Artículo de Revisión

Criptococosis

Mercedes Tello,1 Ericson Gutiérrez,2,3 Vilma Béjar,4 Carlos Galarza,5 Willy Ramos,5 Alex G Ortega-Loayza.6*

¹ Facultad de Ciencias Biologicas, Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM), Lima, Peru.

² Unidad de Analisis y Generacion de Evidencias en Salud Publica, Instituto Nacional de Salud, Lima, Peru.

³ Facultad de Medicina, Universidad de San Martin de Porres, Lima, Perú.

⁴ Laboratorio de Micologia. Instituto de Medicina Tropical “Daniel Alcides Carrion”, Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM), Lima, Peru.

⁵ Instituto de Investigaciones Clínicas, Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM), Lima, Peru.

⁶ Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, Estados Unidos de America.

Fecha de Recepción: 04-02-2013.

Fecha de Aceptación: 16-07-2013.

La criptococosis es una infección micótica de distribución mundial, producida principalmente por el complejo Cryptococcus neoformans/Cryptococcus gattii (C. neoformans/C. gattii), ambos se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza. C. neoformans afecta principalmente a personas inmunocomprometidas y C. gattii a pacientes inmunocompetentes expuestos a al nicho ecológico del hongo. Por lo general la puerta de entrada es por vía respiratoria y posteriormente se disemina a otras regiones del cuerpo, principalmente el sistema nervioso central. El diagnóstico se realiza por observación directa del hongo, estudios histopatológicos, aislamiento en cultivos y la presencia de antígeno capsular. Las manifestaciones cutáneas pueden ser por inoculación primaria a la piel, denominada criptococosis cutánea primaria o por diseminación hematógena como parte de una enfermedad sistémica, lo que se denomina criptococosis cutánea secundaria. Las principales diferencias son que en la primera existe un antecedente traumático previo, menor porcentaje de pacientes inmunodeprimidos y lesiones únicas o confinadas a las manos o áreas descubiertas. Aunque la incidencia de criptococosis ha disminuido con el tratamiento antirretroviral de gran actividad, aun es prevalente en regiones donde no se accede a este tratamiento, así mismo las manifestaciones cutáneas son difíciles de reconocer por lo que es importante que el médico considere este diagnóstico en pacientes con el virus de inmunodeficiencia humana o pacientes que antecedente traumático expuestos a la ecología del hongo como heces de palomas, tierra o madera en descomposición.

Palabras clave: Criptococosis; Cryptococcus gattii; Cryptococcus neoformans.

Cryptococcosis

Abstract

Cryptococcosis is an opportunistic fungal infection of worldwide distribution, mainly produced by the complex Cryptococcus neoformans / Cryptococcus gattii, both are widely distributed in nature, primarily affecting immunocompromised patients. Generally the gateway is through inhalation and later spread to other regions of the body, especially the central nervous system. The diagnosis is performed by direct observation of the fungus, histopathology, culture isolation and the presence of capsular antigen. Cutaneous manifestations may be for primary inoculation to the skin, called primary cutaneous cryptococcosis or for hematogenous spread as part of a systemic disease, which is called secondary cutaneous cryptococcosis. The main differences are a previous trauma, lower percentage of immunocompromised patients and single lesions confined to the hands or bare spots in the first case. Although the incidence of cryptococcosis has decreased with highly active antiretroviral therapy, is still prevalent in regions where there is not access to this treatment, also the skin manifestations are difficult to recognize what is important for the physician to consider this diagnosis in patients with the human immunodeficiency virus or patients with traumatic history exposed to ecology of the fungus as pigeon excreta, soil or decaying wood.

Key words: cryptococcosis; Cryptococcus gattii; Cryptococcus neoformans.

