End-Stage Renal Disease in Systemic Lupus Erythematosus
Luis Alonso González Naranjo1, Gloria María Vásquez2,
Luis Alberto Ramírez Gómez3
1 Profesor Sección de Reumatología, Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. Clínica Universitaria Bolivariana.
2 Grupo de Reumatología, Universidad de Antioquia, Grupos de Inmunología celular e inmunogenética. Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.
3 Profesor Sección de Reumatología, Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.
Recibido: mayo 3 de 2009 Aceptado: junio 24 de 2009
La enfermedad renal terminal (ERT) se presenta entre un 5% y un 20% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) en los primeros 10 años luego del diagnóstico de nefritis lúpica (NL). La actividad clínica y serológica disminuye o mejora dramáticamente una vez la NL progresa a ERT. La tasa de supervivencia de los pacientes con LES en diálisis es comparable a la de los pacientes no-lúpicos en diálisis y mejor que la de pacientes con otras enfermedades reumáticas en diálisis. Tras el trasplante renal, no hay diferencias en la supervivencia de los pacientes o del injerto en pacientes lúpicos comparado con pacientes no-lúpicos. Al igual que en pacientes nolúpicos, los resultados son mejores con trasplante de donante vivo que con trasplante de donante cadavérico. La tasa de recurrencia de la NL en riñones trasplantados es baja y rara vez es responsable de la pérdida del injerto.
Palabras clave: lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, enfermedad renal terminal.
Summary
End-stage renal disease (ESRD) occurs in 5%-20% of all systemic lupus erythematosus (SLE) patients within 10 years after diagnosis of lupus nephritis (LN). Both clinical and serological lupus activities decrease or dramatically improve once ESRD ensues. The survival rate of lupus patients on dialysis is comparable to that of the non-SLE dialysis patients and is better than that of several other rheumatic diseases. Following renal transplantation, there is no difference in patient and graft survival in lupus versus non-lupus patients. Like their non-lupus counterparts, SLE transplant patients do better with living relative grafts. The recurrence rate of LN in transplanted allografts is low and rarely responsible for graft loss.
Key words: systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, end-stage renal disease.
Introducción
La nefropatía lúpica (NL), una de las complicaciones más graves del LES, ocurre en el 60% al 80% de los pacientes con LES y es una causa importante de morbilidad en estos pacientes1. Un 5% a un 20% de los pacientes con NL progresan a enfermedad renal terminal (ERT) en los primeros diez años luego del diagnóstico de la NL2,3. En los Estados Unidos, la NL representa el 1,3% de los pacientes que desarrollan ERT4. La ERT en el LES se caracteriza por una tendencia a menor actividad clínica y serológica del LES. Según las guías establecidas por la National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI), la enfermedad renal crónica (ERC) se define como: (1) daño estructural y/o funcional del riñón, por un período de ≥ 3 meses, con o sin disminución de la tasa de filtración glomerular (RFG), que se manifiesta por anormalidades patológicas, o marcadores de daño renal como alteraciones en sangre, en orina o en estudios de imagen; (2) una RFG < 60 mL/min/ 1,73 m2 por ≥ 3 meses, con o sin daño renal (10). La ERT se presenta cuando la RFG es < 15 mL/ min/1,73 m2 y se requiere terapia de reemplazo renal con diálisis5.
El presente artículo tiene como objetivo revisar: la disfunción inmune en ERT, cambios en la incidencia de ERT por NL, la progresión de la NL a ERT, actividad del LES en ERT, la supervivencia del paciente y del injerto posterior al trasplante renal y la recurrencia de NL en riñones trasplantados.
Disfunción inmune en enfermedad renal terminal
]]> La uremia se asocia con alteraciones de la inmunidad innata y de la inmunidad adaptativa y con un estado de inmunoactivación, lo que desencadena una alta prevalencia de infecciones y un proceso inflamatorio que contribuye al desarrollo de enfermedades cardiovasculares, respectivamente. Las complicaciones cardiovasculares e infecciosas son responsables de hasta un 70% de todas las muertes en pacientes con ERT6.Sistema inmune innato. Tiene como función el reconocimiento, la fagocitosis y digestión de patógenos, la inducción de inflamación y la presentación de antígenos. Sus componentes son las barreras epiteliales, las células efectoras circulantes [neutrófilos, macrófagos, células dentríticas, células NK (natural killer)], receptores de reconocimiento específicos de patrones (secretados, endocíticos y de señalización), proteínas efectoras circulantes (complemento, proteína C reactiva, lectina ligadora de manosa) y citocinas [resistencia a infecciones virales (IFN-α, IFN-β), citocinas pro-inflamatorias (TNF, IL-1), citocinas que estimulan la proliferación y actividad de las células NK (IL-15, IL-2) y activan macrófagos (IFN-γ), citocinas antiinflamatorias (IL-10)]7.
