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<article-title xml:lang="es"><![CDATA[Test de respiración única para la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) y su interpretación en enfermedades autoinmunes. Aplicación en la práctica clínica -Segunda Parte-]]></article-title>
<article-title xml:lang="en"><![CDATA[Single breath carbon monoxide diffusing capacity (DLCO) test and its interpretation in autoimmune diseases. Application in clinical practice Part -II-]]></article-title>
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<abstract abstract-type="short" xml:lang="en"><p><![CDATA[The single breath DLCO (TLCO) has proved as an essential part of the routine pulmonary function screen, similar to spirometry. In spite of nearly 100 years research, there is still concern over the relative importance of the alveolarcapillary membranes versus the red cells as rate limiting steps in the overall transfer of carbon monoxide from gas to blood, but this is only a quantitative problem. The essential nature of the DLCO has already been elucidated by F.J.W. Roughton and R.E. Forster having played the major roles. Interpreting the DLCO, in conjunction with spirometry and lung volumes assessment, may assist in diagnosing the underlying disease and in the Rheumatology field it is essential it's knowledge because it offers the possibility of establish the differential diagnosis and a close follow-up of the patients with pulmonary manifestations in autoimmune diseases.]]></p></abstract>
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</front><body><![CDATA[   <font face="verdana" size="2">      <p>ART&Iacute;CULO DE REVISI&Oacute;N/REVIEW</p>      <p>    <center><font size="4"><b>Test de respiraci&oacute;n &uacute;nica para la capacidad de difusi&oacute;n de mon&oacute;xido de carbono (DLCO) y su interpretaci&oacute;n en enfermedades autoinmunes. Aplicaci&oacute;n en la pr&aacute;ctica cl&iacute;nica -Segunda Parte-</b></font></center></p>      <p>    <center><font size="3"><b>Single breath carbon monoxide diffusing capacity (DLCO) test and its interpretation in autoimmune diseases. Application in clinical practice Part -II-</b></font></center></p>      <p>    <center>Sergio Alexander Mora Alfonso<sup>1</sup>, Juan Manuel Bello Gualtero<sup>1</sup>, John Londo&ntilde;o<sup>2</sup>, Rafael Ra&uacute;l Valle-O&ntilde;ate<sup>3</sup>, Gerardo Quintana<sup>4</sup></center></p>      <p><sup>1</sup>M&eacute;dico Internista, Reumat&oacute;logo, Universidad Militar Nueva Granada. Hospital Militar Central y Hospital Universitario de La Samaritana (E.S.E).    <br> <sup>2</sup>M&eacute;dico Internista, Reumat&oacute;logo, Servicio Reumatolog&iacute;a. Hospital Militar Central. Universidad de la Sabana, Grupo de Investigaci&oacute;n de Espondiloartropat&iacute;as.    ]]></body>
<body><![CDATA[<br> <sup>3</sup>M&eacute;dico Internista, Reumat&oacute;logo, Profesor titular de Reumatolog&iacute;a Universidad Militar Nueva Granada, Jefe servicio de Reumatolog&iacute;a Hospital Militar Central, Bogot&aacute;.    <br> <sup>4</sup>M&eacute;dico Internista, Reumat&oacute;logo y Epidemi&oacute;logo Cl&iacute;nico, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia y Universidad de los Andes, y Servicio de Reumatolog&iacute;a, Fundaci&oacute;n Santa Fe de Bogot&aacute;.</p>      <p>Correspondencia: Sergio Alexander Mora Alfonso, MD, Unidad de Reumatolog&iacute;a - Medicina Interna, Hospital Universitario de La Samaritana Piso 5, carrera 8 No 0-55, Bogot&aacute;, Colombia. Corrreo electr&oacute;nico: <a href="mailto:sergiomora3@hotmail.com">sergiomora3@hotmail.com</a></p>      <p>Los autores declaran no presentar ning&uacute;n conflicto de inter&eacute;s al momento de la redacci&oacute;n del manuscrito.</p>      <p class="s1">Recibido: 8 de octubre de 2010. Aceptado: 27 de enero de 2011</p>  <hr>      <p><font size="3"><b>Resumen</b></font></p>      <p>El test de respiraci&oacute;n &uacute;nica ha probado por si mismo ser una parte esencial del tamizaje de rutina de la funci&oacute;n pulmonar, y de igual valor que la espirometr&iacute;a. A pesar de 100 a&ntilde;os de investigaci&oacute;n, a&uacute;n no existe certeza sobre la relativa importancia de las membranas alveolo-capilares vs los eritrocitos como los pasos que sean delimitantes en el transporte global del mon&oacute;xido de carbono del gas hacia la sangre, pero esto es solo un problema cuantitativo. La naturaleza esencial del test de DLCO ya ha sido elucidada, siendo F.J.W. Roughton y R.E. Forster los mayores protagonistas en esta descripci&oacute;n.</p>      <p>La interpretaci&oacute;n de la DLCO, en conjunto con la espirometr&iacute;a y los vol&uacute;menes pulmonares, pueden contribuir en la evaluaci&oacute;n de enfermedades pulmonares subyacentes y, en el campo reumatol&oacute;gico es esencial su conocimiento puesto que ofrece la posibilidad de establecer un diagn&oacute;stico diferencial y un seguimiento cercano de los pacientes con enfermedades autoinmunes con manifestaciones pulmonares. El test de espiraci&oacute;n &uacute;nica para la capacidad de difusi&oacute;n de mon&oacute;xido de carbono, la espirometr&iacute;a y los gases arteriales son los test de funci&oacute;n pulmonar m&aacute;s ampliamente utilizados para la evaluaci&oacute;n y tratamiento de pacientes.</p>      <p><b>Palabras clave:</b> intercambio de gases, membrana, difusi&oacute;n, test de respiraci&oacute;n &uacute;nica para la capacidad de difusi&oacute;n de mon&oacute;xido de carbono, (DLCO), pruebas de funci&oacute;n pulmonar, enfermedades autoinmunes.</p>  <hr>      <p><font size="3"><b>Summary</b></font></p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>The single breath DLCO (TLCO) has proved as an essential part of the routine pulmonary function screen, similar to spirometry. In spite of nearly 100 years research, there is still concern over the relative importance of the alveolarcapillary membranes versus the red cells as rate limiting steps in the overall transfer of carbon monoxide from gas to blood, but this is only a quantitative problem. The essential nature of the DLCO has already been elucidated by F.J.W. Roughton and R.E. Forster having played the major roles.</p>      <p>Interpreting the DLCO, in conjunction with spirometry and lung volumes assessment, may assist in diagnosing the underlying disease and in the Rheumatology field it is essential it's knowledge because it offers the possibility of establish the differential diagnosis and a close follow-up of the patients with pulmonary manifestations in autoimmune diseases.</p>      <p><b>Key words:</b> gas exchange, pulmonary, membrane, diffusion, single-breath carbon monoxide diffusing capacity, (DLCO), pulmonary function tests, autoimmune diseases.