Artículo de revisión
Una mirada al estrés oxidativo en la célula
Augusto Zuluaga Vélez*; Duverney Gaviria Arias**.
*Ingeniero Químico, Estudiante de la Maestría en Biología Molecular y Biotecnología, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Tecnológica de Pereira, Pereira, Risaralda, Colombia.
Correo electrónico: azuluagav@gmail.com
**Biólogo, Magister en Biología Molecular y Biotecnología, Candidato a Doctor, Docente de la Maestría en Biología Molecular y Biotecnología, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Tecnológica de Pereira, Pereira, Risaralda, Colombia.
Recibido : 11-10-2012.
Aceptado : 16-11-2012.
Resumen
]]> Las células de nuestro cuerpo son fuente de especies reactivas, las cuales, ayudado por una disfunción de las defensas antioxidantes, pueden atacar moléculas fundamentales, desencadenando desordenes graves como la neurodegeneración. En esta revisión se describen las especies reactivas como el anión radical superóxido, el anión hidroxilo, el peróxido de hidrógeno, el ácido hipocloroso, el óxido nítrico y el peroxinitrito, con fuentes como, la cadena de transporte de electrones y las enzimas monoamino oxidasa y NADPH oxidasa. También se detallan los mecanismos de defensa antioxidante endógenos y como una falla de los mismos origina agregación de proteínas, oxidación de bases nitrogenadas en la molécula de ácido desoxirribonucleico (ADN) y peroxidación lipídica.Palabras clave: estrés oxidativo; especies reactivas; agregación de proteínas; peroxidación lipídica y daño en ADN.
A look to the oxidative stress in the cell
Abstract
The cells of our body are a source of reactive species, which, aided by a dysfunction of antioxidant defenses can attack key molecules, triggering serious disorders such as neurodegeneration. This review describes the reactive species such as superoxide anion radical, hydroxyl anion, hydrogen peroxide, hypochlorous acid, nitric oxide and peroxynitrite also from sources such as the electron transport chain, the monoamine oxidase and NADPH oxidase. It also details the endogenous antioxidant defense mechanisms and as its failure triggers aggregation of proteins, oxidation of nitrogenous bases in the dexoxyrrybonucleic acid (DNA) molecule and lipid peroxidation.
Key words: oxidative stress; reactive species; protein aggregation; lipid peroxidation; and DNA damage.
Introducción
Los seres humanos necesitan oxígeno para sobrevivir, pero la hiperoxia produce toxicidad, incluyendo neurotoxicidad (1). De hecho, nos encontramos con que esto sucede en todos nuestros tejidos todo el tiempo, incluso en 21% deO2, siempre hay un nivel basal de daño oxidativo al ácido desoxirribonucleico (ADN), los lípidos y las proteínas (2,3). Así, los sistemas que reparan y reemplazan las biomoléculas oxidadas son esenciales, y fallas en ellos, contribuyen a la neurodegeneración (4). En aerobios sanos, hay un equilibrio entre la producción de diversas especies reactivas (especies reactivas de oxígeno, especies reactivas de cloro y especies reactivas de nitrógeno) y las defensas antioxidantes (5-8). Estas especies no son completamente eliminadas ya que son moléculas críticas en procesos biológicos como la transducción de señales, la plasticidad sináptica, la formación de memoria (9), defensa contra las infecciones y coordinadores de la respuesta inflamatoria (10,11).
Sin embargo, muchas especies reactivas pueden lesionar los tejidos humanos y, si esto sucede a menudo, el resultado es el desarrollo de cáncer, enfermedades neurodegenerativas y diabetes (12-15). De todas formas, esto suele ocurrir en los años post-reproductivos, donde los mecanismos de reparación tienden a fallar (16), probablemente porque, la evolución ha seleccionado invertir los escasos recursos energéticos sólo hasta que la reproducción se ha completado y la descendencia puede sobrevivir. Un ejemplo extremo de esto es el salmón del océano Pacífico (género Oncorhynchus), el cual crece, se reproducen una sola vez, y luego se deteriora rápido y muere. Las posibilidades de que un salmón del Pacífico sobreviva para reproducirse una vez más son pequeñas, y la evolución como de costumbre, no favoreció a mantener los recursos para la supervivencia después de la reproducción (17).
