REVISIÓN DE LITERATURA
Seguridad de la ivermectina: toxicidad y reacciones adversas en diversas especies de mamíferos
Safety of ivermectin: toxicity and adverse reactions in several mammal species
Aránzazu González-Canga,*1 Ph.D, Nélida Fernández-Martínez,1 Ph.D, Ana Sahagún-Prieto,1 Ph.D, Juan García-Vieitez,1 Ph.D, María José Díez Liébana,1 Ph.D, Pedro Pablo Tamame-Martín,2 M.Sc, Matilde Sierra-Vega,1 Ph.D.
1 Universidad de León. Departamento de Ciencias Biomédicas. área de Farmacología. León. España.
2 Matadero GYPISA-Talavera. Talavera de la Reina, Toledo.
* Correspondencia: agonc@unileon.es
Recibido: Enero 12 de 2010; Aceptado: Julio 8 de 2010.
RESUMEN
]]> La ivermectina es un fármaco antiparasitario muy utilizado en Medicina Veterinaria, dado su espectro de actividad que abarca tanto endo como ectoparásitos, elevada eficacia y amplio margen de seguridad. No obstante, su administración puede dar lugar a efectos tóxicos. La mayoría de ellos derivan de la sobredosificación del compuesto, aunque también se han descrito, a dosis terapéuticas, casos de susceptibilidad extrema a los efectos neurotóxicos del fármaco en determinadas razas o subpoblaciones de animales, así como reacciones anafilácticas por la destrucción masiva de parásitos.Palabras clave: Ivermectina, toxicidad, efectos adversos.
ABSTRACT
The antiparasitic drug Ivermectin is frequently used in veterinary medicine, due to its broad spectrum of activity (both against endo- and ectoparasites, high efficacy and wide margin of safety. However, its administration can give rise to toxic effects. Most of them come from the overdosage of the compound, although, at therapeutic doses, it also has been described an increased susceptibility to Ivermectin toxicosis in some breeds and subpopulations of animals, as well as severe anaphylactic reactions due to the sudden massive release of parasite toxins.
Key words: Ivermectin, toxicity, adverse effects.
INTRODUCCIÓN
La ivermectina es un antiparasitario eficaz frente a numerosos nematodos, así como frente a ectoparásitos de diversas especies animales. Este compuesto tiene un amplio margen de seguridad en rumiantes, cerdos y équidos, así como en la mayor parte de las razas de perros. éste es al menos 10 veces la dosis terapéutica, que oscila entre 6 y 500 µg/kg (0.006-0.5 mg/kg), según la especie, indicación y vía de administración (1,2). Sin embargo, su administración puede dar lugar a efectos tóxicos. El objetivo del presente trabajo fue resumir las investigaciones realizadas por otros autores en este campo.
Toxicidad aguda. La toxicidad aguda de este compuesto se ha investigado en diversas especies de animales de laboratorio (3). Los signos de toxicidad fueron semejantes tras la administración oral e intraperitoneal, tanto en ratones como en ratas, y consistieron en ataxia, temblores y actividad reducida, muriendo los animales entre 1 y 2 días después. La ivermectina era más tóxica en ratas jóvenes (de 1-2 días) que en adultos, dado el escaso desarrollo de la barrera hematoencefálica, que permitiría el acceso del compuesto al sistema nervioso central, con la consecuente depresión clínica. Los valores de dosis letal, DL50, determinados en éste y otros ensayos (4, 5) muestran un amplio margen de seguridad del compuesto (Tabla 1).