El reconocimiento de patógenos por el sistema inmune innato es rápido y se caracteriza por la identificación de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) mediante los receptores de reconocimiento específicos de patrones, los cuales son expresados en células efectoras como las células presentadoras de antígenos (CPA); una vez que los receptores de reconocimiento de patrones identifican los PAMPs, las células efectoras se activan para desempeñar sus funciones inmediatamente6.
De acuerdo a sus funciones los receptores de reconocimiento de patrones se dividen en tres clases: secretados, endocíticos y de señalización7. Las moléculas de reconocimiento de patrones secretadas funcionan como opsoninas al unirse a la pared de los patógenos y permitir su reconocimiento por el sistema del complemento y las células fagocíticas. El mejor ejemplo de estos receptores son las lectinas ligadoras de manosa que se unen a carbohidratos microbianos e inician la activación del complemento por la vía de la lectina.
Los receptores de reconocimiento de patrones endocíticos, localizados en la superficie de las células fagocíticas, reconocen los PAMPs en la pared bacteriana e inducen la fagocitosis de patógenos y su liberación a los lisosomas donde son destruidos. Las proteínas derivadas de los patógenos son procesadas y los péptidos resultantes son presentados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MCH) en la superficie de los macrófagos7. Los receptores scavenger del macrófago pertenecen a este tipo de receptores de reconocimiento8.
Los receptores de señalización reconocen los PAMPs y activan la transducción de señal que induce la expresión de genes implicados en la respuesta inmune, incluyendo genes de citocinas inflamatorias. En esta clase de receptores están los receptores tipo Toll (Toll-like receptors,TLRs) que inducen señales de transducción que activan el factor nuclear κβ (NF-κβ) conduciendo a una respuesta inflamatoria e inmunológica. Los TLRs están ligados a la inmunidad innata y adaptativa9. Entre los PAMPSs que reconocen estos receptores están lipopolisacáridos (LPSs), peptidoglicanos y oligodeoxinucleótidos bacterianos6. El primer receptor tipo toll humano caracterizado, el TLR4, induce la activación de la señalización para el NF-κβ y la expresión de citocinas y moléculas coestimuladoras importantes en la respuesta inmune adaptativa. Polimorfismos del TLR4 se han asociado con una alta susceptibilidad a infecciones, incluyendo el shock séptico10.
Sistema inmune adaptativo. Es responsable de la producción de anticuerpos y de la memoria inmunológica donde cada patógeno es recordado por un antígeno característico y propio de ese patógeno en particular. La respuesta inmune adaptativa es antígeno específica y requiere el reconocimiento de antígenos mediante un proceso denominado presentación antigénica. Se basa en la activación de los linfocitos T y B. En el timo y en otros reservorios, las células T "naive" son activadas por señales, tales como péptidos bacterianos procesados unidos a moléculas del MCH en las células presentadoras de antígenos. Esto las convierte en células T funcionales (linfocitos T asesinos ó T killer y células T ayudadoras). Las células B unen antígenos específicos y se convierten en plasmocitos que producen anticuerpos específicos. Luego de eliminar los patógenos, ciertos linfocitos memorizan aquellos patógenos invasores, lo cual permite una fuerte respuesta inmune una vez el patógeno es detectado de nuevo6. Para ser activadas, las células T requieren por lo menos dos señales del sistema inmune innato. Una es la producida por el reconocimiento del complejo péptido-molécula del MCH, y la otra es una señal co-estimuladora mediada por la expresión de moléculas como el CD80 y CD86 en la superficie de las CPA11. La expresión de las moléculas CD80 y CD86 es controlada por el sistema inmune innato, especialmente por las vías de señalización a través de los TLR7.