La presente revisión tiene por objeto describir las especies reactivas (el anión radical superóxido, el anión hidroxilo, el peróxido de hidrógeno, el ácido hipocloroso, el óxido nítrico y el peroxinitrito), sus fuentes endógenas (la cadena de transporte de electrones y las enzimas monoamino oxidasa y NADPH oxidasa), los mecanismos de defensa enzimáticos que posee la célula y como un desequilibrio en estos, llamado estrés oxidativo, tiene un efecto adverso en las macromoléculas celulares (Figura 1). En proteínas, esto viene acompañado de pérdidas en la funcionalidad y la eficiencia de la catálisis, en agregación de distintas cadenas peptídicas y en la inhibición del proteasoma. En la hélice del ADN, las especies reactivas interaccionan con las bases nitrogenadas, introduciendo grupos hidroxilo, generando mutaciones y malos apareamientos entre las bases. Y finalmente, en lípidos, se produce una reacción en cadena por radicales libres, donde el resultado es un peróxido lipídico que desencadena alteraciones en las membranas celulares.
]]> Para esta revisión se usó como fuente principal de consulta la base de datos ScienceDirect® dispuesta por la Universidad Tecnológica de Pereira, de ésta, se analizaron 118 artículos, los cuales se escogieron por su importancia y pertinencia en el tema. Asimismo se consultaron libros destacados en las áreas de bioquímica y química (18-21).
Radicales libres y especies reactivas de oxígeno (ROS)
Los electrones en los átomos y moléculas ocupan las regiones del espacio conocidas como orbitales. Cada orbital puede contener un máximo de dos electrones. Por ejemplo, los dos electrones que forman un enlace covalente ocupan el mismo orbital, pero tienen espines opuestos. Si un orbital contiene sólo un electrón, se dice que el electrón está desapareado. Un radical libre se define como cualquier especie que contiene uno o más electrones no apareados (20,21). El término radical libre y especies reactivas de oxígeno (ROS por sus siglas en inglés) son comúnmente usados simultáneamente, sin embargo, el termino ROS es referido a un número de moléculas químicamente reactivas derivadas del oxígeno(O2) (8,22). Las ROS incluyen el radical superóxido (O2-), el radical hidroxilo (-OH), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el ácido hipocloroso (HOCl). Las ROS son muy reactivas y tóxicas, dos términos que no son necesariamente iguales (por ejemplo, el H2O2 es poco reactivo, pero más tóxico que el O2, por su habilidad para permear las membranas biológicas y por el tiempo que permanece en la célula) (16,23,24).
Anión Radical Superóxido
Si un solo electrón se suministra al O2, entra en uno de los orbitales pi antienlazantes para formar un par de electrones allí. El producto es el radical superóxido (O2-) nombre completo anión radical superóxido (el punto superíndice denota un radical libre). Es una especie potencialmente tóxica, puede iniciar reacciones que dan lugar a otras ROS. Este anión es formado por muchas reacciones catalizadas enzimáticamente, tales como, el paso de hipoxantina a xantina por la xantina oxidasa (25-27), la formación de ácidos carboxílicos de los aldehidos por la aldehido oxidasa (28), y la NADPH oxidasa (29,30), entre otras, además de reacciones no enzimáticas como la oxidación de la cisteína (31,32).
Peróxido de Hidrógeno
H. J. H. Fenton en el siglo XIX reportó el potencial oxidante de este compuesto, no radical libre, cuando es mezclado con sales de hierro, ya que produce radicales •OH, compuestos altamente tóxicos (33). Es por eso, que su reactividad depende en gran medida de la disposición de metales de transición, además de su alta difusión a través de la membrana (34,35). En medio biológico es formado por varias vías, la primera es después de la reducción directa del O2 por dos electrones, además de la reducción de anión superóxido por la enzima superóxido dismutasa de cobre y zinc (Cu-Zn-SOD) en el citosol o la superoxido dismutasa de manganeso (Mn-SOD) en la mitocondria (22,36-39). También se puede producir peróxido de hidrógeno a través de las reacciones catalizadas por la xantina oxidasa (25,27) y la aldehido oxidasa (40).