Diversos investigadores han relacionado los efectos tóxicos del fármaco con su interacción con la glicoproteína-P, que limitaría su acceso al sistema nervioso central. En este sentido, la ausencia de esta proteína determinaba la acumulación de la ivermectina en el cerebro de ratones transgénicos (alcanzando concentraciones 94 veces más elevadas que en los animales en los que ésta se expresaba con normalidad), lo que coincidía con una mayor susceptibilidad a los efectos neurotóxicos del compuesto en estos ratones (DL50 de 0.6 y 60 mg/kg) (6,7). Por otro lado, en ratones CF-1, se atribuyó el que un 25% de los animales fueran extremadamente susceptibles a estos efectos tóxicos a la ausencia de glicoproteína-P en el epitelio intestinal y el endotelio de los capilares cerebrales, tejidos barrera para el acceso a la circulación sistémica y al sistema nervioso central (8). Así, los niveles plasmáticos y tisulares del fármaco, 24 horas tras su administración oral, fueron mayores en dichos ratones (2.5; 33; 7 y 2.9 veces, respectivamente, en plasma, cerebro, testículos e intestino delgado, ovarios y vesícula biliar) que en los que no manifestaban signos de toxicidad, en los que, además, se detectaron elevadas cantidades de esta proteína en los tejidos.
]]> Esta susceptibilidad se debería a la expresión alterada, únicamente, del gen mdr1a. Así, en ratones CF-1 de genotipo mdr1a -/-, y que por tanto no expresaban la proteína en las células endoteliales cerebrales, dosis orales de 0.3-0.8 mg/kg producían temblores musculares, ataxia y letargia en 2-8 horas, mientras que en ratones con genotipos -/+ y +/+ no se observó neurotoxicidad. Además, todos los animales expresaban con normalidad los genes mdr1b y mdr2 (en glándulas adrenales, riñón y útero gestante: mdr1b, e hígado: mdr2) (9). Asimismo, las concentraciones cerebrales eran mayores en los animales -/-, y se incrementaban a medida que trascurría el tiempo de la administración, alcanzando a las 24 horas valores 70 veces superiores a los de ratones +/+, en los que los niveles se habían mantenido estables (10).En el ganado vacuno se observó que una dosis subcutánea (8 mg/kg de ivermectina formulada en propilenglicol) producía ataxia, fasciculaciones musculares, depresión motora, decúbito lateral, bradicardia y midriasis, muriendo uno de los siete animales tratados. Signos idénticos fueron descritos en animales que recibieron únicamente el vehículo, atribuyéndose, por tanto, el efecto tóxico al vehículo de la formulación (11).
De forma similar, también se atribuyó al vehículo la toxicidad, en ovejas que ingirieron ivermectina (8 mg/kg) formulada en propilenglicol y que presentaron ataxia seguida de postración, dado que los animales que recibieron sólo el propilenglicol manifestaron los mismos signos y que no apareció signo alguno en ovejas tratadas con una formulación acuosa (12).
Por su parte, ni en cabras (13) ni renos (14) se han observado signos de toxicidad con dosis subcutáneas de 1.6 ó 2 mg/kg, respectivamente.
En el cerdo, una dosis subcutánea de 30 mg/kg daba lugar, en 24 horas, a ataxia y letargia, midriasis, postración y anorexia, mientras que con 15 mg/kg no se produjeron signos de toxicidad (15).
Signos parecidos a los anteriormente citados, se describieron, tras administrar una dosis oral de 2 mg/kg, en caballos (durante dos días consecutivos) (16) y en una cebra de 3 meses (17): ataxia, depresión y pérdida parcial de la visión, recuperándose completamente todos los animales. Recientemente, aunque en este caso a la dosis oral de 0.2 mg/kg, tres caballos mostraron signos de intoxicación severa al compuesto. Dos de los animales se recuperaron y el tercero fue sacrificado, detectándose elevadas concentraciones de ivermectina en el tejido cerebral (18).
La sobredosificación y la susceptibilidad en función de la raza son las dos causas de toxicidad en perros. Así, dosis orales de 10 mg/kg daban lugar, en Beagles, a midriasis, ataxia, temblores musculares y muerte en 12-24 horas, calculándose una DL50 de 80 mg/kg (3). Otros autores (19) encontraron signos semejantes en un Doberman Pinscher que ingirió 3.5 mg/kg: temblores, decúbito lateral y midriasis.