Alteraciones del sistema inmune innato en ERT
La hipercitocinemia de la uremia se da por la acumulación de citocinas pro-inflamatorias (IL- 6, TNF-α) y citocinas antiinflamatorias (IL-10) como resultado de una disminución en la eliminación renal y/o una alta producción inducida por toxinas urémicas, estrés oxidativo, comorbilidades y sobrecarga de volumen12. Además, la uremia está asociada con un estado de inmunosupresión debido a su impacto sobre las células inmunocompetentes. Estos trastornos se resumen en la Tabla 1.
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Los tres tipos de receptores de reconocimiento de patrones del sistema inmune innato son afectados en la ERT. Niveles elevados de lectina ligadora de manosa se han encontrado en ERT y se han asociado con una pobre supervivencia del paciente y del injerto luego de trasplante simultáneo de páncreas y riñón. Pacientes en hemodiálisis que presentan infecciones tienen bajos niveles de lectina ligadora de manosa13. La expresión de ciertos receptores scavenger en los macrófagos (SR-A y CD36) se encuentra elevada en pacientes con ERT. Esto se debe a una estimulación crónica de los receptores scavenger en los macrófagos inducida por procesos inflamatorios y por estrés oxidativo14. Los receptores de señalización también presentan alteraciones en la uremia. La capacidad de presentación de antígenos de los macrófagos y las células dentríticas está disminuida por alteraciones en las moléculas coestimuladoras (CD80, CD86), lo cual indica que la expresión y/o actividad de los TLRs está alterada dado que la expresión de estas moléculas está regulada por los TLRs15. Pacientes con ERT previo a la diálisis tienen baja expresión de TLR4, lo que los predispone a infecciones. La disminución en la expresión de TLR4 se asocia con una baja producción de TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-8 en respuesta a la exposición a LPSs6.
Las alteraciones en los receptores de reconocimiento de patrones en pacientes urémicos llevan a disfunción del sistema inmune innato. Los monocitos de pacientes en diálisis peritoneal continua ambulatoria son hiporreactivos luego de ser estimulados con LPSs, ya que producen menos IL-1β y TNFα16. Células dentríticas derivadas de los monocitos de pacientes con ERT poseen una baja capacidad de endocitosis. La capacidad bactericida de los neutrófilos de pacientes en hemodiálisis está disminuida, debido al impacto de las toxinas urémicas en el balance entre apoptosis y necrosis de los neutrófilos. Algunas toxinas urémicas retrasan la apoptosis mientras que otras la promueven6.
Las membranas bioincompatibles y la retrofiltración de endotoxinas producen activación del complemento y de leucocitos en pacientes en hemodiálisis. La activación de leucocitos promueve su adhesión a las membranas de hemodiálisis, causando leucopenia17.
Alteraciones del sistema inmune adaptativo en ERT
La proliferación de células T está disminuida en la uremia6. Pacientes en hemodiálisis tienen altos niveles de células Th1, lo cual lleva a un aumento en la relación Th1/Th2. Este aumento en la relación Th1/Th2 se debe a un aumento en la producción de IL-12, una citocina que actúa en los linfocitos T mediante un aumento en la producción de INF-α y disminución en la producción de IL-4, promoviendo su diferenciación en células Th1, las cuales activan macrófagos y neutrófilos. Las células Th1 producen citocinas proinflamatorias (TNFα, INF-γ e IL-12) y las células Th2 producen IL-4 e IL-5 y están involucradas en la estimulación de la inmunidad humoral18. La disminución en la expresión de los TLRs afecta la función de las CPA y por lo tanto la activación de los linfocitos T. Los pacientes con ERT presentan disminución de los linfocitos B, lo cual está relacionado con apoptosis acelerada; sin embargo, la producción de isotipos de IgG y la producción de IgM e IgA es normal en pacientes en diálisis6.