La criptococosis es una infección micótica de distribución mundial causada principalmente por el complejo Cryptococcus neoformans/C. gattii, se produce mayormente en pacientes inmunocomprometidos [1]. En la actualidad su incidencia ha disminuido por el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), sin embargo esta aún es alta en regiones sin acceso a TARGA [2]. Las características clínicas también han variado por este tratamiento apreciándose otras manifestaciones como el síndrome de reconstitución inmune en pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) [3].

El género Cryptococcus incluye alrededor de 100 especies, de las cuales sólo el complejo Cryptococcus neoformans/C. gattii son consideradas patógenos para los humanos [4], aunque existen referencias en la literatura de otras especies que causan enfermedad esporádicamente (C. albidus, C. laurentii, C. uniguttulatus, C. humicola, C. curvatus, C. luteolus) [5]. C. neoformans está dividido en tres variedades: C. neoformans var. grubii (Serotipo A), C. neoformans var. neoformans (serotipo D), e hibridos de ambas variedades (serotipo AD) [6].

C. gattii tiene los serotipos B y C además hibridos de C. gattii X C. neoformans var. neoformans (serotipo BD) y de C. gattii X C. neoformans var. grubii (Serotipo AB) han sido recientemente descritos [6].

El complejo Cryptococcus neoformans/C. gattii puede afectar cualquier región anatómica, pero tienen predilección por el Sistema Nervioso Central (SNC). La infección cutánea puede ser primaria por inculcación directa del hongo en la piel o secundaria por diseminación hematógena desde otras regiones anatómicas. Las manifestaciones cutáneas son muy variadas y existen algunas características para diferenciar la forma primaria de la secundaria, las cuales se exponen posteriormente. La presente revisión se realizó con el objetivo de sintetizar la información actual sobre la epidemiología, microbiología y manifestaciones clínicas de la criptococosis, con énfasis en las manifestaciones cutáneas.

Etiología

Existen dos estados perfectos o telemórficos (estados de reproducción sexual) los cuales son Fillobasidiella neoformans var neoformans que se deriva de Cryptococcus neoformans y Fillobasidiella neoformans var bacillispora que se deriva de Cryptococcus gattii [7]. El hongo se comporta como heterotálico, encontrándonse dos tipos de aislamientos en la naturaleza la variedad “a” y la “a”; más del 95% de los aislamientos clínicos corresponden a la variedad a [8].

En su fase anamorfa los Cryptococcus son levaduras redondas u ovales (4-6 |im), rodeadas de una cápsula polisacárida de tamaño variable (Figura 1). Los aislamientos de fuentes ambientales, son por lo general pequeños [4 |rm) con cápsula prácticamente inaparente mientras que en los de origen clínico sucede lo contrario (> 30 |rm) [9]. Basado en las diferencias antigénicas de la capsula se identificaron cinco serotipos: A, B, C, D y AD [9]. Entre los factores de patogenecidad de Cryptococcus se encuentra la cápsula, la capacidad de adherencia y las proteínas con actividad enzimática como las proteinasas, las fosfolipasas las fenoxilasas y las ureasas [10].

La incidencia de la criptococosis aumentó con el inicio del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en la década de 1980. Tras el advenimiento de la terapia antirretroviral altamente efectiva (TARGA) desde mediados de 1990, su frecuencia comenzó a disminuir en los países desarrollados. De esta manera un estudio realizado en EEUU (Atlanta, Georgia, y Houston, Texas) demuestra que la incidencia de criptococosis disminuyó de 2,4 - 6,6 % (1992-1993) a 0,2-0,7% (2000) [14], así mismo otro estudio realizado en Francia demuestra una disminución del 46% en la incidencia de criptococosis [15].

Sin embargo en países sin acceso a TARGA la incidencia de criptococosis es aun alta [2]. Así mismo, se reporta que hasta el 6 % de las personas con deterioro de la función de la inmunidad celular debido a otras causas (como neoplasias, lupus eritematoso sistémico, trasplante de órgano sólido o médula ósea, diabetes, sarcoidosis, tratamiento con corticoides u otra medicación inmunosupresora) se encuentran en riesgo de presentar criptococosis [16]. Se estima que actualmente a nivel mundial se presentan más de 1.000.000 de casos anuales de neurocriptococosis con un total de 625.000 fallecidos, la mayoría de los casos provienen de África Subsahariana (Figura 2) [9].