</p>  <hr>      <p><font size="3"><b>Introducci&oacute;n</b></font></p>      <p>El test de respiraci&oacute;n &uacute;nica para la capacidad de difusi&oacute;n de mon&oacute;xido de carbono (DLCO) ha demostrado ser un indicador sensible del intercambio gaseoso, siendo anormal en entidades como enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar vascular y enfisema. La capacidad de difusi&oacute;n, la espirometr&iacute;a, y los gases arteriales, son los test de funci&oacute;n pulmonar m&aacute;s aceptados y ampliamente usados para la evaluaci&oacute;n y tratamiento de pacientes con compromiso pulmonar. Se hace necesario el entendimiento y profundizaci&oacute;n de los conceptos b&aacute;sicos e interpretativos de estas pruebas diagn&oacute;sticas que hacen parte del transcurrir diario del reumat&oacute;logo y que en su gran mayor&iacute;a son desconocidas y poco entendidas. En el &aacute;mbito de la reumatolog&iacute;a, en entidades como la esclerosis sist&eacute;mica y enfermedades autoinmunes, cobran un valor importante en la detecci&oacute;n temprana y seguimiento de los pacientes, siendo de vital importancia el entendimiento de su fundamento e interpretaci&oacute;n, que en un contexto cl&iacute;nico nos permiten ofrecer un adecuado tamizaje, seguimiento y pron&oacute;stico en este grupo poblacional.</p>      <p>La siguiente revisi&oacute;n, continuaci&oacute;n de una primera parte, complementa los aspectos t&eacute;cnicos de las prueba y la forma de interpretaci&oacute;n de acuerdo a "modelos" de enfermedades que nos orientan hacia una forma interpretativa adaptada y no solo a una descripci&oacute;n t&aacute;cita del examen, sino por el contrario "anal&iacute;tica" del mismo.</p>      <p><font size="3"><b>1. Aspectos t&eacute;cnicos</b></font></p>      <p><b>1.1. Calibraci&oacute;n del equipo</b></p>      <p>Es un elemento esencial para el control de calidad y precisi&oacute;n de las medidas. La ATS<sup>1</sup> recomienda calibraci&oacute;n diaria por lo menos 2 veces al d&iacute;a en equipos de gran uso. Gran parte de los equipos actuales realizan auto calibraciones antes de cada prueba. Esto reduce problemas asociados con desviaci&oacute;n y salida de gases que alteran los resultados. Sin embargo los sensores de flujo y de volumen no son recalibrados antes de cada test y esto se debe realizar igualmente a diario por lo menos 2 veces al d&iacute;a. Esto se realiza por medio de una jeringa de 3 litros que asegura una buena calibraci&oacute;n, permitiendo m&aacute;s exactitud en las medidas.</p>      <p>Los c&aacute;lculos de la DLCO tienen en cuenta las medidas de presi&oacute;n barom&eacute;trica y de la temperatura en el laboratorio de funci&oacute;n pulmonar y deben ser evaluados cuidadosamente para que no afecten de forma significativa los resultados (p. ej. variaciones en la T&deg; del laboratorio de 1&deg;C introducen 0,67% de error en la estimaci&oacute;n de DLCO).</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>Si los sistemas de medici&oacute;n de vol&uacute;menes inspirados no son adecuadamente calibrados ocurren una serie de problemas como son<sup>2</sup>:</p>   <ol>     <li>El volumen inspiratorio puede ser err&oacute;neo produciendo la aceptaci&oacute;n o rechazo de una maniobra basado en los criterios del 90% de la capacidad vital.</li>     <li>Si el volumen inspiratorio es mal calculado entonces el volumen alveolar puede ser incorrecto.</li>     <li>DLCO puede ser incorrectamente calculado.</li>     <li>Las v&aacute;lvulas pueden no estar abiertas en el momento o vol&uacute;menes correctos.</li>     </ol>      <p>Un problema ocasionalmente encontrado es la inadecuada configuraci&oacute;n del dispositivo, cuando est&aacute; en modo de espir&oacute;metro o para el c&aacute;lculo de DLCO. Estos cambios en la configuraci&oacute;n f&iacute;sica pueden alterar las caracter&iacute;sticas de configuraci&oacute;n de volumen.</p>      <p>Una simple revisi&oacute;n de la calibraci&oacute;n de volumen de la DLCO puede ser un test de DLCO con jeringa de 3 litros. El primer montaje del sistema se hace con un paciente normal. El siguiente paso es con una jeringa de 3 litros a la m&aacute;scara. Cuando la jeringa est&aacute; completamente vac&iacute;a se comienza la maniobra de inhalaci&oacute;n de DLCO. El retiro de los 3 litros de la jeringa dura aproximadamente 10 segundos. El volumen inspirado medido debe ser 3 litros multiplicado por un factor de correcci&oacute;n que convierte a ATPD (temperatura y presi&oacute;n ambientales en condiciones secas) o BTPS (presi&oacute;n y temperatura corporal saturadas). Este factor normalmente es de 1,10, con un volumen inspiratorio de aproximadamente 3,3 litros.</p>      <p>Un nuevo dispositivo es disponible para evaluar la precisi&oacute;n de instrumentos de DLCO<sup>3</sup>. Usa jeringas de precisi&oacute;n en asociaci&oacute;n con gases mixtos y vol&uacute;menes con concentraciones de gas simulados que han sido medidos en controles humanos. Un software calcula y graba los valores medidos por el instrumento y reporta las diferencias para cada aspecto evaluado en la DLCO.</p>      <p><b>1.2. Optimizaci&oacute;n del procedimiento</b></p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>El volumen de lavado es un volumen de gas que debe ser evacuado de los pulmones. Las recomendaciones de la ATS indican un volumen de lavado m&iacute;nimo de 750 ml. Algunos instrumentos usan analizadores r&aacute;pidos de gas que muestran las curvas de concentraci&oacute;n de gases y permiten al t&eacute;cnico ajustar el volumen de lavado. Para estos tipos de instrumentos el volumen de lavado es ajustado cuando la concentraci&oacute;n del trazador alcanza una meseta y la concentraci&oacute;n de CO indica el gas alveolar.</p>      <p>Obtener una muestra representativa de gas alveolar es la clave para obtener una medida representativa de DLCO. Cuando los analizadores r&aacute;pidos de gas son usados y se grafican los comportamientos de los resultados obtenidos, se determina si la muestra de gas es la correcta parte del volumen de gas exhalado simplemente por inspecci&oacute;n visual de las curvas. Entre 0,75 y 1,5 litros de gas deben ser usados para el an&aacute;lisis. Si las curvas no son disponibles podemos asumir que los vol&uacute;menes de lavado y de muestra son apropiados y que las medidas de concentraci&oacute;n de gas fueron hechas correctamente.</p>      <p>Alcanzar un buen control de los aspectos t&eacute;cnicos del test de DLCO es el primer paso para alcanzar excelentes resultados.</p>      <p>El control de calidad de las pruebas de DLCO incluye una evaluaci&oacute;n inmediata de la prueba y una reproducibilidad de m&uacute;ltiples pruebas. La evaluaci&oacute;n inmediata incluye<sup>2</sup>:</p>  <ol>     <li>Inhalaci&oacute;n de por lo menos el 90% de la capacidad vital.</li>     <li>Inhalaci&oacute;n r&aacute;pida y suave en menos de 2 segundos.</li>     <li>Pausa inspiratoria de 10 segundos.</li>     <li>Evitar maniobras de Valsalva o de M&uuml;ller.</li>     <li>R&aacute;pida exhalaci&oacute;n.</li>     <li>Revisar vol&uacute;menes de lavado y de muestra (si el dispositivo lo permite).</li>     ]]></body>