Cambios en la incidencia de enfermedad renal terminal debido a nefritis lúpica
A pesar de la introducción de regímenes terapéuticos eficaces para el tratamiento de la NL, la tasa de incidencia estandarizada de ERT debido a NL en los Estados Unidos, según datos obtenidos del US Renal Data System (USRDS), aumentó de 1,16 casos por millón de personasaño en 1982 a 3,08 casos por millón de personas- año en 199519 (Figura 1). Recientemente el mismo autor, Michael M. Ward, utilizando la misma base de datos (USRDS) no encontró cambios significativos en la tasa de incidencia de ERT por NL desde 1996 a 2004, 4,4 casos por millón en 1996 y 4,9 casos por millón en 200420 (Figura 2). Si bien la estabilización en la incidencia puede interpretarse como un cambio positivo luego de un aumento constante en las tasas de incidencia a través de los años ochenta hasta mediados de los años noventa, parte del aumento en la incidencia durante estos años fue probablemente por una mejoría en el diagnóstico y reporte de casos nuevos de ERT debido a NL. Estos resultados no reflejan la contribución de micofenolato mofetil y rituximab ya que posterior a este estudio ha habido un mayor uso de estos medicamentos para tratar la NL. Otros factores que pueden explicar la no disminución en la incidencia de ERT por NL son las limitaciones en el acceso, uso o adherencia al tratamiento así como diagnósticos erróneos, retrasos en el tratamiento y dosis y duración sub-óptima del tratamiento20. En un estudio brasilero21, la NL fue la causa de ERT en el 1,8% de los pacientes con ERT.
Progresión de la nefritis lúpica a enfermedad renal terminal
En la ERT hay una reducción severa, irreversible e incompatible con la vida de la filtración glomerular a menos que se inicie terapia dialítica o trasplante renal22. El requerimiento de diálisis en formas graves de NL no necesariamente indica que se ha progresado a una fase terminal de la insuficiencia renal. Un 10% a 28% de los pacientes con NL que desarrollan insuficiencia renal que requiere diálisis recuperan posteriormente la función renal y suspenden la diálisis23-27. Esta evolución favorable se presenta especialmente en pacientes con LES de inicio reciente que presentan deterioro rápido de la función renal. Sin embargo, pacientes con lupus de larga data, lesiones severas en la histología renal y con poca actividad clínica al momento de iniciar la diálisis, también han presentado remisión de la falla renal. En algunos pacientes la remisión coincidió con el uso de pulsos intravenosos de metilprednisolona24, 25 mientras que en otros la remisión espontánea ocurrió a pesar de reducir o suspender el tratamiento inmunosupresor23; por lo tanto, ni los hallazgos en la histología renal, ni el grado de actividad lúpica, ni el tratamiento inmunosupresor son buenos predictores de inducción de la remisión22.
La mayoría de los pacientes con NL que progresan a ERT presentan deterioro lento y progresivo de la función renal durante varios años. En un 60% a 70% de estos pacientes, la enfermedad renal progresa a una fase terminal a pesar de que el LES se encuentra clínicamente inactivo23,28-30. Dado que la enfermedad renal puede progresar a pesar de la inactividad del lupus29, es posible que el estadio terminal de la enfermedad renal en estos pacientes sea mediado tanto por mecanismos inmunológicos como por mecanismos no inmunológicos como la hiperperfusión de los glomérulos restantes por la hiperglicemia relativa, aumento de productos del catabolismo por los esteroides, la hipertensión arterial sistémica, drogas nefrotóxicas, proteinuria, hiperlipidemia y sepsis22.
En pacientes con NL proliferativa difusa cuya expresión clínica es la de una glomerulonefritis rápidamente progresiva, se utilizan terapias inmunosupresoras más agresivas; sin embargo, esta conducta puede llevar a una mayor morbimortalidad sin lograr mejoría clínica22,24,27,31. Por lo tanto en pacientes con NL en fase terminal tratados con diálisis o trasplante es prudente reducir y retirar la inmunosupresión, siempre y cuando no haya actividad lúpica extra-renal que requiera tratamiento.
Actividad del lupus eritematoso sistémico en enfermedad renal terminal
Fries y cols.32 fueron los primeros en describir el fenómeno de "burn-out" de la actividad del lupus en la NL en fase terminal. Luego, varios estudios también informaron que la actividad lúpica clínica y serológica disminuye en ERT23,24,26,31-38. En algunos de esos estudios se encontró disminución en la frecuencia de artritis/artralgias (89,5% ± 11,4% a 24,8% ± 22,4%), brote (72,5% ± 20,9% a 21,3% ± 19,5%) y serositis (52,5% ± 13,4% a 26% ± 7,1%)23,26,29,30,32,34-38. La actividad serológica también disminuyó, así como el uso de prednisona e inmunosupresores (Tabla 2).