En perros de raza Collie se han observado casos de intoxicación caracterizados por la aparición de signos que reflejan la afectación del sistema nervioso central. Así, administrando dosis orales de 0.1-2.5 mg/kg, se comprobó que, con 0.1 mg/kg tres de los catorce perros utilizados desarrollaban signos medios de toxicidad (sialorrea, vómitos, temblores y ataxia), mientras que con 0.2 mg/kg se producían signos severos (temblores que progresaban a debilidad, depresión y coma) en el 50% de los animales. A las dosis de 0.6 y 2.5 mg/kg, sólo ensayadas en perros que no habían mostrado signos severos previamente, únicamente en uno de ellos hubo manifestaciones de toxicidad. Los autores clasificaron, por tanto, a los animales como sensibles e insensibles, al manifestar o no signos de toxicidad con la dosis de 0.2 mg/kg (20).
Inicialmente se descartó que, en esta raza, la toxicidad surgiera de niveles plasmáticos más elevados en los perros sensibles (21) ya que, con una dosis oral de 0.1 mg/kg, la concentración plasmática máxima, el tiempo al que ésta se alcanza y el área bajo la curva de niveles plasmáticos eran semejantes en dos lotes de animales: sensibles e insensibles, según la clasificación propuesta por Paul et al (20) También se descartó que se debiera a una mayor concentración de ivermectina libre, al no detectarse diferencias significativas en los porcentajes de fármaco libre - unido a las proteínas plasmáticas en Collies sensibles e insensibles (22). Estos autores consideraron que estas diferencias podían deberse a otro aspecto de la distribución del fármaco, en concreto a un paso diferente de la barrera hematoencefálica, cuyo origen podían ser diferencias anatómicas o fisiológicas. Una hipótesis semejante había sido propuesta previamente por Pulliam et al (23), que detectaron, con una dosis oral de 0.2 mg/kg, mayor cantidad de ivermectina (entre 10 y 100 veces) en el cerebro de aquellos Collie que habían mostrado signos neurológicos, sugiriendo una mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica en estos animales.
Recientemente, se ha atribuido la susceptibilidad extrema de algunos Collies a que carecen de glicoproteína P (24, 25). Estos autores detectaron una mutación a nivel del cuarto exón del gen que codifica dicha proteína, que da lugar a un defecto en su traducción. Así, la secuencia de este gen se correspondía en un 99.9% a la de perros no susceptibles al fármaco, situándose la única diferencia en la ausencia, en los Collies susceptibles, de cuatro pares de bases en el ADN. Este cambio estructural resulta en la traducción, en los animales homocigóticos, de un codón stop prematuro, obteniéndose así una proteína de sólo un 7.1% de la longitud normal.
]]> En este sentido, ya se han realizado estudios para determinar el porcentaje de Collies que portan el alelo mutante. Así, en Estados Unidos (26) se comprobó que de los 40 animales estudiados, un 35% (14 perros) eran homocigóticos para el alelo mutante, mientras que un 42% (17 animales) eran heterocigóticos, concluyendo que un elevado porcentaje de Collies podría presentar reacciones adversas a la ivermectina. En Francia (27), los porcentajes hallados para animales homocigóticos y heterocigóticos fueron, respectivamente, 48 y 32%, de un total de 83 Collies.Aunque los trabajos más numerosos se han llevado a cabo en Collies, también se ha descrito hipersusceptibilidad en otras razas, fundamentalmente perros de pastor. Así, un Bobtail que ingirió 0.15 mg/kg presentó, entre otros signos, decúbito lateral, midriasis y nistagmo (28), mientras que en dos Pastores Australianos tratados con 0.15-0.3 mg/kg se observó sialorrea, hipotermia, bradicardia, bradipnea, ausencia de reflejo pupilar y coma (29).
En este sentido, varios autores han determinado, en diversos países, la frecuencia del alelo mutante en diferentes razas de perros de pastor (30-32), destacando la elevada proporción de animales que presentaba esta mutación y la importancia de su conocimiento a la hora de establecer un tratamiento farmacológico en estas razas, por la posibilidad de presentación de reacciones adversas graves.
Así, en Australia se estudió (32) la frecuencia del alelo mutante en las siguientes razas: Collie (33 animales), Pastor Australiano (17 animales), Border Collie (7 animales) y Shetland (7 animales). Los resultados obtenidos por estos autores se muestran en la tabla 2.
