Radiographic evidence of the action of biphosphonate on immature skeleton
Fabián A. Ramírez1, Oswaldo Lazala2, Federico Rondón3, José Félix Restrepo4, Antonio Iglesias Gamarra4
1 Residente I, Unidad de Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia.
2 Profesor Asociado, Departamento de Ortopedia, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia.
3 Profesor Asociado, Unidad de Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia.
4 Profesor Titular, Unidad de Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia.
Recibido: Marzo 15 de 2009 Aceptado: Junio 8 de 2009
Presentamos un paciente con diagnóstico de Osteoporosis Juvenil Idiopática a quien se administró ácido zolendrónico, y una serie de pacientes con diagnóstico de Osteogénesis Imperfecta tratados con pamidronato durante varios años.
Se describen las imágenes osteocondensantes que aparecen en los huesos tubulares y la pelvis de estos pacientes a consecuencia de su tratamiento con bisfosfonatos, similares a las líneas de Harris (Growth Arrest Lines) que aparecen eventualmente por diversas causas en el esqueleto inmaduro.
Palabras clave: osteoporosis juvenil idiopática, osteogénesis imperfecta, bifosfonatos, radiografía, bandas osteocondensantes, líneas de Harris.
Summary
We present one patient with Juvenile Idiopathic Osteoporosis (JIO) who was treated with Zolendronic Acid, and a small series Osteogenesis Imperfecta (OI) patients administered on eyelie Pamidronate proteol. We describe dense lines in radiographs of tubular bones and pelvis of these patients appearing.
After bisphosphonates treatment, those images are similar to Harris Lines (Growth Arrest Lines) that appear occasionally by several causes on immature skeletons land through life.
Key words: juvenile idiopathic osteoporosis, osteogenesis imperfecta, bisphosphonates, radiographs, radiodense lines, Harris lines.
Introducción
La Osteoporosis Juvenil Idiopática (OJI) y la Osteogénesis Imperfecta (OI) comparten la característica de ser entidades que cursan con disminución de la densidad mineral ósea (Bone Mineral Density, BMD) en el esqueleto inmaduro, provocando múltiples fracturas por fragilidad1.
]]> Ambas son osteoporosis primarias: la OJI de aparición tardía durante la adolescencia y de etiología desconocida, y la OI de aparición temprana es una alteración genética que afecta la cantidad o calidad del colágeno tipo I (Tabla No. 1).
La OJI es una rara enfermedad que se presenta en uno de cada 100.000 niños. Aunque descrita inicialmente por Schipper en 1938, fueron Dent y Friedman quienes mejor definieron y caracterizaron la enfermedad, separándola de la OI y de otras enfermedades de niños y adolescentes con baja masa ósea2. La OIJ se identifica por presentarse en niños de edad prepuberal (8-12 años), con clínica de dolor dorsal y dificultad para caminar asociada a fracturas vertebrales por compresión y de huesos largos a nivel metafisiario, especialmente de fémur y tibia3. A diferencia de la OI, el paciente no tiene antecedentes familiares conocidos y la enfermedad se autorresuelve antes de los cinco años de iniciada4. La etiología de la enfermedad es desconocida y se ha observado que los pacientes con OJI presentan alteración de la formación de hueso nuevo5, disminución moderada de los niveles de vitamina D6 y del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1)7. Se ha asociado la enfermedad con la presencia de una mutación heterocigota en el gen para la proteína relacionada con el receptor lipoproteico de baja densidad (LRP5)8. El diagnóstico de OJI se realiza excluyendo otras causas de osteoporosis (Tabla No. 2), sugiriendo la desmineralización ósea y la presencia de fracturas en vertebras y huesos largos mediante radiografías simples, y confirmando la disminución de la densidad ósea mediante densitometría con respecto a Z score1.