La uremia y la disfunción inmune derivada de ésta pueden ser responsables de tales remisiones clínicas. Otros autores consideran que la activación intravascular repetitiva del complemento por las membranas de hemodiálisis o la remoción de complejos inmunes por los sistemas fagocíticos localizados en los pulmones durante la hemodiálisis podría inducir efectos antiinflamatorios. No obstante, en dos tercios de los pacientes lúpicos que desarrollan ERT la enfermedad se encuentra inactiva clínicamente, incluso antes de que desarrollen ERT e inicien diálisis23,28,30. Además, la mayoría de los pacientes a quienes se les realiza un trasplante renal con éxito no presentan recurrencia de la NL, aun cuando no están en un estado urémico ni reciben diálisis. El papel de la uremia, la diálisis y la disfunción inmune en la inducción de la remisión son cuestionados ya que el curso natural de la enfermedad en lugar de la uremia, también "apaga" la actividad del LES22. Otro aspecto importante es que la remisión espontánea de la actividad lúpica no es exclusiva de los pacientes que desarrollan ERT. La remisión espontánea de la actividad lúpica puede tener lugar en un número importante de pacientes lúpicos, independientemente de la presencia de ERT40.
Contrario a aquellos estudios que mostraron una disminución en la actividad clínica y/o serológica del lupus luego del desarrollo de la ERT, otros autores han informado que la actividad lúpica persiste en ERT37,41-43. Por ejemplo, Krane y cols.42 informaron la persistencia de actividad lúpica clínica y serológica en ERT; los eventos clínicos más comunes fueron artritis, fiebre, pericarditis y pleuritis. Catorce pacientes (74%) requirieron dosis de 30 mg de prednisona y cuatro (21%) ciclofosfamida intravenosa para el tratamiento de la actividad lúpica persistente en ERT.
Dado que el 84% de esta población eran mujeres afro-americanas, la raza pudo haber sido un factor de pobre pronóstico en esta serie. Szeto y cols.44 encontraron que el 50% de una serie de 18 pacientes lúpicos en diálisis desarrollaron 20 exacerbaciones en el primer año de la diálisis y cuatro de ellos permanecieron activos durante el segundo año. Una edad más joven, tanto al diagnóstico del LES como al inicio de la diálisis, y una historia de actividad lúpica cerebral se asociaron con un mayor riesgo de presentar exacerbaciones durante la diálisis. Asimismo, en un estudio multicéntrico en una población brasilera de pacientes lúpicos en tratamiento con diálisis, la edad fue el principal determinante de actividad lúpica en ERT21.
Hallazgos clínicos del LES como serositis, anemia, leucopenia y fiebre son también complicaciones de la uremia y la diálisis; por lo tanto pueden atribuirse erróneamente a actividad lúpica en lugar de la uremia, o infección como en el caso de la fiebre. En tales circunstancias, cuando manifestaciones como serositis ocurren en presencia de otros hallazgos clínicos o serológicos del LES y/o no responden a la diálisis, lo más probable es que sean por actividad lúpica y no por uremia.
Tratamiento con diálisis
]]> Entre 1% y 4% de los pacientes que requieren diálisis a largo plazo o trasplante renal son pacientes con LES19,20. Estos pacientes lúpicos son principalmente mujeres (80%) y más jóvenes (edad promedio de 28 años) que la población general en diálisis30. En pacientes con múltiples comorbilidades y una fuerte historia de síndrome antifosfolípido, la hemodiálisis o la diálisis peritoneal podrían ser formas más apropiadas de terapia de reemplazo renal45.Supervivencia de pacientes con LES en diálisis. La supervivencia a cinco años de los pacientes lúpicos en diálisis es del 78,7% ± 11,5% en estudios sin controles y de 65% ± 5,5% en estudios donde se utilizaron controles y de 73,4% ± 12,1% cuando se combinan los datos de estudios con y sin controles38 (Tabla 4). La tasa de supervivencia a largo plazo de pacientes lúpicos en diálisis es comparable a la de la población general en diálisis y mejor que la de pacientes con diabetes mellitus u otras enfermedades sistémicas como poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener y esclerosis sistémica39,46. Los resultados favorables en pacientes lúpicos en diálisis pueden deberse a la baja actividad de la enfermedad y a que son sometidos a este procedimiento a una edad más joven22. Factores asociados con una menor tasa de supervivencia son el género masculino, una edad mayor y una rápida progresión de la insuficiencia renal46.
