pacientes y generalmente es bilateral⁵⁹.

Otras manifestaciones clínicas poco frecuentes

Compromiso pulmonar. La neumonitis se presenta en el 20% de los pacientes, con un infiltrado alveolar e intersticial, bilateral, que puede ser transitorio, pero que en algunos casos puede progresar y ocasionar un síndrome de dificultad respiratoria del adulto⁶⁰. Excepcionalmente el compromiso pulmonar puede ser crónico y ocasionar una enfermedad pulmonar de tipo restrictivo⁶¹. En estos pacientes se ha utilizado tratamiento a base de esteroides, inmunoglobulina intravenosa, ciclofosfamida y azatioprina. Recientemente el grupo de Reumatología de la Universidad de Antioquia describió un paciente con neumonía intersticial usual en un paciente con AOSD en el cual el debut de la enfermedad se dio por la afección pulmonar⁶².

Compromiso abdominal. El dolor abdominal se observa en el 30% de los casos, puede tener una etiología diversa que incluye la peritonitis serosa, adenitis mesentérica, distensión hepática, esplénica o ser secundaria a una obstrucción del intestino delgado. El compromiso renal en estos pacientes es raro y se presenta como proteinuria, en pocos pacientes se ha descrito síndrome nefrótico^63,64.

Los datos de laboratorio que se observan en la ESA y que ayudan al diagnóstico se asocian a la intensidad de la actividad sistémica y al incremento de las diferentes citoquinas.

Compromiso hematológico. La mayoría de los pacientes con ESA tienen leucocitosis neutrofílica y el recuento oscila entre 12.500 y 40.000 cel/mm y en ocasiones se presenta una reacción leucemoide, reacción leucocitoblástica transitoria. La leucopenia es rara y se presenta en algunos casos graves, pero si esta persiste se debe investigar una leucemia, linfoma o un síndrome de Kikuchi⁶⁵. El examen de la médula ósea nos mostrará una hiperplasia granulocítica⁶⁶.

El compromiso de la línea roja y plaquetas está dado por anemia normocítica-normocrómica relacionado con el proceso inflamatorio crónico, con anemia hemolítica coombs negativo y por deficiencia de glucosa fosfato deshidrogenasa asociadas, en otros casos. La trombocitopenia es generalmente transitoria y generalmente los pacientes se presentan con trombocitosis como manifestación de la respuesta inflamatoria. Los trastornos de la coagulación son poco frecuentes.

Casi todos los pacientes tienen un incremento de la sedimentación globular, proteína C reactiva, amiloide sérico, hipercomplementemia, haptoglobina y ferritina.

Esta última es la que mayor utilidad tiene en el diagnóstico de ESA y aunque es poco específica, los niveles mayores de 1000 ng/ml o más de cinco veces su valor normal sugieren el diagnóstico con una sensibilidad del 80% y una especificidad del 46%. Es importante tener presente la heterogeneidad de la molécula de ferritina (isoformas), siendo la isoforma glicoproteína ácida - a 1 la más útil para el diagnóstico; una ferritina glicosilada por debajo del 20% muestra una sensibilidad del 93%, pero su especificidad sigue siendo baja: del 43%^67-69. En el grupo de Reumatología de la Universidad de Antioquia en un estudio prospectivo de Still juvenil, el 93,4% de los pacientes presentaron niveles elevados de ferritina y de estos, el 78,5% tenían valores de ferritina sérica cinco veces por encima del valor normal⁷⁰.

Otras alteraciones de laboratorio que suelen presentarse son la hipoalbuminemia en el 76% y la hipergamaglobulinemia en el 50% de los pacientes. Son enfermedades seronegativas para anticuerpos antinucleares y el factor reumatoide.

En Colombia, en la serie de la Universidad de Antioquia, la sedimentación estuvo elevada en 9; leucocitosis en 7 con neutrofilia en 8; trombocitosis en 7 al igual que hipergamaglobulinemia; ANAS negativo en 8 y positivo en 1; factor reumatoide negativo en 8 y positivo en 2 (1:80) y proteína C reactiva en 6⁷¹.

Cambios radiológicos. Durante las fases iniciales de la enfermedad, los estudios radiológicos no ayudan a establecer el diagnóstico, pueden ser normales u observarse edema de tejidos blandos, leve desmineralización periarticular o efusión articular. En el 41% de los pacientes se puede encontrar una reducción del espacio intercarpiano, carpometacarpiano y anquilosis pericarpiana, en interfalángicas distales, intercarpiana y columna cervical⁷². A nivel del carpo, se encuentra compromiso especialmente del hueso grande y ganchoso (Figura 5).

Diagnóstico diferencial

Criterios diagnósticos

Se han establecido diferentes grupos de criterios para la enfermedad de Still. Cush y colaboradores publicaron en

Criterios de Yamaguchi⁷³

1. Criterios mayores:

El diagnóstico por criterios de Yamaguchi requiere:

Fautrel y colaboradores, en el año 2001, publican otra serie de criterios donde se tienen en cuenta los niveles de ferritina y ferritina glicosilada, con una sensibilidad del 80,6% y una especificidad del 98,5%, por lo cual son los recomendados actualmente.

1. Criterios Mayores:

El diagnóstico se hace por la presencia de cuatro criterios mayores o tres criterios mayores más dos menores.

Tratamiento

Los AINES se encuentran dentro de los primeros medicamentos convencionales usados para el tratamiento de la ESA, pero su baja eficacia como monoterapia ha sido demostrada en los diferentes estudios, requiriendo en la mayor parte de los pacientes el uso de corticosteroides a dosis de 0,5 a 1 mg/k/día de prednisolona incluso en casos refractarios el uso de metilprednisolona o dexametasona intravenosa ha sido exitoso. A pesar de mejorar los síntomas sistémicos y articulares, no han logrado modificar la progresión el daño radiológico en las formas articulares crónicas⁷⁴.

El uso de medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad es necesario en pacientes que no mejoran con el tratamiento con esteroides y en quienes continúan con progresión del daño radiológico; también se utilizan como ahorradores de corticoides⁷⁵. Teniendo en cuenta la baja incidencia de la enfermedad, la realización de estudios clínicos controlados es difícil, por lo cual las recomendaciones de tratamiento se basan en estudios de tipo retrospectivos. En el estudio de Fautrel, el uso de metotrexate en pacientes que no respondieron a corticoides, o que desarrollaron efectos adversos graves, permitió que 69% alcanzaran remisión completa y 42% fueran capaces de permanecer libres de síntomas⁷⁶. Aparte del metotrexate otros DMARDs como ciclosporina, hidroxicloroquina, penicilamina, azatioprina y leflunomida han sido usados con eficacia variable⁷⁷.

Actualmente los modificadores de la enfermedad de origen biológico tienen su lugar en el tratamiento de ESA cuando no hay respuesta con el tratamiento de primera línea: AINES, prednisona y metotrexate. El Infliximab y el Etanercept han mostrado su utilidad mejorando la respuesta clínica en pacientes con una forma sistémica de la enfermedad, así como en pacientes con una forma poliarticular, y han sido de utilidad en muchos casos refractarios⁷⁸.

Anakinra es una forma recombinante del antagonista del receptor de la interleucina-1, que ha mostrado una respuesta favorable en algunos casos refractarios a la terapia con esteroides, metotrexate y anti TNF; a pesar de esto, faltan estudios que solidifiquen la evidencia existente⁷⁸.

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