En un estudio realizado el mismo año en Alemania (30), en el que se usó un número mucho más elevado de animales que en los trabajos realizados hasta el momento, se obtuvieron resultados similares. éstos se detallan a continuación, en la tabla 3.
Otro trabajo, desarrollado en Japón (31), estudió la frecuencia de esta mutación en ocho razas de perros. Estos autores, además del Collie, Pastor Australiano y Shetland, ampliaron las razas de perros investigadas, incluyendo grupos diferentes al de perros de pastor: Golden Retriever y Labrador Retriever (perros cobradores de caza), Dachshund (Teckels) y 2 razas de origen japonés: Shih Tzu (perros de compañía) y Shiba Inu (perros de trineo). Los porcentajes de animales que presentaban el alelo mutante fue muy elevado en el Collie (58.3% de 12 animales) y el Pastor Australiano (33.3% de 9 animales), siendo de 1.2% en el Shetland (42 animales). En el resto de las razas ensayadas no se encontró este alelo.
Por otra parte, en un estudio desarrollado en Estados Unidos e Inglaterra (33), se obtuvieron los siguientes resultados (Tabla 4).
]]> Si bien los porcentajes calculados son semejantes a los determinados en estudios previos, estos investigadores resaltaron el hecho de haber hallado el gen mutante en las dos razas de perros no pastores que emplearon en su ensayo: Whippet y Silken Windhound (lebreles).No obstante, hay que tener en cuenta que, en esta especie, el margen de seguridad es amplio ya que la ivermectina se administra mensualmente a la dosis de 0.006 mg/kg, dosis basada en la eficacia frente a Dirofilaria immitis (34) y muy alejada de las anteriormente señaladas.
En cuanto a los gatos, una dosis subcutánea de 0.3 mg/kg causó miosis, ataxia, temblores musculares, debilidad, coma y la muerte, a un animal de 4 meses (35). Signos similares se describieron en dos gatos de un mes, pero tratados con dosis 250 y 125 veces superiores a la terapéutica, así como en un gato de 2 años que recibió unas 16 veces la dosis terapéutica por vía subcutánea: salivación, lacrimeo, midriasis, taquipnea, taquicardia y ataxia (36).
Toxicidad subaguda y crónica. En animales de laboratorio, la ingestión diaria de ivermectina durante el período de organogénesis en ratones (0.4-0.8 mg/kg), ratas (10 mg/kg) y conejos (3-6 mg/kg), incrementó la incidencia de paladar hendido. No obstante, no se la consideró embriotóxica dado que la frecuencia de presentación de anomalías era muy baja (3). En otro estudio (37), la incidencia de paladar hendido determinada tras la administración oral diaria de 1.5 mg/kg, durante 9 días, a ratones CF-1 hembras, de un derivado de la ivermectina, fue de 100; 41 y 0%, respectivamente, en fetos con genotipos mdr1a -/-, +/- y +/+, lo que reflejaría la importancia de que la glicoproteína-P forme parte de la barrera fetoplacentaria, a la hora de proteger al feto de potenciales teratógenos .
En ratas preñadas tratadas diariamente, a lo largo de 70 días, con dosis orales de 0.05; 0.1; 0.2; 0.4; 1.2 y 3.6 mg/kg, se comprobó que a partir de 0.4 mg/kg aumentaba la mortalidad de las crías de hasta 10 días de edad (coincidiendo con el periodo de formación de la barrera hematoencefálica ) y que descendía el peso de los supervivientes en relación con los neonatos de madres no tratadas. Y se comprobó que esta toxicidad neonatal se producía a través de la leche y no por la exposición en el útero (38).