Las causas más comunes de muerte en los pacientes con LES en los primeros tres meses en diálisis son las infecciones y la actividad lúpica24,26,31,37, y en aquellos tratados con diálisis por más de tres meses son las infecciones y la enfermedad cardiovascular23,30,46. Mojcik y Klippel38 en una revisión de la literatura encontraron que 18 de 70 muertes (25,7%) en pacientes con LES eran directamente atribuibles a la actividad lúpica (Tabla 4).
Con respecto a diferencias encontradas según el tipo de diálisis, datos informados en dos estudios no mostraron diferencias con respecto a la supervivencia y la actividad lúpica en los pacientes tratados con diálisis peritoneal continua ambulatoria y los tratados con hemodiálisis28,30. Sin embargo, otros autores han informado que las exacerbaciones lúpicas son frecuentes en pacientes tratados con diálisis peritoneal continua ambulatoria41. Siu y cols.47 encontraron que el 50% de los pacientes continuaban con actividad clínica del LES después del inicio de la diálisis peritoneal, además la dosis semanal de eritropoyetina (Epo) en pacientes lúpicos fue significativamente mayor que la del grupo control (pacientes no diabéticos con otras formas de glomerulopatías primarias), hallazgo que se explica por actividad lúpica persistente en pacientes en diálisis peritoneal continua, lo cual puede llevar a un aumento en la destrucción periférica de eritrocitos y supresión medular. Además, los pacientes con LES en diálisis peritoneal continua pueden tener anticuerpos circulantes anti-Epo, que pueden producir resistencia parcial a la Epo48. Los pacientes sometidos a diálisis peritoneal tienen más riesgo de peritonitis e infecciones no relacionadas con el catéter; los bajos niveles de albúmina sérica antes y después del inicio de la diálisis peritoneal son factores de riesgo independientes para el desarrollo de peritonitis en estos pacientes47, así como el uso de glucocorticoides e inmunosupresores y defectos inmunológicos intrínsecos y genéticos.
Trasplante renal
Dado que la mayoría de los pacientes con LES son jóvenes, el trasplante renal ha sido considerado como la mejor forma de terapia de reemplazo renal. Sin embargo, en el pasado, el LES era considerado como una contraindicación para el trasplante renal debido a la alta probabilidad de recurrencia de la enfermedad y a la alta morbilidad. Este punto de vista cambió hace más de 30 años cuando en 1975, el Advisory Committee to the Renal Transplantation Registry of the American College of Surgeons (ACS) y el National Institute of Health (NIH) concluyeron que el trasplante renal en lupus era exitoso y con resultados similares a los obtenidos con las causas más frecuentes de ERT. A los dos años las tasas de supervivencia de los pacientes y del injerto fueron del 66% y 55% respectivamente, ninguno de los receptores presentó recurrencia de la NL en sus injertos, casi la mitad de los injertos (27 de 56) eran de donante pariente-vivo y ninguno de los receptores experimentó enfermedad renal recurrente en sus injertos49. Desde entonces, diversos estudios (Tabla 5) han mostrado que las tasas de supervivencia del injerto y de los pacientes en LES a cinco y quince años es comparable a las de los pacientes no lúpicos50-55, mientras que otros estudios informaron una peor supervivencia del injerto en pacientes con LES56,57. Por lo tanto, el pronóstico a largo plazo de los receptores de trasplante renal con LES y la tasa de recurrencia de la NL después del trasplante son todavía objeto de controversia.
En otro estudio, Ward54 utilizó datos del USRDS e informó que las supervivencias del injerto y de los pacientes luego del primer trasplante de donante fallecido o de donante pariente-vivo fueron similares en pacientes con ERT debido a NL y en pacientes con ERT debido a otra etiología.