Ácido Hipocloroso
El HOCl, es el mayor oxidante producido por leucocitos activados en presencia de mieloperoxidasa (MPO), la cual necesita como sustrato ión cloruro, un protón y peróxido de hidrógeno. MPO es un tetrámero, fuertemente glicosilado de unos 150 kDa; abundante en neutrófilos, monocitos, macrófagos y microglias (7,41,42) en el cerebro. Este, se secreta al compartimento fagolisosomal después de la activación de fagocitos por una variedad de agonistas como por ejemplo el péptido beta-amiloide (Ap) (43,44).
]]> Radical Hidroxilo (•OH)Es la especie más reactiva, tiene una vida promedio de 10-9 segundos. Debido a su reactividad su acción se limita a sitios cerca del lugar de su producción. Puede ser formado en vivo como un resultado de radiación electromagnética de alta energía (rayos x) (45). También puede formarse con la adición de Fe (II) por la reacción de Fenton y con la reacción de Haber-Weiss que tiene lugar entre las formas oxidadas de Fe+3 o Cu+2 (16,46,47).
Especies reactivas de nitrógeno (RNS)
Las RNS son referidas al óxido nítrico (NO) y a moléculas derivadas de él, tales como peroxinitrito (ONOO-) y dióxido de nitrógeno (NO2). Las RNS han sido diferenciadas de las ROs debido a que generalmente tienen una vida media más larga que especies como el •OH y el O2-, lo que las hace más dañinas (48).
Óxido Nítrico (NO)
El óxido nítrico (NO), que es un gas de corta duración, muy difusible y considerado un radical libre de nitrógeno, tiene funciones fisiológicas y patológicas en muchos tejidos de mamíferos. El NO actúa como neurotransmisor en el sistema nervioso central y periférico, pero pueden ser neurotóxico en altas concentraciones (49,50). Este, induce la apoptosis en las células neuronales, y ha sido implicado en una variedad de procesos patológicos, como la isquemia cerebral, la neurodegeneración y la inflamación (51,52). Se produce por oxidación de L-arginina con oxígeno y NADPH como donante de electrones, es catalizada por una enzima llamada óxido nítrico sintasa (NOS) (53,54).
Anión peroxinitrito (ONOO-)
Es una especie oxidante de vida corta que se produce por la reacción del óxido nítrico (NO) y superóxido (O2-) (55). Los sitios de formación de peroxinitrito se supone que están espacialmente asociados con las fuentes de superóxido, tales como el NADPH oxidasa en la respiración mitocondrial, ya que, aunque el NO es relativamente estable y difunde fácilmente, el superóxido tiene una vida mucha más corta y su difusión a través de membranas biológicas es restringida (56). A pH fisiológico, ONOO- se protona rápidamente a ácido peroxinitroso, ONOOH, el cual puede causar daños adicionales al degradarse en radical hidroxilo (57).
Fuentes de las especies reactivas de oxígeno (ROS)
Mitocondria como fuente máxima de ROS En condiciones fisiológicas normales, la fosforilación oxidativa mitocondrial cuenta con más del 90% de la producción de ATP en la mayoría de células y tejidos. Las mitocondrias también están implicadas en el mantenimiento principal de la homeostasis de Ca+2, además de llevar a cabo los pasos críticos de reacción de metabolismo de las hormonas esteroides, la síntesis de pirimidina, la eliminación de amoniaco a través de ciclo de la urea, y la muerte celular programada (58). Gracias a la cadena de transporte de electrones mitocondrial (METC), este orgánulo está especializado en la conservación de la energía redox de nutrientes en forma de un gradiente electroquímico a través de la membrana mitocondrial interna, dicho gradiente se utiliza para fosforilar ADP y generar de esta manera ATP (19).
]]> La cadena de transporte de electrones mitocondrial es una fuente importante de ROS intracelulares [2, 10, 18, 41], con la mayoría de las ROS se producen como resultado de la reducción parcial de oxígeno molecular formando anión superóxido (O2-) durante el proceso de la fosforilación oxidativa.Cadena de transporte de electrones
La maquinaria de la fosforilación oxidativa mitocondrial se compone de cuatro complejos de multisubunidades (complejo I-IV) (18,19). A partir de intermediarios del ciclo de Krebs (NADH y FADH2), los electrones ingresan en el complejo I o II, y se transfieren al complejo III, a continuación, para el complejo Iv, y finalmente al O2 como aceptor final de los electrones de los organismos aerobios. La energía redox liberado durante el proceso de transferencia de electrones en los complejos I, III y Iv se utiliza para bombear activamente H+ de la matriz mitocondrial al espacio intermembranal; el gradiente electroquímico de H+ a través de la membrana interna es utilizado finalmente por el complejo ATP sintasa para producir ATP (24,36,59-61).