Figura 2

En los últimos años la criptococosis ha recobrado importancia sobre todo por los recientes brotes de C. gattii en Vancouver, Canadá los cuales ocurrieron en pacientes inmunocompetentes [13]. También se han reportado casos de esta cepa en lugares alejados como Puget Sound, Washington [17] e incluso en turistas Europeos que regresaban de Vancouver, dos de ellos después de un largo tiempo desde su retorno [18]. En estos brotes hubo una gran cantidad de afectados por lo que las autoridades de salud declararon esta enfermedad como de notificación obligatoria [19].

Estudios genéticos demuestran que los brotes ocurridos la costa occidental Canadá y EE.UU. fueron producidos principalmente por el genotipo AFLP5/VGII, a su vez estos aislamientos presentan tres linajes clonales distintos que han sido designados como VGIIa (mayor), VGIIb (menor) y VGIIc (emergente) [20].

Estos genotipos ocasionan mayor letalidad en los animales de experimentación, a su vez, muestran valores de concentración inhibitoria mínima más elevados frente a diversos antifúngicos. Desde finales de 1990 hasta la actualidad cerca de 300 personas han sido afectadas las cuales presentan por lo general cuadros clínicos más tórpidos con pobre respuesta al tratamiento [20].

El hongo ingresa al organismo principalmente por la inhalación de esporas (Figura 3), la infección pulmonar es usualmente asintomática o puede resultar en una neumonía autolimitada que se puede resolver en algunas semanas o meses aún en ausencia de tratamiento [21]. Posteriormente se puede diseminar por vía hematógena al sistema nervioso central, hueso, próstata y la piel. La meningitis o las lesiones focales cerebrales constituyen el cuadro clínico más típico. La respuesta del organismo ante la infección depende principalmente de la inmunidad celular [22]. A continuación se describen las principales manifestaciones clínicas de la criptococosis.

Estudios en ratones demuestran que Cryptococcus neoformans cruza la barrera hematoencefálica por migración transcelular a través del endotelio cerebral y posteriormente prolifera en el espacio subaracnoideo [24]. Los pacientes pueden presentar meningitis o meningoencefalitis, que se pueden presentar de manera aguda, subaguda o crónica [25].

En pacientes inmunodeprimidos la respuesta inflamatoria meníngea es escasa, por lo que las formas de presentación son menos sintomáticas que en pacientes inmunocompetentes. Por esta razón frente a un paciente VIH positivo con fiebre, sin foco clínico o escazas manifestaciones clínicas, uno de los planteaminentos diagnósticos es la meningoencefalitis por C. neoformans. En estos pacientes el líquido céfalo raquídeo (LCR) presenta alteraciones inespecíficas y la presión de apertura está elevada con frecuencia [26]

En caso de los pacientes inmunocompetentes la presentación clínica es severa, ellos se ven afectados principalmente por C. gattii. Estas manifestaciones se deben a la reacción inflamatoria producida por los pacientes inmunocompetentes, es habitual la presencia de lesiones

granulomatosas denominados “criptococomas”, las cuales se localizan principalmente a nivel de hemisferios cerebrales, aunque también pueden ser vistos en cerebelo o la medula espinal con menor frecuencia [27]. Estos pacientes tienen usualmente presión intracraneal elevada, signos de focalización, y una mala respuesta a la terapia antifúngica, además el tiempo de presentación de la enfermedad es mucho más largo [28].