Mojcik y Klippel38 realizaron un análisis de 24 estudios reportados en la literatura hasta entonces23,26,27,29,33- 35,46,50,57-71. El promedio de supervivencia de los pacientes y del injerto tras el trasplante renal en el LES fue de 87,4% y 63,1%, respectivamente. Con respecto a la influencia del tipo de injerto (donante pariente-vivo versus donante fallecido), la supervivencia del injerto fue mejor con donante vivo que con donante fallecido (69,1% versus 56,3%) (Tabla 6). Similar a estos resultados, la experiencia en la Universidad de Wisconsin muestra una supervivencia a cinco años mejor del injerto con trasplante de donante vivo (89%) que con trasplante de donante cadavérico (41%;P = 0,03)72. Estos resultados fueron confirmados en los análisis realizados con datos del USRDS donde la supervivencia a cinco años del injerto y del paciente en los pacientes con LES con trasplante de donante vivo fue de 77% y 94,4%, respectivamente comparado con una supervivencia del injerto y del paciente del 58,1% y 83,8%, respectivamente en los pacientes lúpicos con trasplante de donante cadavérico54. Por lo tanto, dados los mejores resultados se prefiere el trasplante con injerto de donante vivo en pacientes con LES y ERT.
Mortalidad luego de trasplante renal en pacientes con ERT causada por NL. Desde 1981 varios estudios han informado bajas tasas de mortalidad después del trasplante renal en pacientes con ERT causada por NL, con una supervivencia a cinco años a menudo mayor del 90%33,46,50,52,53,56,57. Ward54 informó una supervivencia de los pacientes con ERT debida a NL después del primer trasplante de donante fallecido de 94,4% a un año, 89,6% a tres años y del 83,8% a cinco años; mientras que para quienes recibieron trasplante de donante vivo la supervivencia fue de 99,2% a un año, 97,2% a tres años y 94,4% a cinco años.
Momento del trasplante. Varios autores han recomendado un período mínimo de tres meses y preferiblemente de seis meses en diálisis antes del trasplante renal, debido a la alta tasa de recuperación de la función renal en pacientes con LES22, 25. Coplon y cols.23 informaron que 8 de 28 (28,6%) de los pacientes presentaron una recuperación de la función renal luego de 4,3 meses en promedio de haber desarrollado ERT e iniciado la hemodiálisis. Igualmente, en el estudio de Kimberly y cols.25 10 de 39 (25,6%) pacientes recuperaron la función renal y descontinuaron la diálisis. Por lo tanto, un período de mínimo tres meses desde el inicio del tratamiento de la ERT hasta el trasplante puede ser necesario para excluir aquellos pacientes con falla renal aguda que requieren diálisis temporalmente y que luego recuperan su función renal y dejan el tratamiento dialítico23-27. Además este período de espera permite que la actividad de LES disminuya o desaparezca de modo que la evolución pos-trasplante no se vea complicada por la actividad lúpica.
Evaluación pre-trasplante. Debido a que los pacientes con lupus tienen una alta incidencia de enfermedad y mortalidad cardiovascular, ellos deben ser evaluados para detectar la presencia de enfermedad arterial coronaria. Además es necesario evaluar la actividad clínica y serológica de LES. Si la enfermedad se encuentra activa, el trasplante se debe posponer hasta que no haya actividad. Se debe evaluar la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (aPLs), ya que su positividad se relaciona con un mayor riesgo de microangipatía trombótica en el aloinjerto renal y trombosis de los vasos del trasplante. No está claro si los pacientes con aPLs positivos deben ser tratados con anticoagulantes durante el peri y el pos-operatorio. Además, la anticoagulación en el período perioperatorio puede llevar a complicaciones hemorrágicas. Algunos autores recomiendan tratar los receptores de trasplante renal con dosis profilácticas de heparinas de bajo peso molecular durante la primera semana luego del trasplante72.
Los pacientes con LES tienen una alta prevalencia de anticuerpos anti-linfocitos (30%-90%) 73, los cuales pueden causar reacciones cruzadas positivas. En el caso de que el receptor posea en el momento del implante aloanticuerpos contra el donante, se produce una reacción aguda con microtrombosis y necrosis celular denominada rechazo hiperagudo. Esta complicación se puede prevenir mediante la realización de una prueba cruzada antes del trasplante (cross-match)74.
Dado que los pacientes con LES son tratados con esteroides por períodos prolongados, es necesario medir la densidad mineral ósea antes del trasplante y cada seis meses con el fin de detectar pacientes con baja densidad mineral ósea y evitar la osteoporosis inducida por glucocorticoides74.