Recientemente, se ha evaluado el efecto de la ivermectina sobre la fertilidad de ratas macho, administrándose, para ello, intraperitonealmente, durante 8 semanas a la dosis semanal de 0.3 mg/kg (39). El compuesto dio lugar a un ligero descenso en el peso de los testículos, epidídimo, vesículas seminales y próstata, si bien no influía ni en la histomorfología de dichos órganos ni en las características del semen. La coadministración con verapamil, también sustrato de la glicoproteína-P, potenció este efecto y, además, provocó anomalías histomorfológicas y alteró el semen (disminuyendo la motilidad de los espermatozoides y causando alteraciones en su morfología), lo que se explicó en base a una interacción entre ambos compuestos que habría facilitado el paso de la ivermectina a través de la barrera hematotesticular.
También en conejos macho se determinó que la administración repetida de la ivermectina originaba una disminución en el peso de los órganos sexuales (40).
La ivermectina no tuvo repercusiones negativas sobre la implantación ni el desarrollo embrionario y fetal, tras su administración a una dosis del doble de la terapéutica, repetida bien durante la primera fase de la gestación bien en el periodo final de la preñez, por vía subcutánea a vacas (11), ovejas (12) y cerdas (41), y por vía oral a yeguas (42), siendo la descendencia normal en todos los casos, al igual que en perros Beagle que ingirieron dosis dobles de la terapéutica, a intervalos mensuales, durante un total de 8 meses (43).
El antiparasitario tampoco alteró el potencial reproductivo de los machos. La administración subcutánea del doble de la dosis terapéutica no redujo la calidad del semen en toros (11) o cerdos (41), ni afectó a la libido, el peso o la histomorfología de los testículos en la primera especie (11). En cuanto a la especie ovina, se indicó que la ivermectina reducía la concentración de espermatozoides y su motilidad (44). Esto contrasta con lo señalado en un ensayo previo (45), en el que con una dosis oral del doble de la terapéutica, repetida 6 veces a intervalos de 21 días, no hubo cambios ni en la histología testicular ni en la calidad del semen en machos de raza Merina, de forma similar a lo comprobado en caballos sementales tratados por vía oral a la dosis habitual (46).
Finalmente, en monos rhesus adultos que ingirieron, diariamente durante 16 días, 1.2 mg/kg no se detectaron efectos indeseables, ni tampoco en neonatos que recibieron, durante el mismo tiempo, dosis diarias de 0.1 mg/kg, animales en los que no se encontraron ni anomalías en los parámetros hematológicos o bioquímicos ni en la anatomía e histología de los distintos órganos (3).
]]> Reacciones adversas. En el ganado vacuno, el tratamiento con ivermectina en animales infectados por Hypoderma bovis e H. lineatum, provocó, respectivamente, hemorragias en el canal espinal y paresia, así como esofagitis edematosa, relacionándose dichas reacciones adversas con la muerte de las larvas provocada por el fármaco (47). La incidencia de estas reacciones es muy baja, de un 0.0001%, y se evitaría no tratando a los animales durante la migración larvaria (1).También en los caballos se ha descrito la aparición de edema subcutáneo, sobre todo en la línea ventral media, que se atribuyó a una reacción de hipersensibilidad a las microfilarias muertas de Onchocerca cervicalis al administrar la ivermectina, resolviéndose el edema en 3-4 días sin terapia adicional (48). En 1984, Karns y Luther (49) señalaron que 366 de 3316 animales desarrollaban reacciones adversas, consistiendo el 91% de ellas en edema de la línea ventral media.
En esta especie, se observaron importantes efectos adversos tras la administración intramuscular de ivermectina, que fueron achacados a la inyección intravenosa accidental o a una hipersensibilidad al excipiente. Se manifestaba la toxicidad con graves reacciones de tipo anafiláctico, que podían llegar a ser letales, lo que obligó a retirar la formulación intramuscular del mercado estadounidense 17 meses después de su introducción (15, 50, 51).
En conclusión, aunque la ivermectina es, en líneas generales, un fármaco seguro y bien tolerado, su administración puede dar lugar a efectos tóxicos, bien como consecuencia de la sobredosificación, bien por hipersusceptibilidad al compuesto. Dado que no hay antídoto específico y las alternativas se reducen al tratamiento sintomático, es importante conocer los posibles efectos tóxicos derivados de su uso y, más aún, cuando se emplea en especies distintas, o para indicaciones diferentes, a aquellas en las que está autorizada.
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