El Complejo I (NADH: ubiquinona oxidorreductasa), un complejo enzimático de 45 subunidades, cataliza el primer paso de la cadena de transporte de electrones utilizando la unión no covalentemente a grupos prostéticos (mononucleótido de flavina o FMN y iones de azufre) (62). Siete subunidades (ND1, 2, 3, 4L, 4, 5, 6) están codificadas por el ADNmt, mientras que los otros son codificadas por el ADN nuclear. Las proteínas codificadas por el ADNmt constituyen la mitad del núcleo catalítico, mientras que siete subunidades codificadas por ADN nuclear (NDUF-S1, S2, S3, S7, S8, V1,V2) comprenden la otra mitad. Un complejo I defectuoso ocasiona un incremento en la generación de radicales libre, lo que ocasiona un déficit de energía en la fosforilación oxidativa y un aumento del daño oxidativo (63,64).
Por otro lado, Q-citocromo c oxireductasa (complejo III) es una fuente bien documentada de ROS (60,65-67). El complejo es un dímero de monómeros idénticos, cada uno con 11 diferentes subunidades. El núcleo funcional de cada monómero es de tres subunidades: citocromo b con sus dos grupos hemo (BH y BL), la proteína de hierro-azufre Rieske con su centros 2Fe-2S; y el citocromo c1 con su grupo hemo (19). Este complejo respiratorio transfiere electrones desde el ubiquinol (QH2) al citocromo c. La QH2 es oxidada a ubiquinona (Q) en una compleja serie de reacciones que implica primero la formación de la semiquinona radical (Q-) en el sitio de Qp de Complejo III, que se enfrenta al espacio intermembrana, por donación de un electrón desde QH2 a la proteína de Rieske y luego al citocromo c. Un electrón de la Q- formada en Qp se transfiere entonces al sitio Qn (que se enfrenta a la matriz mitocondrial), donde Q se reduce a Q-. El Q- del Qn se reduce a QH2 por un electrón proporcionado por un segundo Q- formado en el sitio Qp. El resultado de este ciclo es que Q- está formada tanto en el Qp como en el sitio Qn. Debido a que el par Q- /Q está altamente reducido, O2-puede estar formado por donación de electrones de la misma, siempre y cuando O2 tenga acceso a cualquiera de estos sitios dentro del complejo. Aunque el sitio Qp se cree generalmente que es más accesible para O2 (68), también hay pruebas de la formación de superóxido en el sitio Qn (61).
La citocromo c oxidasa o complejo IV es la oxidasa terminal de la cadena de transportes de electrones (18,19). Esta enzima en mamíferos contiene 13 subunidades de las cuales 3 son catalíticas y son codificadas por los genes mitocondriales. Las otras 10 subunidades se cree que tienen roles regulatorios y/o estructurales. La enzima contiene dos grupos hemo y dos centros Cu+2 en sus centros catalíticos (58). Una disfunción de esta enzima se refleja en varios desordenes como cáncer, isquemia y diabetes (38,69-71), además de neurodegeneración provocado por la sobre producción de anión superóxido (61,72).
Monoamino oxidasa
Las monoamina oxidasas (MAO-A y MAO-B) están localizadas en la membrana externa de la mitocondria en varios tejidos de los mamíferos (24,73,74). Estas enzimas catalizan la oxidación de monoaminas por liberación de peróxido de hidrógeno (3,7,73). Las MAOs de las mitocondrias de las células en el cerebro juegan un importante rol en la degradación de neurotransmisores como la dopamina y noradrenalina (75-77).