<body><![CDATA[<li>Esperar por lo menos 2 minutos entre 2 pruebas de DLCO.</li>     </ol>      <p>La reproducibilidad se eval&uacute;a por medio de<sup>2</sup>:</p>  <ol>     <li>Practicar por lo menos 2 pero no m&aacute;s de 5 pruebas de DLCO.</li>     <li>La evaluaci&oacute;n es completa cuando las 2 pruebas est&aacute;n dentro del 10% o 3 unidades de DLCO ( ml CO/min/mmHg) de cada otra.</li>     <li>El valor del DLCO reportado es el promedio de las dos pruebas que cumpl&iacute;an los criterios de reproducibilidad. Sin embargo si las 5 pruebas son practicadas y no est&aacute;n dentro de criterios de reproducibilidad losnnvalores reportados son el de las dos pruebas que en promedio tienen altos vol&uacute;menes inspiratorios.</li>     </ol>      <p>Siguiendo estos simples procedimientos de control de calidad se podr&aacute; reducir el ruido en la informaci&oacute;n logrando valores precisos de DLCO, permitiendo un mejor diagn&oacute;stico y evaluaci&oacute;n de los cambios o tendencias de los pacientes evaluados.</p>      <p>La elecci&oacute;n de los valores de referencia de DLCO es hecho por el laboratorio individualmente. Cada personal de laboratorio con su director m&eacute;dico debe elegir su ecuaci&oacute;n de referencia y documentar adecuadamente su decisi&oacute;n<sup>4</sup>.</p>      <p>Finalmente se expone las diferencias m&aacute;s significativas con respecto de la t&eacute;cnica y obtenci&oacute;n de la DLCO en comparaci&oacute;n a las dadas por la ATS y la European Respiratory Society (ERS) (<a href="#tab1"><a href="#tab1">tabla 1</a></a>).</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>    <center><a name="tab1"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n2/v18n2a03t1.jpg"></center></p>      <p><b>1.3. Indicaciones<sup>6,7</sup></b></p>  <ol>     <li>Evaluaci&oacute;n y seguimiento de patolog&iacute;as que afectan el par&eacute;nquima pulmonar (sarcoidosis, neumoconiosis, entre otras).</li>     <li>Evaluaci&oacute;n y seguimiento de pacientes con enfisema.</li>     <li>Diferenciaci&oacute;n entre bronquitis cr&oacute;nica, enfisema y asma.</li>     <li>Evaluaci&oacute;n de la afectaci&oacute;n pulmonar en las Enfermedades del tejido conectivo.</li>     <li>Evaluaci&oacute;n de las enfermedades cardiovasculares.</li>     <li>Predicci&oacute;n de de saturaciones arteriales durante el ejercicio en pacientes respiratorios.</li>     <li>Evaluaci&oacute;n de disfunci&oacute;n e incapacidad.</li>     ]]></body>
<body><![CDATA[<li>Evaluaci&oacute;n de la posible afectaci&oacute;n pulmonar por agentes quimioterap&eacute;uticos u otros f&aacute;rmacos.</li>     <li>Evaluaci&oacute;n de la hemorragia pulmonar.</li>     </ol>      <p><b>1.4. Contraindicaciones</b></p>  <ol type="A">      <li><i>Contraindicaciones absolutas</i> </li>  <ol>     <li>La presencia de toxicidad de mon&oacute;xido de carbono.</li>     <li>Niveles peligrosos de desaturaci&oacute;n de la oxihemoglobina sin ox&iacute;geno suplementario.</li>    </ol>      <li><i>Contraindicaciones relativas </i></li> <ol>     <li>Confusi&oacute;n mental o incoordinaci&oacute;n muscular que impiden al sujeto realizar la maniobra o incapacidad para mantener la boquilla del instrumento completamente cubierta por la boca.</li>     ]]></body>
<body><![CDATA[<li>Una comida grande o el ejercicio vigoroso inmediatamente antes del test.</li>     <li>Fumar 24 horas antes de realizarse la prueba puede tener un efecto directo sobre DLCO independiente del efecto de COHb.</li>     <li>Vol&uacute;menes pulmonares disminuidos que no rendir&iacute;an resultados v&aacute;lidos de la prueba.</li>     <li>Dispositivos que se calibran inadecuadamente o la no disponibilidad de un operador calificado.</li>    </ol>    </ol>      <p><b>1.5. Metodolog&iacute;a</b></p>      <p>La maniobra consiste en dar a inhalar toda la capacidad vital del paciente hasta llegar a capacidad pulmonar total, con un gas que tiene una concentraci&oacute;n conocida de CO, esperar un tiempo hasta la espiraci&oacute;n, habitualmente 10 segundos y analizar la concentraci&oacute;n de CO en el gas espirado<sup>2</sup>. Es evidente que la concentraci&oacute;n de CO del gas inhalado no es la que se va a encontrar en el alv&eacute;olo disponible para pasar a la sangre, sino que ese gas sufrir&aacute; una diluci&oacute;n cuando se ponga en contacto con el gas del volumen residual pulmonar del paciente. Por lo tanto debemos agregar a la mezcla de gas inspirado otro componente que se diluya igual que el CO pero que no pase a la sangre, es decir un gas inerte, de modo que el an&aacute;lisis del gas espirado permita inferir cuanto se ha diluido el CO y por lo tanto cual era su concentraci&oacute;n en el gas alveolar antes de que comenzaran a transcurrir los 10 segundos.</p>      <p>La diferencia entre la concentraci&oacute;n inicial (CO 0) y la final (CO 1) es lo que se ha transferido a la sangre durante el tiempo determinado (BHT), eso se expresa como el cociente:</p>      <p align="center">kCO = loge&#91;CO0/CO1&#93;/BHT</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p>Los par&aacute;metros de mayor relevancia cl&iacute;nica obtenidos son: 1) la DLCO, cuyas unidades de medida son ml/min/mmHg o mmol/min/kpa; 2) el volumen alveolar (VA) y 3) el coeficiente de transferencia (Kco) que se obtiene a partir del cociente entre la TLCO y el VA. La DLCO puede dividirse en dos componentes, el factor membrana (Dm) y el factor capilar (Qc) que se relacionan seg&uacute;n la siguiente ecuaci&oacute;n: 1/TLCO= 1/Dm + 1/<u>O</u>Q<sub>c</sub>, donde <u>O</u> representa la velocidad de reacci&oacute;n entre el CO y la hemoglobina. La medici&oacute;n tanto la Dm como el Qc se realizan f&aacute;cilmente, utilizando la misma t&eacute;cnica que para el c&aacute;lculo de la DLCO pero con una mezcla diferente de gases conteniendo un 8% de He, un 0,3% de CO y un 92% de O<sub>2</sub>.</p>      <p>Como conocemos la diluci&oacute;n que ha sufrido el gas inerte, el que generalmente es CH4 o helio, podemos determinar aproximadamente el volumen total del gas alveolar (VA), pero al ser una respiraci&oacute;n &uacute;nica es improbable que el gas inspirado se diluya en todo el volumen pulmonar residual donde los sectores del pulm&oacute;n que tienen relaci&oacute;n V/Q muy baja (es decir est&aacute;n mal ventilados), dif&iacute;cilmente equilibran su mezcla gaseosa con el gas inspirado.</p>      <p>Conocer el VA nos permite calcular el valor de la TLCO y en su forma simple:</p>      <blockquote>TLCO = kCO.VA, de donde se deduce: TLCO = &#91;kCO | VA STPD&#93; /&#91;PB-PH2O&#93;</blockquote>      <p>Desde que Marie Krogh describiera el test en 1915 hasta finales de los 80 se analizaban ambos componentes del test, en los comienzos de los 90 se relativiz&oacute; el an&aacute;lisis del kCO<sup>8</sup> poni&eacute;ndose &eacute;nfasis solo en la TLCO, recientemente Hughes y Pride<sup>9</sup> revaloraron el an&aacute;lisis del kCO. Respecto a esta controversia, lo primero que aparece es que lo que estamos midiendo inicialmente son el kCO y el VA y calculamos la TLCO por lo tanto no parece adecuado analizar el comportamiento solo de la TLCO.