1Hospital Departamental de Villavicencio, Villavicencio, Colombia
]]> 2Grupo de Investigación de Villavicencio, Villavicencio, Colombia3Universidad Cooperativa de Colombia, Villavicencio, Colombia
Recibido: 02/06/2011; Aceptado: 03/08/2011
Resumen
Objetivo. Analizar la resistencia de Escherichia coli a los antibióticos de acuerdo con la presencia de beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE).
Materiales y métodos. Estudio descriptivo y de corte transversal, en el Hospital Departamental de Villavicencio, centro de atención de mediana y alta complejidad. La población de estudio fueron los pacientes con cultivos positivos para E. coli. La variable de estudio fue la resistencia a ceftazidima, cefotaxima y clavulanato. Se confirmó la presencia de BLEE y la resistencia a otros antibióticos.
Resultados. Se tamizaron 29.451 estudios de microbiología, de los cuales 26,7 % fueron positivos. Se identificaron 77,6 % como Gram negativos y 2.551 (41,8 %) como E. coli. De los cultivos, 65,1 % se obtuvieron de orina; 9,5 % fueron resistentes a ceftazidima y 8,7 % a cefotaxime. En los aislamientos de orina, la resistencia de E. coli a ceftazidima fue de 6,5 %, mientras que, en aspirados traqueales, fue de 35,0 % (OR=7,98; p<0,05). Se hicieron 315 pruebas confirmatorias para BLEE con equipo Vitek® y 506 con AutoScan®. La mayor cantidad de muestras se obtuvieron de la consulta externa (34,0 %) y, aunque allí se encontró un número significativo de BLEE (6,9 %), hubo mayor resistencia en la unidad neonatal (16,9 %). La resistencia a ampicilina, cefalotina, ciprofloxacina, gentamicina y trimetoprim-sulfametoxazol, fue alta. El 7,1 % de las pruebas confirmatorias con clavulanato fueron positivas para BLEE.
Conclusiones. El estudio demostró una frecuencia de 7,1 % de BLEE en esta institución. Hubo servicios con mayor riesgo, como el de neonatos, aunque el fenómeno no se limitaba al ambiente hospitalario. También, se encontró un pequeño porcentaje que fue resistente a carbapenem.
Palabras clave: pruebas de sensibilidad microbiana, Escherichia coli, humanos, fenotipo, beta-lactamasas, Colombia.
Abstract
]]> Objective: To analyze antimicrobial resistance of Escherichia coli according to the presence of extended spectrum beta-lactamase.Design: A cross sectional descriptive study.
Setting: Hospital Departamental de Villavicencio, a State center of second and tertiary care.
Study population: Positive cultures for E. coli were analyzed between September 2005 and November 2009.
Interventions: None.
Study variable: Ceftazidime and cefotaxime resistance with and without clavulanate.
Outcomes: Confirmation of ESBL test and resistance to other antimicrobials.
Results: From the 29,451 microbiological samples that were screened, 26.7% were positive. 77.6% were identified as Gram negative and 2,551 (41.8%) were typified as E. coli. 65.1% isolations were from urine samples and 9.5 and 8.7% of them were resistant to ceftazidime and cefotaxime, respectively. 6.5% of urine samples were resistant to ceftazidime, but it raised to 35% for tracheal aspirate (OR 7.98 p<0.05). Three hundred and fifteen confirmatory tests for ESBL were performed with Vitek® and 506 with AutoScan®. Most samples were ambulatory patients (34.0%) and a significant number of them were positive for ESBL (6.9%), but it was higher at the newborn ward (16.9%). Resistance was high for antimicrobials commonly used for infections by this microorganism such as ampicillin, cephalothin, ciprofloxacin, gentamycin and trimethoprim-sulfamethoxazole. Confirmatory ESBL test was 7.1%.
Conclusions: The study demonstrates a 7.1% frequency of ESBL at this hospital but the samples from newborn ward showed a higher frequency of ESBL; nevertheless, the issue is not restricted to hospitalized patients. We also found a small number of isolations resistant to carbapenem.
Key words: Microbial sensitivity tests, Escherichia coli, humans, phenotype, beta-lactamases, Colombia.