NADPH Oxidasa
Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH) oxidasa es una enzima que cataliza la producción de superóxido (O2--) a partir de oxígeno y NADPH, en células endoteliales (78), fagocitos (79) y células del sistema nervioso central (11,80). Estudios indican que este complejo debe ser bien regulado debido a que la producción de ROS es muy rápida y conlleva fácilmente a una disfunción mitocondrial y neuroinflamación (10,11,81). El complejo consta de 5 subunidades, 3 citoplasmáticas (p67PHOX, p47PHOX and p40PH0X), 2 que abarcan la membrana (gp91PHOX, p22PHOX) y proteína G de bajo peso molecular (rac1 o rac2) (82). La subunidad gp91PHOX es la catalítica, responsable de la transferencia de electrones entre el NADPH y el oxígeno molecular, así como la conductancia del H+.
]]> Sistemas enzimáticos antioxidantesEn presencia de oxígeno, los organismos han sido forzados a desarrollar mecanismos de defensa frente a las ROS, como son los antioxidantes y las enzimas de degradación de ROS. Los antioxidantes son sustancias biológicas que compiten con sustratos oxidables por las ROS, para inhibir el proceso de oxidación en moléculas fundamentales como las bases nitrogenadas del ADN y los lípidos de membrana, dentro de estos, se encuentra la vitamina C (15), vitamina E (83) y los polifenoles (38,84). Las enzimas de degradación de ROS endógenas son la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT) y la glutatión peroxidasa (GPx) (60,85); una forma integrada en que actúan estas enzimas puede observarse en la Figura 2. Adicionalmente, existe otro mecanismo de defensa llamado el sistema tiorredoxina, que actúa no sobre las especies reactivas, sino, en la reducción de algunas moléculas oxidadas (86).
Superóxido dismutasa (SOD)
El rol catalítico de la SOD fue descubierto por Irwin Fridovich and Joe McCord en 1969. La SOD es una enzima que cataliza la reducción del ión superóxido a H2O2 (59,87), el cual es fácilmente metabolizado a agua por la GPx y la CAT. La SOD se presenta de dos formas, con cobre y zinc (Cu-Zn-SOD) y con manganeso (Mn-SOD). La Cu-Zn-SOD se halla en el citosol, tiene un peso de 32KDa y posee dos dominios idénticos. Mientras que la Mn-SOD está en la matriz mitocondrial y posee una masa de 88 kDa con 4 dominios idénticos (88).
Glutatión peroxidasa (GPx)
Las células de mamíferos contienen cinco isoformas de la glutatión peroxidasa, que usan como cofactor el selenio. La citosólica GPx (GPx1), la gastrointestinal GPx (GPX2), la plasmática GPx (GPx3), la fosfolípido hidroperoxidasa (GPx4), y la GPx6, expresada sólo en el sistema olfativo (89). Todos GPxS puede reducir el peróxido de hidrógeno, peróxidos de alquilo, hidroperóxidos de ácidos grasos, sin embargo, GPx4 también reduce hidroperóxidos en lipoproteínas y lípidos complejos tales como los derivados de ésteres de colesterol, colesterol y fosfolípidos (90).
H2O2 reacciona con el grupo (-seH) de la selenocisteína (U) en el centro activo de GPxs generando un selenio oxidado (-seOH), que luego se reduce paso a paso por dos moléculas de glutatión (tripéptido de L-cisteína, ácido L-glutámico y glicina), llamado comúnmente GsH. La reacción requiere la desprotonación de U (-se-), que se produce fácilmente a pH fisiológico y genera disulfuro de glutatión (GssG) rápidamente, garantizando la eliminación de H2O2 (91). GssG a su vez se puede reducir de nuevo a GsH con la ayuda de NADPH y la enzima glutatión reductasa (GR), formando un ciclo redox (92). La participación del residuo de selenocisteína en la catálisis de los GPxs fue demostrado por mutagénesis sitio dirigida, ya que cuando se intercambió a cisteína en un GPx, la actividad específica disminuyó dos a tres órdenes de magnitud (93).
Catalasa (CAT)
La catalasa es una enzima codificada por un solo gen en los mamíferos, que actúa como antioxidante importante al descomponer el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno (66, 94). La enzima activa es una proteína homo tetramérica de aproximadamente 240 kda, que contiene 4 grupos prostéticos hemo (95). La catalasa es principalmente localizada en los peroxisomas de la mayoría de las células en el cerebro (96), un cambio del nivel de ésta, es asociado a procesos neurodegenerativos (97) y a la aparición de gliomas (98).