</p>      <p>El kCO es el promedio de todos los kCO de los alv&eacute;olos individuales que est&eacute;n ventilados. Dicho de otra manera los alv&eacute;olos normales con V/Q = 1 tendr&aacute;n un determinado kCO y contribuir&aacute;n al kCO global de acuerdo a su mayor o menor predominio en la distribuci&oacute;n total de alv&eacute;olos.</p>      <p>Los alv&eacute;olos pobremente ventilados en relaci&oacute;n a su perfusi&oacute;n, es decir los alv&eacute;olos con V/Q bajo, tendr&aacute;n un kCO alto por dos razones, la primera es que tendr&aacute;n m&aacute;s oferta de sangre para llevarse el CO y la segunda es que tendr&aacute;n m&aacute;s oferta de superficie de membrana para la difusi&oacute;n del CO. La contribuci&oacute;n de estos alv&eacute;olos con V/Q bajo al kCO global tambi&eacute;n depender&aacute; del n&uacute;mero relativo de unidades alveolares bajo esta condici&oacute;n. Los alv&eacute;olos con un V/Q de infinito es decir aquellos con 0 ventilaci&oacute;n, perfundidos o no, no se manifiestan en el kCO, es decir que el kCO y la TLCO son insensibles a las unidades alveolares que funcionan como shunt.</p>      <p>Los alv&eacute;olos ventilados pero pobremente perfundidos, es decir con V/Q alto, tienen un kCO bajo por las razones exactamente opuestas a las antes analizadas. Su contribuci&oacute;n al kCO total tambi&eacute;n estar&aacute; en funci&oacute;n de su peso espec&iacute;fico en la distribuci&oacute;n de este tipo de unidades dentro del conjunto de las unidades alveolares.</p>      <p>Desde que este test se utiliza se sabe que en sujetos normales, tanto el kCO como la TLCO cambian en la medida que cambia el volumen de aire de los pulmones, el volumen de sangre que pasa por los pulmones y la concentraci&oacute;n de hemoglobina en sangre. Esta relaci&oacute;n se muestra en las tres siguientes gr&aacute;ficas (de Hughes y Pride)<sup>9</sup>.</p>      <p>El hecho central en el an&aacute;lisis del kCO y la TLCO es que para una correcta interpretaci&oacute;n es necesario tener en mente cual es el mecanismo por el que la patolog&iacute;a induce el cambio. De manera que un kCO del 100% puede ser considerado como normal en unas circunstancias o patol&oacute;gicamente bajo en otras<sup>9,10</sup>.</p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p><font size="3"><b>2. Interpretaci&oacute;n y modelos de an&aacute;lisis de resultados</b></font></p>      <p>La interpretaci&oacute;n de la DLCO depende de variables que incluyen el sexo, la edad y la talla del paciente. Por tanto deben compararse los valores con los de referencia o predichos. Se utilizan actualmente los criterios propuestos por la European Respiratory Society cuyas ecuaciones se muestran<sup>11</sup>.</p>      <blockquote> Hombres TLCO= 11,11 x A 0,066 x E 6,03    <br> Mujeres  TLCO= 8,18 x A 0,049 x E 2,74    <br> A= altura E= edad</blockquote>      <p>Los factores que influyen en el resultado de la t&eacute;cnica incluyen los cambios en el volumen alveolar (VA) y en la concentraci&oacute;n de hemoglobina. Los cambios del VA pueden ser por mala realizaci&oacute;n de la t&eacute;cnica o por una disminuci&oacute;n real. En la <a href="#tab2">tabla 2</a> se muestran los grados de severidad y porcentaje predichos para la DLCO.</p>      <p>    <center><a name="tab2"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n2/v18n2a03t2.jpg"></center></p>      <p>La anemia condiciona una disminuci&oacute;n de la difusi&oacute;n y la poliglobulia un incremento, por tanto la concentraci&oacute;n de la hemoglobina es otro factor a tener en cuenta en la interpretaci&oacute;n. La disminuci&oacute;n de la concentraci&oacute;n de hemoglobina de 2,5 a 3 gr% reduce el valor de la TLCO en un 10% por tanto se recomienda la correcci&oacute;n de la TLCO con respecto a la hemoglobina real, cuando esta se encuentra anormal. Las f&oacute;rmulas de correcci&oacute;n incluyen varias modificaciones desde 1996 siendo las propuestas por Cotes las m&aacute;s utilizadas en la pr&aacute;ctica cl&iacute;nica. Otros factores que influencian el resultado incluyen la presi&oacute;n parcial alveolar de ox&iacute;geno, ejercicio f&iacute;sico, tabaquismo, postura en la t&eacute;cnica, raza, altitud y embarazo (<a href="#fig1">figura 1</a>). Veamos algunas f&oacute;rmulas de correcci&oacute;n para la hemoglobina:</p>     <p>    ]]></body>
<body><![CDATA[<center><a name="ecu1"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n2/v18n2a03e1.jpg"></center></p>     <p>    <center><a name="fig1"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n2/v18n2a03f1.jpg"></center></p>      <p>Debe ser considerado el quinto percentil como rango de referencia para el valor m&aacute;s bajo al momento de la interpretaci&oacute;n del DLCO<sup>11</sup>.</p>       <p>El ajuste del DLCO para el volumen pulmonar usando DLCO/VA o DLCO/TLCO es controversial<sup>10,12</sup>. Una disminuci&oacute;n de una DLCO que es menor que una p&eacute;rdida de volumen (Bajo DLCO pero alto DLCO/VA) sugiere <i>anormalidad extra parenquimatosa</i>: Pneumectom&iacute;a o restricci&oacute;n de la pared tor&aacute;cica y una disminuci&oacute;n del DLCO que sea mayor que una p&eacute;rdida de volumen (Bajo DLCO y bajo DLCO/VA) sugiere <i>anormalidad parenquimatosa</i>.</p>      <p>Por ahora se recomienda el an&aacute;lisis separado de VA y DLCO / VA, puesto que se pueden obtener datos de la fisiopatolog&iacute;a que no se obtienen de su producto, el DLCO<sup>10</sup>.</p>      <p><b>2.1. Entidades que aumentan o disminuyen la DLCO<sup>11</sup></b></p>      <p>Enfermedades que reducen (en varios grados) DM y &theta; Vc y por tanto reducen la DLCO.</p>  <ol>     <li>Enfermedad pulmonar obstructiva.</li>  <ul>      <li>Enfisema.</li>      ]]></body>
<body><![CDATA[<li>Fibrosis qu&iacute;stica.</li>      <li>Bronquiectasias.</li>      </ul>     <li>Enfermedad pulmonar intersticial.</li>  <ul>      <li>Neumoconiosis.</li>      <li>Alveolitis al&eacute;rgica extr&iacute;nseca.</li>      <li>F&aacute;rmacos (bleomicina, amiodarona)</li>      <li>Sarcoidosis.</li>      <li>Histiocitosis X.</li>      <li>Linfangioleiomiomatosis.</li>      ]]></body>
<body><![CDATA[<li>Fibrosis pulmonar.</li>    </ul>     <li>Enfermedades reumatol&oacute;gicas con afectaci&oacute;n pulmonar.</li>  <ul>      <li>Lupus.</li>      <li>Esclerodermia.</li>      <li>Artritis reumatoide.</li>      <li>Dermato-polimiositis.</li>      <li>Vasculitis (Granulomatosis de Wegener)</li>    </ul>     <li>Enfermedades cardiovasculares</li>  <ul>      ]]></body>
<body><![CDATA[<li>Infarto agudo de miocardio.</li>      <li>Estenosis mitral.</li>      <li>Hipertensi&oacute;n pulmonar primaria.</li>      <li>Edema pulmonar.</li>      <li>Trombo embolismo pulmonar.</li>    </ul>     <li>Otras</li>  <ul>      <li>Enfermedades asociadas a anemia.</li>      <li>Insuficiencia renal cr&oacute;nica.</li>      <li>Hemodi&aacute;lisis.</li>      ]]></body>