La OI es otra de las osteoporosis primarias, cuyo origen es genético, secundaria a la mutación de uno de los genes que codifican la cadena alfa del colágeno tipo I (COL1A1 y COL1A2) y permite un cambio en los residuos de la cadena, permitiendo anormalidades estructurales, aumentando la fragilidad ósea y la disminución de la masa ósea, lo que conduce a las fracturas9. Presenta otras manifestaciones extraesqueléticas características en algunos pacientes como escleras azules, dentinogénesis imperfecta, hiperlaxitud ligamentosa y alteraciones de la audición. Se clasifica desde tipo I al VII y depende en gran medida de la severidad del cuadro clínico, siendo más leve el tipo I, moderados los tipos IV-VII y los de mayor morbimortalidad los tipos II-III. El diagnóstico de la OI se realiza por medio del cuadro clínico, asociado a estudios del colágeno y genómica de DNA (Tabla No. 1)10.
Materiales y métodos
Se revisaron los casos de osteoporosis primarias evaluados y tratados en la práctica clínica privada de dos de los autores (AIG y OL), y se describen aquellos con los hallazgos radiológicos más representativos. Se seleccionaron 5 pacientes de un total de 31 con las siguientes características: paciente masculino de 8 años de edad con diagnóstico de OIJ tratado con una dosis I.V. de 5 mgs de ácido zolendrónico, 1 microgramo diario de calcitriol y 1 gramo diario de citrato de calcio; paciente masculino de 5 años con OI tipo III de Sillence con 12 ciclos de pamidronato I.V. (protocolo de Glorieux) 11 desde los tres meses de edad, además con 4 clavos (ambos fémures y tibias); paciente de 5 años con OI tipo I de Sellince con 5 ciclos de pamidronato (protocolo de Glorieux) con 2 clavos sencillos de TENS en el fémur derecho; paciente masculino de 7 años con OI tipo IV de Sillence tratado con 7 ciclos de pamidronato IV (protocolo de Glorieux) y osteosíntesis únicamente del fémur izquierdo; paciente masculino de 11 años con OI tipo I de Sillence con 5 ciclos de IV (protocolo de Glorieux). Los diagnósticos de cada paciente fueron confirmados por historia clínica, radiografías de huesos largos, densitometría ósea y marcadores bioquímicos de formación y resorción ósea. Las radiografías y las imágenes radionúcleares óseas pre y post tratamiento, así como las resonancias nucleares magnéticas (RNM) post tratamiento, fueron evaluadas y analizadas por dos observadores independientes (AIG y OL).
Resultados
]]> En el paciente con OJI se encontró la aparición de una banda radiodensa parafisiaria en fémur, en tibia y en radiografías tomadas dos meses después del tratamiento con ácido zolendrónico (Figura 1). Adicionalmente, en las imágenes radionucleares se aprecia un aumento en la captación de las regiones fisiarias de huesos largos y en las imágenes por RNM se confirma el aumento en banda a nivel de la región fisiaria.
En los pacientes con OI tratados con pamidronato se observó la aparición de una línea densa coincidente con la aplicación intravenosa de cada ciclo de pamidronato que se va alejando de la fisis con el crecimiento óseo, de tal manera que es posible tener el registro permanente en el hueso del número de aplicaciones recibidas (Figura 2).
Estas líneas aparecieron no solamente en los huesos largos sino también en la pelvis (Figura 3), localizándose en los extremos proximal y distal del Ileon y en la región supraacetabular. Tuvimos un caso donde registramos las líneas en el extremo proximal del fémur, confluyendo desde la fisis capital proximal, continuando por el borde superior del cuello hasta la fisis del trocánter mayor, siguiendo la antigua placa común de crecimiento (Figura 4). Las líneas delineadas de esta manera, contorneando paralelamente los cartílagos de crecimiento (fisis), dan una apariencia en las radiografías de "líneas cebra".
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Discusión
La OJI y la OI son las dos principales entidades causantes de osteoporosis primaria en el esqueleto inmaduro.
Son enfermedades raras que se caracterizan por una baja densidad ósea y fracturas por fragilidad en niños y adolescentes3,10. El tratamiento de elección son los bifosfonatos parenterales asociados a osteosíntesis intramedulares, para estabilizar las fracturas y osteotomías correctoras de deformidades.