]]> Sistema Tiorredoxina (Trx/TrxR)Las tiorredoxinas (TRX) son proteínas de 12 Kda que actúan como antioxidantes, facilitando la reducción de otras proteínas a través de un intercambio tiol-disulfuro en la cisteína, gracias a dos residuos de cisteína que posee. Es ubicua y se encuentra conservada en muchos organismos (99). estas proteínas son mantenidas en estado reducido por la tiorredoxina reductasa, en una reacción dependiente de NADPH.
La tiorredoxina (Trx), la tiorredoxina reductasa (TxR) y el NADPH, comprenden el sistema tiorredoxina, el cuál, tiene un gran número de funciones en la expresión genética, la defensa contra el estrés oxidativo y la apoptosis (100). Las tres isoenzimas de TrxR de mamíferos contienen un residuo de selenocisteína esencial para su catálisis y usado como diana de varios fármacos en el tratamiento del cáncer y en la intoxicación por mercurio. (101).
Daño oxidativo en proteínas
Modificaciones oxidativas a las proteínas puede dar lugar a alteración de sus funciones y estructura, además del aumento en su hidrofobicidad lo que aumenta su potencial de agregación. Curiosamente, esto conduce a que las proteínas se sometan a la proteólisis, basada principalmente en el proteasoma (96). Ineficiencia de este sistema podría tener consecuencias devastadoras en células de mamífero, tales como cáncer, enfermedades neurodegenerativas y apoptosis (102-104).
El proteasoma 26S es un complejo compuesto por una unidad catalítica (20S) y una unidad reguladora (19S) (18). El nucleo 20S del proteasoma, llamado así por su constante de sedimentación, es la subunidad principal del sistema proteasomal, una estructura celular muy compleja implicada en la degradación proteolítica de proteínas oxidadas, regulación proteica, control de calidad de proteínas, regulación del ciclo celular, expresión génica, respuestas inmunitarias , carcinogénesis, reparación del ADN y, probablemente, muchas otras funciones celulares (104). El núcleo 20S es una estructura cilíndrica hueca (160 x 100 A) construido a partir de cuatro anillos homólogos (dos a y dos p) cada uno con siete subunidades, dispuestos en una secuencia appa. Todas las proteínas oxidadas, cuyos aminoácidos oxidados no contengan azufre, serán degradados por el sistema proteasomal (105).
Dado que las proteínas proporcionan el mayor grupo de moléculas celulares, la probabilidad de la oxidación de proteínas está aumentada en las células sometidas a estrés oxidativo y por lo tanto la cantidad de proteínas disfuncionales en la célula se aumenta (3). Cuando esto ocurre pueden distinguirse tres etapas diferentes que dependen de la cantidad de oxidación (106). La primera etapa es cuando la proteína está sólo ligeramente modificada, pero la estructura principal sigue intacta, lo que resulta quizás en una moderada reducción de la actividad. En la siguiente etapa la cantidad de daño infligido es suficiente para causar un despliegue parcial de la proteína, mientras que las secuencias hidrofóbicas que generalmente están cubiertas dentro de proteínas solubles globulares están expuestas en la superficie. Y en la tercera etapa ocurre si la proteína dañada no es reconocida y degradada por el proteasoma, así se forma un agregado de proteínas altamente oxidadas que contiene uniones covalentes de residuos de otras proteínas (30-70%), lípidos (20-50%) y azúcares llamados lipofuscina (103, 107, 108). En esta etapa, las proteínas no son lo suficientemente largas como para entrar en el proteasoma. Debido a que es una etapa final de oxidación, la lipofuscina no es el resultado inmediato del estrés oxidativo, sino más bien un efecto a largo plazo de dosis baja de estrés crónico (no letal).
El principal efecto que tiene lipofuscina es la inhibición del proteasoma (105, 109). Aunque los mecanismos no están del todo dilucidados, el hecho de que el proteasoma reconozca estructuras hidrofóbicas como sustrato sugieren que la superficie glicolipídica de la lipofuscina es reconocida también como sustrato. Así, la actividad proteasomal cae en intentos inútiles de degradación de la lipofuscina, resultando en un aumento en la cantidad de proteínas oxidadas en el citosol que no se degradan.
Daño en ADN
Como ya se descrito con anterioridad, existen fuentes tanto exógenas como endógenas de producción y degradación de especies reactivas, y su posible desequilibrio, independientemente de su origen, puede interactuar con el ADN, dando lugar a modificaciones y las consecuencias potencialmente graves para la célula (110).