Piel

La criptococosis cutánea puede ser primaria o secundaria, la criptococosis cutánea primaria (CCP) ha sido definida en la literatura como la identificación del Cryptococcus en la biopsia o el cultivo de la piel en ausencia de enfermedad diseminada [29]. La criptococosis cutánea secundaria (CCS) se presenta por diseminación hematógena del hongo a la piel, lo que ocurre entre el 10-20% de los casos [30]. La criptococosis primaria ocurre usualmente en áreas de trauma previo como una lesión por un cuerpo extraño o la mordedura de algún animal. Las personas con hobbies u ocupaciones que las exponen a lesionarse en áreas donde existen excrementos de palomas o detritus de árboles tienen mayor probabilidad de presentar CCP [31].

Neuville et al. [42] propusieron una serie de características para diferenciar entre la CCP y la CCS, en el primer caso los pacientes son de mayor edad, con menor porcentaje de inmunosupresión, antecedente traumático previo frecuente y lesiones solitarias o confinadas a las manos o áreas descubiertas. Por el contrario en la CCS las lesiones suelen ser múltiples y dispersas, ubicadas tanto en áreas del cuerpo expuestas y no expuestas, principalmente en la cabeza y cuello.

Ocular

Más del 50% de pacientes con neurocriptococosis presentan manifestaciones neuroftalmológicas siendo la más frecuente el papiledema secundario a la meningitis. Sólo un 5% de las meningitis se asocian a afectación intraocular, por lo que la coroiditis es infrecuente [43].

La coroiditis suele ser multifocal y bilateral con lesiones numulares blanco-amarillentas de tamaño variable la cual suele asociar papiledema. La vitritis es característica pero muy rara (diagnóstico diferencial con Pneumocistis jirovecii) e indicaría evolución a endoftalmitis. Normalmente son asintomáticas o cursan con leve disminución de la agudeza visual, mientras que las disminuciones importantes se asocian a una neuritis por infiltración directa del nervio óptico. Otras manifestaciones oculares menos frecuentes son: granulomas en párpados, iris, cámara anterior, limbo y conjuntiva [43].

Otros

C. neoformans puede afectar la próstata la cual es considerada como un reservo rio importante en el hombre [44]. No obstante, C. neoformans puede llegar a cualquier parte del cuerpo durante el proceso de diseminación hematógena con manifestaciones propias de cada localización [45].

Síndrome de reconstitución inmune

El síndrome de reconstitución inmune (SRI) es un cuadro clínico que se define como inicio o empeoramiento temporal de un proceso infeccioso o tumoral correctamente tratado como consecuencia de la mejora de la respuesta inmunitaria. Ha sido descrito en pacientes con diagnóstico de SIDA que han iniciado recientemente TARGA, presentándose habitualmente entre las 4-6 semanas del inicio del tratamiento antifúngico [46]. Además de los pacientes que reciben TARGA también se ha descrito en pacientes trasplantados (4% de los casos). Los pacientes que reciben combinación de micofenolato, tacrolimus y prednisona tienen más probabilidades de desarrollar este síndrome [47]. En el SRI se han descrito muchas manifestaciones clínicas pero los signos y síntomas más frecuentes son meningitis aséptica, linfadenitis, celulitis, hidrocefalia, nódulos pulmonares y la aparición de granulomas en biopsias pulmonares y cerebrales [46,47].

Diagnóstico

El método de aglutinación de partículas de látex sensibilizadas con gamma-globulina de conejo anti-polisacárido capsular de C. neoformans se puede realizar tanto en suero como en LCR, con fines diagnósticos y de monitoreo de la terapia. Tiene una sensibilidad cercana al 95% y una especificidad entre 93 y 100% [50]. Sin embargo con esta técnica pueden producirse falsos positivos por el factor reumatoideo y la infección con Trichosporum Beigelii y falsos negativos por existir escasos Cryptococcus, cepas mal o no encapsuladas, o el fenómeno prozona [50].