<body><![CDATA[<li>H&aacute;bito tab&aacute;quico.</li>      <li>Ingesta aguda o cr&oacute;nica de alcohol.</li>      <li>Adicci&oacute;n a la marihuana o a la coca&iacute;na.</li>      <li>Bronquiolitis obliterante con neumon&iacute;a organizada.</li>    </ul>     </ol>   Enfermedades que incrementan la &theta; Vc y por tanto incrementan la DLCO</p> <ol>     <li>Asma.</li>     <li>Enfermedades que cursan con policitemia.</li>     <li>Hemorragia pulmonar.</li>     <li>Enfermedades asociadas con un aumento del flujo sangu&iacute;neo pulmonar (ej. Shunts izquierda-derecha).</li>     ]]></body>
<body><![CDATA[<li>Ejercicio.</li>     </ol>      <p><font size="3"><b>3. Modelos de an&aacute;lisis</b></font></p>      <p><b>3.1. Modelo de p&eacute;rdida de unidades alveolares</b></p>      <p>El ejemplo paradigm&aacute;tico de esta situaci&oacute;n lo constituye la resecci&oacute;n pulmonar. Si un paciente es neumonectomizado y el pulm&oacute;n remanente es normal se debe esperar, por un lado, que el volumen de las unidades alveolares remanentes est&eacute; uniforme y ligeramente incrementado por su funci&oacute;n vicariante con lo que el kCO te&oacute;rico caer&iacute;a ligeramente por debajo del 100% (ver la relaci&oacute;n de la <a href="#fig2">figura 2</a>)<sup>10</sup>. Por otro lado toda la volemia pasar&iacute;a por un solo pulm&oacute;n y por ese motivo, al estar las unidades alveolares sobreperfundidas, el kCO de debe situarse en el orden del 115% (ver <a href="#fig3">figuras 3</a> y <a href="#fig4">4</a>). El resultado final de esas dos situaciones contradictorias es que en un paciente neumonectomizado el pulm&oacute;n remanente deber&aacute; tener un kCO del 110% como media de la normalidad y por lo tanto en ese caso un kCO del 100% debe considerarse como expresi&oacute;n de un pulm&oacute;n remanente anormal. La TLCO en esta circunstancia estar&aacute; disminuida ya que el ligero incremento del kCO no logra compensar la ca&iacute;da del VA.</p>      <p>    <center><a name="fig2"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n2/v18n2a03f2.jpg"></center></p>      <p>    <center><a name="fig3"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n2/v18n2a03f3.jpg"></center></p>      <p>    ]]></body>
<body><![CDATA[<center><a name="fig4"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n2/v18n2a03f4.jpg"></center></p>      <p><b>3.2. Modelo de p&eacute;rdida de volumen</b></p>      <p>El mejor ejemplo de p&eacute;rdida de volumen lo constituyen las enfermedades musculares que impiden una adecuada expansi&oacute;n pulmonar. En esas circunstancias la inmensa mayor&iacute;a de los alv&eacute;olos est&aacute;n incompletamente llenos. Cabe esperar entonces que el kCO se comporte como en sujetos normales cuando hacen maniobras de difusi&oacute;n con un llenado pulmonar incompleto. En otras palabras si un paciente con una miopat&iacute;a tiene un volumen alveolar del 50% el kCO que debemos asumir como referencia deber&aacute; ser el de los sujetos normales al 50% de VA es decir alrededor del 140% dependiendo de la edad (ver <a href="#fig2">figura 2</a>)<sup>10</sup>. La TLCO en esa circunstancia estar&aacute; disminuida pero menos que en el modelo anterior, ya que a disminuci&oacute;n similar del valor del VA se lo multiplicar&aacute; por un kCO superior.</p>      <p><b>3.3. Modelos especiales</b></p>      <p>Existen algunas circunstancias en las que el comportamiento del kCO nos ofrece informaci&oacute;n extra de las alteraciones fisiopatol&oacute;gicas existentes. En las enfermedades difusas pulmonares, especialmente en algunos tipos o grados evolutivos de fibrosis pulmonar idiop&aacute;tica, la lesi&oacute;n anatomopatol&oacute;gica predominante es la existencia de unidades alveolares completamente llenas de c&eacute;lulas y otros remanentes m&aacute;s o menos indemnes. En esa circunstancia lo que cabe esperar es que las unidades alveolares funcionantes tengan un volumen de aire normal o ligeramente incrementado por funci&oacute;n vicariante. Es evidente que si el valor de referencia del kCO es el que corresponde a un sujeto normal respirando a similar VA que el observado en el paciente estaremos infravalorando el valor observado. Aun m&aacute;s si se tiene en cuenta que en esta circunstancia no existe un incremento de la perfusi&oacute;n que se observa en la neumonectom&iacute;a ya que a las unidades alveolares no ventiladas pueden tener menor flujo de sangre por vasoconstricci&oacute;n hip&oacute;xica pero perdurar&aacute; cierto grado de incremento del shunt. Por lo tanto en estas condiciones un kCO del 100% ser&aacute; expresi&oacute;n de un buen intercambio de gases en las unidades pulmonares indemnes.</p>      <p>Otro modelo especial es el del enfisema en el que existen tres circunstancias determinantes: hay d&eacute;ficit de perfusi&oacute;n por amputaci&oacute;n del lecho vascular pulmonar y shunt. Dificultad en la mezcla del gas inspirado con el volumen residual y finalmente las unidades alveolares tienen una relaci&oacute;n volumen alveolar / membrana muy alta. La resultante de todo esto es un kCO ca&iacute;do con TLCO tambi&eacute;n disminuida.</p>       <p>Finalmente cabe resaltar al asma como un modelo complejo donde la difusi&oacute;n puede incrementarse, permanecer estable o disminuir, sin que se reconozcan exactamente los mecanismos implicados.</p>      <p>En la <a href="#tab3">tabla 3</a> se expone el resumen de los hallazgos en los diferentes modelos de an&aacute;lisis.</p>      <p>    <center><a name="tab3"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n2/v18n2a03t3.jpg"></center></p>      ]]></body>
<body><![CDATA[<p><font size="3"><b>4. Entidades seleccionadas</b></font></p>      <p>A continuaci&oacute;n realizamos un resumen respecto de la evidencia actual sobre los hallazgos de la DLCO en algunas entidades autoinmunes de particular inter&eacute;s por su compromiso pulmonar.</p>      <p><b>4.1. S&iacute;ndrome de Sj&ouml;gren</b></p>      <p>Las manifestaciones pulmonares del S&iacute;ndrome de Sj&ouml;gren son muy variadas como se muestra en la <a href="#tab4">tabla 4</a><sup>13</sup> . Es de relevancia cl&iacute;nica reconocer que en general el compromiso pulmonar del S&iacute;ndrome de Sj&ouml;gren primario es bueno. Aparte de la enfermedad oral, existe poca significancia en el compromiso espec&iacute;fico pulmonar, aparte del desarrollo de un linfoma<sup>14</sup>. En contraste con los pacientes con S&iacute;ndrome de Sj&ouml;gren secundario quienes tienen compromiso de &oacute;rgano blanco, este relaciona en su mayor&iacute;a con la enfermedad subyacente<sup>14</sup>.