]]> De las especies reactivas de oxígeno, el radical hidroxilo (•OH) reacciona con el ADN, adicionándose en los átomos de carbono que están formando dobles enlaces en las bases nitrogenadas y abstrayendo un hidrógeno del grupo metilo de la timina así como de cada uno de los enlaces carbono hidrógeno del azúcar (2'-deoxirribosa) (111). Una de las bases más propensas al daño oxidativo es la guanina. Más de 20 productos de oxidación de la base guanina han sido identificados y entre ellos el más abundante y bien estudiada es 8-oxo-guanina (8-oxoG) (3), la cual, cuando no se repara es mutagénica, ya que se ha demostrado que se aparea con la adenina (A) en lugar de citosina (C), lo que provoca transversiones (18).Para protegerse contra este daño todas las células tienen diferentes vías de reparación del ADN (4). Las tres vías principales para la reparación de daños en bases son la reparación por escisión de nucleótidos (NER) (112), la reparación por escisión de bases (BER) (14) y reparación de malos apareamientos (MMR) (113). NER elimina las lesiones que distorsionan la hélice del ADN, BER realiza reparaciones a una base específica y MMR corrige los desajustes en el apareamiento normal de las bases. Las deficiencias en las vías de reparación del ADN pueden resultar en una reducción de estabilidad de los cromosomas celulares que a su vez pueden conducir a la mutagénesis y la disfunción celular (114). En el sistema nervioso central (SNC), mayores niveles de daño del ADN, ya sea debido a una mayor exposición a agentes que dañan y/o reparación defectuosa del ADN, puede conducir a pronunciadas neuropatología, ya que se ha encontrado que el daño oxidativo del ADN se acumula preferentemente en las regiones promotoras de varios genes implicados en la plasticidad sináptica y la función mitocondrial (115).
Daño en lípidos
Las membranas celulares que proporcionan la integridad estructural de las células están compuestas de una variedad de fosfolípidos, ésteres de colesterol, colesterol, ácidos grasos y una variedad de proteínas que tienen funciones clave en la célula (116). Además, los fosfolípidos que contienen ácidos grasos como el ácido araquidónico (AraC) y ácido docosahexaenoico (DHA) pueden servir como una molécula señal en la activación celular (117, 118).
Radicales como el hidroxilo y el peroxilo pueden abstraer un átomo de hidrógeno del grupo metileno de ácidos grasos poliinsaturados, generando radicales libre de carbono. Así, la reacción inicial de radical hidroxilo con ácidos grasos produce un radical lipídico que, cuando reacciona con el oxígeno, produce lípido peroxil radical, que aún puede reaccionar con los ácidos grasos para producir hidroperóxido de lípido (119). Esta reacción en cadena llamada peroxidación lipídica, altera significativamente la estructura de las membranas y otros lípidos, lo que resulta en los procesos de alteración de la fluidez, permeabilidad, transporte y viabilidad celular (120, 121).
Debido a que el cerebro es el órgano que tiene la mayor concentración de lípidos, a excepción del tejido adiposo en cuerpos de los mamíferos (122), eventos que afecta este tipo de moléculas, ejemplo el estrés oxidativo, desencadenan serías consecuencias como los trastornos neurodegenerativos (123). A manera de reflexión final, es claro que los sistemas de defensa endógenos son propensos a fallar o son incapaces de controlar las especies reactivas cuando existe una disfunción en los mecanismos de producción. Es por eso que, la comunidad científica ha hecho un esfuerzo importante por encontrar antioxidantes exógenos que logren mitigar los alcances de las ROS en las macromoléculas y que ayuden a mantener el balance redox en la célula. Un tipo de compuestos con estas características son los polifenoles, moléculas con presencia de más de un grupo hidroxilo fenólico, con excelentes propiedades de quelación de metales de transición y que gracias al apreciable número de dobles enlaces carbonocarbono que poseen, los hace sustancias anti-radicales libres (124-128).
Agradecimientos
Agradecemos al Dr. José William Martínez por su continua motivación en la consecución de esta revisión y por sus sugerencias para el mejoramiento de la misma.
Conflicto de intereses:
Los autores declaramos no tener conflicto de intereses.
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