Cultivos

El cultivo de la levadura proveniente de sangre y líquido cefaloraquideo se realiza en Agar Saboraud con antibióticos como el cloranfenicol, no debe usarse la cicloheximida porque inhibe algunas cepas del hongo. La temperatura óptima para su crecimiento es de 37° aunque también crecen a 25°C. [51] Produce colonias lisas de textura mucoide y coloración blanco cremosa. C. neoformans se desarrolla bien en medios bacteriológicos generales cono agar sangre, Ruiz Castañeda y medios líquidos para hemocultivos [52]. Para muestras contaminadas como las provenientes de vías respiratorias o muestras ambientales se usan medios especiales selectivos como son el medio de Guizotia abyssinica (niger), también conocido como medio Staib, el ácido cafeico o el medio Pal que usa un extracto acuoso de semillas de Girasol (Helianthus annuus) [50]. En estos medios C. neoformans sintetiza la enzima fenoloxidasa que cataliza la oxidación de unos sustratos difenólicos en productos similares a la melanina. En estos medios las colonias se observan de un color pardo que permiten diferenciarlas de otras levaduras como las cándidas u otras especies de Cryptococcus [51].

Diferenciación entre Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii

La identificación especifica del complejo C. neoformans/C. gattii requiere de estudios fisiológicos como pruebas de asimilación y utilización de azucares como el inositol, asimilación de creatinina y la producción de ureasa [51]. Para diferenciar entre las especies de C. neoformans y C. gattii se utiliza principalmente el medio de canavanina-glicina-azul de bromotimol (CGB), dicha prueba se fundamenta en la particularidad que presenta C. gattii de ser resistente a la L-canavanina (aminoácido natural estructuralmente similar a la L-arginina), el cual es degradado por las cepas de esta variedad, liberando amonio como compuesto final [53]. El amonio en el medio eleva el pH del mismo, que pasa de 5,8 a 7 o más, virando el color del medio de amarillo verdoso a un azul de cobalto, por la presencia de azul de bromotimol [53].

También han sido descritos otros métodos con este fin como la asimilación de la D-prolina y el D-tripofano el cual se basa en la capacidad de C. gattii de utilizar estos componentes como única fuente de nitrógeno [54].

Biología molecular de Cryptococcus

En la actualidad se realizan pruebas moleculares para la identificación y diferenciación del del complejo C. neoformans/C. gattii, estas han permitido agruparlas de acuerdo a sus patrones moleculares. Dentro de estas técnicas predominan la PCR huella digital con iniciadores universales como el M13, (GACA)4 y (GTG)5, el análisis del polimorfismo en longitud de fragmentos amplificados (AFLP), el análisis del polimorfismo en longitud de fragmentos de restricción (RFLP) de los genes URA5 y PLB1 y la tipificación de secuencias multilocus (MLST) empleando siete genes conservados (CAP59, GPD1, LAC1, PLB1, SOD1, URA5 y la región IGS1] [55].

Estas pruebas han determinado 10 genotipos principales, para C. neoformans var. grubii tenemos el genotipo VNI/AFLP1, VNII/ VNIB/AFLP1A, VNII/AFLP1B para C. neoformans var. neoformans el genotipo VNIV/AFLP2 y para el híbrido AD el genotipo VNIII/ AFLP3. Para C. gattii tenemos para el serotipo C, los genotipos VGI/ AFLP4, VGII/AFLP6, VGIV/AFLP10 y para el serotipo B el VGIII/ AFLP5 y VGIV/AFLP7 [55].

Diagnóstico diferencial

La meningitis por Cryptococcus puede ser similar a la producida por tuberculosis, si se presenta de manera más aguda puede ser confundida con meningitis viral, los criptococomas también son similares radiológicamente con tuberculomas o gliomas [60].

La criptococosis pulmonar crónica puede ser confundida con tumores, la forma aguda puede ser similar a una neumonía bacteriana aguda. Las formas diseminadas pueden ser similares a tuberculosis miliar en pacientes VIH positivos quienes tienen un conteo de CD4+ menor a 250 células/mL [61].