</p>      <p>    <center><a name="tab4"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n2/v18n2a03t4.jpg"></center></p>      <p>Pocos estudios han evaluado la progresi&oacute;n del compromiso pulmonar en el s&iacute;ndrome de Sj&ouml;gren primario<sup>15-17</sup>. Los resultados de estos estudios son conflictivos, pero ninguno muestra un marcado deterioro en la funci&oacute;n pulmonar en un seguimiento a corto plazo. En 30 pacientes con s&iacute;ndrome de Sj&ouml;gren primario, 24 ten&iacute;an peque&ntilde;os, pero significativos cambios en la declinaci&oacute;n del VEF1 (Volumen espiratorio forzado en el primer segundo), capacidad vital y DLCO en un seguimiento a 4 a&ntilde;os<sup>15</sup>. En la evaluaci&oacute;n inicial 25% de los pacientes ten&iacute;an disminuci&oacute;n de los par&aacute;metros de funci&oacute;n pulmonar. En contraste con otra cohorte de seguimiento de 27 pacientes evaluados a 27 a&ntilde;os estos no tuvieron cambios en las pruebas de funci&oacute;n pulmonar<sup>16</sup>. Mialon<sup>17</sup> estudi&oacute; 18 pacientes con s&iacute;ndrome de Sj&ouml;gren primario y no encontr&oacute; cambios en s&iacute;ntomas, vol&uacute;menes est&aacute;ticos, capacidad vital, FEV1 en un periodo de 26 a 137 meses. La DLCO y el coeficiente de transferencia declinaron en el tiempo pero permanecieron dentro de los rangos normales. El cambio en la DLCO se correlaciono con los niveles de Ig A, lo cual sugiere un papel de los complejos inmunes circulantes en la patogenia pulmonar. Walleart<sup>18</sup> demostr&oacute; que la neutrofilia en el BAL (lavado bronco alveolar) se asociaba con un mayor deterioro en los resultados de las pruebas de funci&oacute;n pulmonar incluyendo la DLCO a 1 a&ntilde;o de seguimiento, sin embargo la declinaci&oacute;n de estos par&aacute;metros fue menor de un 10%. An&aacute;logamente los hallazgos en la TAC de alta resoluci&oacute;n se correlacionaban con una disminuci&oacute;n en la DLCO, pero no con disminuci&oacute;n de la espirometr&iacute;a o capacidad pulmonar total<sup>19</sup>. En un estudio comparando 61 pacientes con S&iacute;ndrome de Sj&ouml;gren primario con controles ajustados por edad y por sexo, se determino que el VEF1, FEM 50 y FEM 25 fue significativamente diferente que en el grupo control, sin embargo sin diferencia significativa en el test de DLCO, se concluye por parte de los autores que la enfermedad de v&iacute;a a&eacute;rea peque&ntilde;a es la manifestaci&oacute;n m&aacute;s com&uacute;n entre estos pacientes y que esta es frecuentemente asociada con compromiso subcl&iacute;nico<sup>20</sup>.</p>      <p><b>4.2. Escleroderma</b></p>      <p>A nivel reumatol&oacute;gico esta entidad es una de las m&aacute;s estudiadas en cuanto funci&oacute;n pulmonar debido a que el compromiso sobre este &oacute;rgano conlleva gran morbi-mortalidad. Su presentaci&oacute;n es variada y compete desde un compromiso parenquimatoso como tal hasta un componente muscular (<a href="#tab5">tabla 5</a>). En la escleroderma los test de funci&oacute;n pulmonar usualmente est&aacute;n alterados desde el inicio de la enfermedad aun sin cambios en la radiograf&iacute;a de t&oacute;rax<sup>21</sup>. Owens<sup>22</sup> estudi&oacute; extensivamente 106 pacientes con escleroderma limitada y difusa no fumadores y sin ninguna otra entidad pulmonar asociada. Ellos reportaron anormalidades en la funci&oacute;n pulmonar en 109 pacientes (66%), incluyendo un patr&oacute;n restrictivo en 28% y obstructivo en 12%. Una reducci&oacute;n en la DLCO, se encontr&oacute; en 37 pacientes (22%) y fue el hallazgo aislado m&aacute;s com&uacute;n. Una baja DLCO se relaciona con engrosamiento septal y obliteraci&oacute;n vascular por TAC de alta resoluci&oacute;n. Una baja DLCO es un evaluador temprano de anormalidad pulmonar y es el indicador m&aacute;s sensible de compromiso pulmonar<sup>23-25</sup>. Adem&aacute;s el grado de disminuci&oacute;n de la DLCO se corresponde con el grado de disnea<sup>26</sup>. Una baja DLCO es m&aacute;s com&uacute;n en pacientes con escleroderma limitada que en pacientes con escleroderma difusa<sup>27</sup>, esto debido posiblemente a la mayor prevalencia de enfermedad pulmonar vascular en este grupo poblacional<sup>28</sup>. Una reducci&oacute;n severa aislada (menos del 45% del predicho) es un fuerte indicador de hipertensi&oacute;n pulmonar en escleroderma<sup>29</sup>. La DLCO es un fuerte predictor de mortalidad en escleroderma<sup>30</sup>. Una reducci&oacute;n severa en la DLCO (menos del 40% del predicho) se asocia con una tasa de sobrevida a 5 a&ntilde;os de un 9%. En donde una DLCO mayor del 45% del predicho se asocia con una sobrevida de 75% a 5 a&ntilde;os<sup>31</sup>. La presencia de una DLCO incrementada en los pacientes con escleroderma es una condici&oacute;n rara, aunque al momento reportada en seis pacientes con escleroderma<sup>32</sup>, quienes ten&iacute;an adecuada mec&aacute;nica pulmonar y radiograf&iacute;a de t&oacute;rax, y posteriormente tuvieron declinaci&oacute;n en la DLCO luego del tratamiento con esteroides. Los autores de este estudio sugieren un aumento inicial en la DLCO debido a una fase inicial temprana inflamatoria, con posterior disminuci&oacute;n debido al engrosamiento intersticial, obliteraci&oacute;n vascular y fibrosis. La DLCO en pacientes con escleroderma no se incrementa con la exposici&oacute;n al fr&iacute;o, (como si se evidencia en pacientes con fen&oacute;meno de Raynaud), y la DLCO puede incluso disminuir ante la exposici&oacute;n en ambientes fr&iacute;os<sup>33</sup>. Se cree que este es el resultado de la incapacidad de la vasculatura pulmonar para el reclutamiento venoso<sup>34</sup>.</p>      <p>    ]]></body>
<body><![CDATA[<center><a name="tab5"></a><img src="img/revistas/rcre/v18n2/v18n2a03t5.jpg"></center></p>      <p><b>4.3. Enfermedad mixta del tejido conectivo</b></p>      <p>Anormalidades en los test de funci&oacute;n pulmonar se encontraron en 69% de los pacientes seg&uacute;n el estudio de Harmon, aun cuando los mismos no ten&iacute;an s&iacute;ntomas respiratorios<sup>35</sup>. Se estima que aun en la ausencia de s&iacute;ntomas pulmonares, aproximadamente dos tercios de los pacientes tendr&aacute;n una DLCO disminuida, y cerca de la mitad tendr&aacute; un patr&oacute;n restrictivo pulmonar<sup>36</sup>. En un estudio multic&eacute;ntrico de 100 pacientes con Enfermedad mixta del tejido conectivo, se observo disminuci&oacute;n de la DLCO en un 67% y se observaron vol&uacute;menes restrictivos en un 50%<sup>37</sup>. En una evaluaci&oacute;n prospectiva de 34 pacientes por Sullivan<sup>38</sup> (33 mujeres con una media de edad de aparici&oacute;n de los s&iacute;ntomas a los 29 a&ntilde;os y una media de duraci&oacute;n de los s&iacute;ntomas de 4,47 a&ntilde;os) en donde se incluyo una valoraci&oacute;n detallada pulmonar, se observ&oacute; una disminuci&oacute;n de m&aacute;s del 75% del predicho en la DLCO en 72% de los pacientes. En este mismo estudio, se document&oacute; que la anormalidad pulmonar m&aacute;s seria fue la presencia de hipertensi&oacute;n pulmonar significativa con aumento de la resistencia de la vasculatura pulmonar, hallazgo en asociaci&oacute;n con disminuci&oacute;n de la DLCO en 9 de los 10 pacientes. La DLCO es el par&aacute;metro aislado m&aacute;s sensible en la evaluaci&oacute;n de la funci&oacute;n pulmonar en este grupo poblacional<sup>39</sup>.