]]> Recurrencia de la NL después del trasplante renal. La recurrencia de la NL en riñones trasplantados es baja en comparación con otras enfermedades glomerulares y rara vez es responsable de la pérdida del injerto38. La tasa de recurrencia de la NL en aloinjertos renales en pacientes con LES oscila entre un 0% y un 10%, lo cual es reflejo de una baja actividad inmunológica38,49,51,74,75. En el reporte inicial del ASC/NIH no se informaron recurrencias en ninguno de los 56 pacientes49. Mojcik y Klippel38 informaron la presencia de NL recurrente en 13 de 346 (3,8%) injertos renales informados en varios estudios publicados hasta ese momento. En una serie de pacientes lúpicos75 que se sometieron a un total de 106 procedimientos de trasplante renal, se demostró mediante histología NL recurrente en nueve de ellos (8,5%): glomerulonefritis mesangial en cuatro casos, proliferativa focal en un caso, proliferativa difusa en dos casos y membranosa en 2 casos. Esta recurrencia contribuyó a la pérdida del injerto en cuatro de los nueve casos (3,8%).Por diversas razones la tasa de recurrencia es, sin duda, un poco baja: en primer lugar, puede haber un subregistro de las recurrencias, ya que en muchos estudios publicados, la frecuencia de la recurrencia no fue la pregunta principal; en segundo lugar, seguimientos insuficientes para detectar todas las recurrencias, las cuales han sido reportadas hasta ocho años pos-trasplante71; finalmente, la dificultad para diferenciar, en ausencia de una biopsia renal, NL recurrente de otras causas de disfunción del injerto renal tales como rechazo agudo o nefropatía crónica del aloinjerto. Por lo tanto, el diagnóstico de NL recurrente requiere de la biopsia y del estudio histopatológico con inmunofluorescencia y microscopía electrónica para diferenciar NL recurrente de otras entidades responsables de la disfunción del riñón trasplantado74.
Factores de riesgo para pérdida del injerto renal en pacientes con LES. Varios estudios han informado una alta incidencia (35% a 40%) de pérdida temprana (en el primer mes luego del trasplante) del injerto renal en pacientes con LES33,50,57,58,62,64-66.
Diversas razones pueden explicar la pérdida temprana del trasplante renal en pacientes con LES. En primer lugar están las infecciones que juegan un papel en la pérdida temprana del injerto23,74. Los aPLs a través de su asociación con eventos trombóticos, también pueden jugar un papel en la pérdida temprana del injerto. Los eventos trombóticos en la arteria renal o en la vena renal suelen resultar en la pérdida del injerto ya que los órganos trasplantados no tienen vasos colaterales56,58,72.
La causa más importante de pérdida temprana del injerto en pacientes con LES es el rechazo del trasplante. Esto se debe en parte a una alta incidencia de anticuerpos preformados en pacientes con LES76. Lochhead y cols.72 informaron una mayor incidencia de rechazo en el primer año en pacientes con LES que en los controles (69% vs 56%; P = 0,01), aun luego de ajustar edad, género, raza y uso de ciclosporina. El rechazo agudo y crónico fueron las principales causas para la pérdida del injerto en los pacientes con LES. Igualmente, en un estudio de la UCSF las principales causas de pérdida del injerto renal en LES fueron el rechazo crónico, responsable de 26 de 52 (50%) pérdidas y el rechazo agudo, responsable de nueve casos (17,3%)56.
Conclusión
La actividad clínica y serológica del LES tiende a disminuir cuando la NL progresa a ERT, sin embargo, en algunos estudios se ha informado la persistencia de actividad durante la ERT. La supervivencia a largo plazo de los pacientes lúpicos en diálisis es comparable a la de la población general en diálisis y mejor que la de pacientes con diabetes mellitus y otras enfermedades reumáticas. Las infecciones son la principal causa de muerte en los pacientes lúpicos en diálisis. Con respecto al trasplante renal, las tasas de supervivencia del injerto y de los pacientes en el LES a 5 y 15 años es comparable a las de los pacientes no lúpicos. Finalmente, la NL lúpica puede recurrir en riñones trasplantados pero su tasa de recurrencia es baja en comparación con otras enfermedades glomerulares y rara vez es responsable de la pérdida del injerto.
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