Los bifosfonatos son estructuras sintéticas análogas del pirofosfato inorgánico natural del ser humano, resultante de la disociación del ácido difosfórico y de sus sales. El bifosfonato se une fuertemente a los cristales de hidroxiapatita en el hueso e inhibe la formación y degradación de dichos cristales y por ende la resorción ósea11. Además, algunos estudios han sugerido que los bifosfonatos disminuyen la apoptosis de los osteoblastos e incrementan la de los osteoclastos, permitiendo el depósito de calcio en el hueso12.
En la práctica clínica, el bifosfonato más utilizado en niños es el pamidronato13; sin embargo, reportes y metaanálisis recientes indican que otros bifosfonatos administrados por vía oral o IV son igualmente eficaces13-15. Las modificaciones en la estructura de los bifosfonatos, especialmente al agregar radicales nitrogenados, han permitido aumentar su potencia antirresortiva apareciendo en sucesivas generaciones alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato y zoledronato (ácido zoledrónico). En adultos los bifosfonatos han estado implicados con la presencia de osteonecrosis mandibular, enfermedad periodontal16, fibrilación auricular, hipercalcemia, dolores musculares e intolerancia gástrica11. En niños, algunas observaciones en los pacientes tratados por 10 o más años, se han detectado cuadros de huesos similares a la osteopetrosis, con corticales engrosadas a expensas de la cavidad medular y del hueso esponjoso, pero de gran fragilidad17.
Existe debate sobre la repercusión en la curva de crecimiento de los niños. Aunque algunos autores plantean la posibilidad de reducción de la curva18,19, la mayoría han observado un incremento en la estatura de los niños con OI en tratamiento con pamidronato20. Se ha informado en algunos pacientes pediátricos la aparición de imágenes delgadas y densas a nivel epifisiario posterior al uso de bifosfonatos21.
Sin embargo, en nuestro paciente con OJI apareció una imagen densa y ancha de localización parafisiaria, tal vez como resultado del uso de un bifosfonato de gran potencia como el ácido zoledrónico. Existen otros desórdenes del tipo osteocondensante que pueden presentar imágenes similares como la osteomesopicnosis, enfermedad autosómica dominante, que a pesar de presentar zonas escleróticas en el esqueleto axial lumbar y en la pelvis, también presenta bandas escleróticas en las regiones proximales de los huesos largos (Figura 5)22. Hallazgos similares se han observado en la osteopretrosis.
El objetivo de este informe es llamar la atención acerca de las imágenes condensantes en banda que se presentan con la aplicación de bifosfonatos intravenosos en el esqueleto inmaduro17,23. Aunque en patologías como la osteomesopicnosis y la osteopetrosis, que presentan imágenes condensantes en huesos largos y columna vertebral, no se ha clarificado el origen de este hallazgo; en la OJI y en la OI expuestos en el presente artículo, planteamos que a través de la potente inhibición de la actividad osteclástica provocada por la administración de bifosfonatos, ocurre un desequilibrio momentáneo del recambio óseo predominando la formación osteoblástica de hueso y su calcificación sobre la resorción. Este desequilibrio momentáneo da origen a las líneas condensantes transversales descritas por Henry Harris en 1931 (Growth Arrest Lines), formadas en las metáfisis de los huesos largos en crecimiento, paralelas al cartílago fisiario y que posteriormente se observa en la diáfisis a medida que se desplazan a lo largo del hueso en crecimiento24. Estas líneas de Harris han sido utilizadas en investigaciones antropológicas que intentan relacionar su presencia con situaciones ambientales, probablemente determinantes del estado de salud óseo como hambrunas, deficiencias dietarias, alteraciones hormonales, endocrinas, etc.25.
No es claro que las líneas de Harris sean diferentes a las líneas cebra descritas por algunos autores tras la aplicación de bifosfonatos26-27. Sin embargo, ambas corresponderían a desequilibrios momentáneos del recambio óseo, lo que quiere decir que la fisiopatología es común, pero con diferente etiología y morfología.
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