El diagnóstico diferencial de lesiones cutáneas o mucosas debería hacerse con molusco contagioso, herpes, histoplasmosis, tuberculosis, citomegalovirus y sífilis secundaria o terciaria. En lesiones ulceradas la criptococosis puede ser confundida con neoplasias cutáneas [61].

Tratamiento

En formas leves sin compromiso del SNC usualmente se utiliza fluconazol vía oral 400 mg diariamente por 6 a 12 semanas. Itraconazol puede ser utilizado pero es menos efectivo [62]. En casos severos con compromiso del SNC, para pacientes con VIH, se indica una primera fase de inducción con anfotericina B vía endovenosa (VE) a dosis de 0,7 mg/kg diario combinado con 5-fluocitosina VE a dosis de 100 mg/ kg (la combinación con 5-fluocitosina ayuda a una esterilización más rápida del LCR), divididos en cuatro dosis, por dos semanas, seguidos por una fase de mantenimiento con fluconazol 400 a 800 mg vía oral (VO) diarios por un mínimo de 8 semanas [63].

Para pacientes sin VIH con compromiso del SNC la fase de inducción se prolonga por 4 semanas, pudiendo sustituirse el anfotericin B por anfotericin B liposomal las últimas dos semanas, esto en pacientes en los cuales el LCR se torna estéril a las dos semanas, si no se logra la esterilización del LCR y el paciente presenta complicaciones neurológicas la fase de inducción se prolonga por 6 semanas [63].

La mayoría de los países de América Latina no cuentan con 5-fluocitosina, por lo que se usan otras alternativas de tratamiento. En Colombia, según protocolo de estudio y manejo de pacientes con criptococosis [64], se establece que en caso de no contar con 5-fluocitosina se puede utilizar anfotericina B 0,7 mg/kg de peso/ día IV + fluconazol 800 mg/día VO durante 2 semanas en la fase de inducción. En la fase de mantenimiento se utiliza fluconazol 800 mg/día VO por un mínimo de 8 semanas. En Argentina [65] se utiliza también la asociación de anfotericina B (0,7 mg/kg/día) con fluconazol (400 mg/12 h), como tratamiento inicial. En Perú [66] un estudio demostró que la dosis de anfotericin B 0,7 mg/kg de peso/día IV, por dos a tres semanas, seguidos por fluconazol 400 mg/día VO por 7 a 8 semanas, produjo la esterilización del LCR en el 25% y 68% de los 47 pacientes evaluados a las 2 y 10 semanas respectivamente.

En cuanto a los nuevos tratamientos, actualmente se cuenta con limitada información sobre la utilidad de los nuevos triazoles, voriconazol y posaconazol para el tratamiento de la criptococosis [62].

Conclusiones

La incidencia de criptococosis ha disminuido por la TARGA, aunque estos últimos años esta enfermedad ha recobrado importancia por el aumento de casos en pacientes inmunocompetentes afectados con C. gattii. Los estudios de biología molecular han determinado que el genotipo VNI/AFLP1 (C. neoformans var. grubii) es aislado con mayor frecuencia en pacientes de países latinoamericanos, aunque también se ha publicado la presencia de C. gattii. Los reportes de casos muestran que en la criptococosis cutánea primaria se aísla con mayor frecuencia C. gattii, lo que se puede explicar porque la mayoría de los pacientes afectados son inmunocompetentes que se han expuesto al nicho ecológico de C. gattii. En cambio la criptococosis cutánea secundaria se produce principalmente en pacientes inmunodeprimidos los cuales se ven afectados en su mayoría por C. neoformans, sin embargo más estudios se necesitan para esclarecer la fisiopatología de la criptococosis cutánea.

Agradecimientos

Mercedes Tello es becaria del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología del Perú (CONCYTEC), Ericson Gutiérrez es becario de la Agencia Belga de Desarrollo CTB-Perú (L11PER016). Ninguna de estas agencias tuvo influencia en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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