</p>       <p><b>4.4. Lupus Eritematoso Sist&eacute;mico</b></p>      <p>Los test de funci&oacute;n pulmonar en pacientes con Lupus Eritematoso Sist&eacute;mico (LES) incluyendo aquellos pacientes sin s&iacute;ntomas pulmonares, han mostrado severas anormalidades<sup>40-42</sup>. Andonopoulos estudi&oacute; pacientes con LES sin enfermedad activa y todos ten&iacute;an radiograf&iacute;as normales al ingreso del estudio<sup>43</sup>. Una reducci&oacute;n aislada en la DLCO fue la anormalidad mas prevalente en su estudio. Otros estudios muestran tambi&eacute;n el hallazgo de disminuci&oacute;n de DLCO como el m&aacute;s prevalente<sup>41,42</sup>. Nakano<sup>44</sup> evalu&oacute; 110 pacientes encontrando una disminuci&oacute;n de la DLCO en 52 (47%), la prevalencia de alteraciones en la DLCO se observ&oacute; en pacientes incluso sin fibrosis pulmonar o patrones restrictivos en las pruebas de funci&oacute;n pulmonar y no se encontr&oacute; correlaci&oacute;n entre la alteraci&oacute;n de la DLCO y la actividad de la enfermedad, pero si se encontr&oacute; mayores alteraciones en aquellos pacientes que cursaban con fen&oacute;meno de Raynaud. Se sugiere la necesidad de mayores estudios de seguimiento y correlaci&oacute;n con biopsias pulmonares para evaluar la adecuada correlaci&oacute;n con compromiso alveolar, sin embargo la alta prevalencia de alteraciones en la DLCO sugiere el tamizaje temprano de estos pacientes para detectar alteraciones pulmonares.</p>      <p><font size="3"><b>Conclusiones</b></font></p>      <p>El test de respiraci&oacute;n &uacute;nica para la capacidad de difusi&oacute;n de mon&oacute;xido de carbono (DLCO) es una de las pruebas de funci&oacute;n pulmonar que por sus caracter&iacute;sticas fisiopatol&oacute;gicas permite realizar un adecuado tamizaje y seguimiento en variedad de entidades pulmonares. El reumat&oacute;logo se enfrenta a m&uacute;ltiples enfermedades con afecci&oacute;n pulmonar lo que hace necesario conocer a profundidad sus principios y realizar un proceso anal&iacute;tico fundamentado, que conlleva a cambios terap&eacute;uticos en la pr&aacute;ctica cl&iacute;nica. La presente revisi&oacute;n aborda los t&oacute;picos fundamentales y caracter&iacute;sticas operativas de la prueba y deja abierta la necesidad de profundizar y evaluar en varios &aacute;mbitos a&uacute;n no estudiados as&iacute; como la continuidad de estudios para determinar factores pronostico y terap&eacute;uticos en los cuales la DLCO tiene su papel fundamental.</p>  <hr>     <p><font size="3"><b>Referencias</b></font></p>      <!-- ref --><p>1. American Thoracic Society. Single -breath carbon monoxide diffusing capacity (Transfer factor). Recommendations for a standard technique- 1995 update. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:2185-2198.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000201&pid=S0121-8123201100020000300001&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>2. Jensen RL, Crapo RO. Diffusing Capacity: How to get it right. Respir Care 2003;48(8):777-782.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000202&pid=S0121-8123201100020000300002&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>3.  Glissmeyer EW, Jensen RL, Crapo RO, Greenway LW. Initial testing with a carbon monoxide diffusing capacity simulator. J Investig Med 1999;47:37<sup>a</sup>.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000203&pid=S0121-8123201100020000300003&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>4. Crapo RO, Jensen RL. Standards and interpretive issues in lung function testing. Respir Care 2003;48(8):764-772.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000204&pid=S0121-8123201100020000300004&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>5. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, Coates A. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26:948-968.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000205&pid=S0121-8123201100020000300005&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>6. Madama, Vincent C. Pulmonary Function Testing and Cardiopulmonary Stress Testing. Tests for Pulmonary Gas Diffusion. Ed Delmar Publisher 1998;125-150.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000206&pid=S0121-8123201100020000300006&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>7. AARC, Clinical Practice Guideline. Single breath Diffusing Capacity UPDATE. 1999;4:533-546.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000207&pid=S0121-8123201100020000300007&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>8. Chinn et al. Transfer factor (diffusing capacity) standardized for alveolar volume: reference values and application of a new linear model to replace KCO. Eur Respir J 1996;9:1269-1277.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000208&pid=S0121-8123201100020000300008&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>9. Hughes J. Pride N. In defense of the carbon monoxide transfer coefficient KCO (TL/VA) Eur Respir J 2001;17:168-174.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000209&pid=S0121-8123201100020000300009&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>10. Connie C. Hsia M. Recruitment of lung diffusion capacity. Chest 2002;122:1774-1783.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000210&pid=S0121-8123201100020000300010&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>11. MacIntyre N, Crapo RO, et al. Standardization of the single-breath determination of carbon monoxide uptake in the lung. Eur Respir J 2005;26:720-735.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000211&pid=S0121-8123201100020000300011&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>12. Kanengiser LC, Rapoport DM, Epstein H, Goldring RM. Volume adjustment of mechanics and diffusion in interstitial lung disease: lack of clinical relevance. Chest 1989;96:1036-1042.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000212&pid=S0121-8123201100020000300012&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>13. Hilary C. Cain, Paul W. Noble, Richard A. Matthay. Pulmonary manifestations of Sj&ouml;gren's syndrome. Clinics in Chest Medicine 1998;19(4).&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000213&pid=S0121-8123201100020000300013&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>14. Sutcliffe N, Stoll T, Pyke S, et al. Functional disability and end organ damage in patients with systemic lupus erythematosus (SLE), SLE and Sjogren's syndrome (SS), and primary SS. J Rheumatol 1988;25:63-68.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000214&pid=S0121-8123201100020000300014&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>15. Kelly C, Gardiner P, Pal B, et al: Lung function in primary Sj&ouml;gren's syndrome: A cross sectional and longitudinal study. Thorax 1991;46:180-183.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000215&pid=S0121-8123201100020000300015&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>16. Linstow M, Kriegbaum NJ, Backer V, et al. A follow-up study of pulmonary function in patients with primary Sj&ouml;gren's syndrome. Rheumatol Int 1990;10:47-49.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000216&pid=S0121-8123201100020000300016&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>17. Mialon P, Barthelelemy L, Sebert P, et al. A longitudinal study of lung impairment in patients with primary Sjogren's syndrome. Clin Exp Rheumatol 1997;15:349-354.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000217&pid=S0121-8123201100020000300017&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>18. Wallaert B, Hatron P-Y, Grosbois JM, et al. Subclinical pulmonary involvement in collagen-vascular diseases assessed by bronchoalveolar lavage. Relationship between alveolitis and subsequent changes in lung function. American Review of Respiratory Diseases 1986;133:574-580.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000218&pid=S0121-8123201100020000300018&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>19. Salaffi F, Manganelli M, Carotti M, et al. A longitudinal study of pulmonary involvement in primary Sj&ouml;gren's syndrome: relationship between alveolitis and subsequent lung changes on high-resolution computed tomography. Brit J Rheumatol 1998;37:263-269.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000219&pid=S0121-8123201100020000300019&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>20. Lahdensuo A, Korpela M. Pulmonary findings in patients with primary Sj&ouml;grens'syndrome. Chest 1995;108:316-319.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000220&pid=S0121-8123201100020000300020&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>21. Bolster MB, Silver RM. Lung disease in systemic sclerosis (scleroderma): Bailliere's Clinical Rheumatology 1993;7:79-97.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000221&pid=S0121-8123201100020000300021&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>22. Owens GR, Fino GJ, Herbert DL, et al. Pulmonary function in progressive systemic sclerosis. Comparison of CREST syndrome variant with diffuse scleroderma. Chest 1983;84:546-550.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000222&pid=S0121-8123201100020000300022&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>23. Adhikari PK, Bianchi FA, Boushy SF, et al. Pulmonary function in scleroderma: Its relation to changes in chest roentgenogram and in the skin of the thorax. American Review of Respiratory Disease 1962;86:823-831.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000223&pid=S0121-8123201100020000300023&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>24. Bagg LR, Hughes DTD. Serial pulmonary function tests in progressive systemic sclerosis. Thorax 1979;34:224-228.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000224&pid=S0121-8123201100020000300024&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>25. Scheja A, Akesson A, Wollmer P, et al. Early pulmonary disease in systemic sclerosis: A comparison between carbon monoxide transfer factor and static lung compliance. Ann Rheum Dis 1993;52:725-729.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000225&pid=S0121-8123201100020000300025&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>26. Catterall M, Rowell NR. Respiratory function in progressive systemic sclerosis. Thorax 1963;18:10-15.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000226&pid=S0121-8123201100020000300026&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>27. Owens GR, Fino GJ, Herbert DL, et al. Pulmonary function in progressive systemic sclerosis. Comparison of CREST syndrome variant with diffuse scleroderma. Chest 1983;84:546-550.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000227&pid=S0121-8123201100020000300027&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>28. Young RH, Mark GJ. Pulmonary vascular changes in scleroderma. Am J Med 1978;64:998-1004.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000228&pid=S0121-8123201100020000300028&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>29. Stupi AM, Steen VD, Owens GR, et al. Pulmonary hypertension in the CREST syndrome variant of systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1986;29:515-524.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000229&pid=S0121-8123201100020000300029&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>30. Altman RD, Medsger TA Jr, Bloch DA, et al. Predictors of survival in systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1991;34:403-413.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000230&pid=S0121-8123201100020000300030&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>31. Peters Golden M, Wise RA, Hochberg MC, et al. Carbon monoxide diffusing capacity as a predictor of outcome in systemic sclerosis. Am J Med 1984;77:1027-1034.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000231&pid=S0121-8123201100020000300031&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>32. Dujic Z, Eterovic D, Tocilj J, et al. Increase of pulmonary diffusing capacity in systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1994;33:437-441.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000232&pid=S0121-8123201100020000300032&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>33. McCarthy DS, Baragar FD, Dhingra S, et al. The lung in systemic sclerosis (scleroderma): A review and new information. Semin Arthritis Rheum 1988;17:271-283.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000233&pid=S0121-8123201100020000300033&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>34. Silver RM. Scleroderm. Clinical problems. The lungs. Rheum Dis Clin North Am 1996; 22:825-840&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000234&pid=S0121-8123201100020000300034&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>35. Harmon C, Wolfe F, Lillard S, et al. Pulmonary involvement in mixed connective tissue disease (MCTD). Arthritis Rheum 1976;19:801.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000235&pid=S0121-8123201100020000300035&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>36. Sharp GC, Anderson PC. Current concepts in the classification of connective tissue diseases. Overlap syndromes and mixed connective tissue disease (MCTD). J Am Acad Dermatol 1980;2:269-279.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=000236&pid=S0121-8123201100020000300036&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p>37. Sharp GC, Singsen BH. Mixed connective tissue disease. In McCarty DJ (ed). Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology, ed 11. 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