El aumento de la resistencia bacteriana a los antibióticos es motivo de gran preocupación ya que dificulta el enfoque terapéutico de los pacientes infectados (1, 2, 3). La producción de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) en las enterobacterias se ha encontrado asociada a la capacidad de hidrolizar varios antimicrobianos, incluso de familias diferentes a los betalactámicos (4). También, se ha observado un aumento de la mortalidad en presencia de BLEE, aunque es menos frecuente en infecciones por Escherichia coli que con otras enterobacterias (5,6).
Las propiedades fenotípicas de las bacterias con capacidad de producción de BLEE son de gran importancia para su estudio en el laboratorio de microbiología y su aproximación terapéutica (7,8,9,10,11). Se requiere conocer los mecanismos de resistencia, como la producción de BLEE, en cada institución, a fin de establecer estrategias y políticas para su control, entre ellas el uso racional de los antimicrobianos (8,12).
Varios investigadores en Colombia y América Latina han publicado sus hallazgos (13,14,15,16,17,18,19,20, 21,22), que reflejan la magnitud creciente de este problema, que ha pasado de 9 % en 2003 a 26 % en 2007 (23,24,25,26,27).
El Hospital Departamental de Villavicencio, donde se llevó a cabo este estudio, es un centro que ofrece servicios de atención en salud de mediana y alta complejidad a la población de la Orinoquia colombiana y ha hecho esfuerzos para racionalizar el uso de antibióticos (28,29). El objetivo del estudio fue analizar la resistencia de E. coli a los antibióticos de acuerdo con la presencia de beta-lactamasas de espectro extendido, identificada con pruebas de resistencia a la ceftazidima y cefotaxime o con pruebas confirmatorias en el equipo automatizado.
Materiales y métodos
Diseño del estudio. Se trata de un estudio de corte transversal llevado a cabo desde septiembre de 2005 hasta noviembre de 2009.
Población de estudio. Se tomaron las muestras enviadas para cultivo de los pacientes hospitalizados y ambulatorios del Hospital Departamental de Villavicencio, un centro de alta complejidad del sector público.
Se tamizaron todas las muestras de los estudios microbiológicos en el periodo, a fin de recolectar las que cumplían con el criterio de inclusión. El criterio de inclusión fue la identificación de los aislamientos como E. coli. El criterio de exclusión fue que no se les hubiera realizado a los cultivos el antibiograma o que no estuviera registrada ninguna de las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM).
Recolección de datos. Se tomó la información de la base de datos del Laboratorio de Microbiología desde septiembre de 2005 hasta noviembre de 2009 y se buscaron los aislamientos que habían sido positivos para el microorganismo estudiado.
]]> Las muestras se procesaron según los requisitos del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (30,31) en equipo Vitek® (Biomerieux, Inc., Hazelwood, MO) y en equipo AutoScan-4 Walkaway® (Siemens Healthcare Diagnostics Inc., West Sacramento, CA) durante el período del estudio.El punto de corte para la sensibilidad de ceftazidima fue 8 µg/ml y para resistencia de 32 µg/ ml, y para cefotaxima, de 8 µg/ml y 64 µg/ml, respectivamente. Todos los aislamientos en la zona intermedia fueron incluidos en el grupo de resistentes.
La determinación de beta-lactamasa de espectro extendido se hizo mediante la prueba de resistencia a cefalosporina de tercera generación (ceftazidima o cefotaxime) y, la prueba confirmatoria en microcaldo con asociación de cefalosporina de tercera generación y clavulanato, con el equipo Vitek ® en 2005 y con el AutoScan® desde 2009 con el panel Combo 50 y 51® (32).
Análisis estadístico. Los datos recolectados durante el periodo de estudio fueron exportados al programa Whonet, versión 5.5 (33).Los análisis de estadística descriptiva se hicieron en este programa y, el análisis univariado y bivariado, en el programa Episet, versión 1.1, según la resistencia a la ceftazidima como prueba de tamización para BLEE (34). La variable de estudio fue la resistencia a las cefalosporinas de tercera generación, ceftazidima o cefotaxime.
Para efectos del estudio, se definieron como "ambulatorias" las muestras tomadas en el servicio de consulta externa y urgencias. Las muestras de los servicios hospitalarios y de la unidad de cuidados intensivos se analizaron como "hospitalarias".
Los desenlaces estudiados fueron: el resultado positivo de la prueba confirmatoria de BLEE con ceftazidima-clavulanato o cefotaxime-clavulanato, cuando fue realizada, y la resistencia asociada a otros antibióticos. También, se analizaron los resultados por servicio y tipo de muestra.
Los aislamientos de la unidad de cuidados intermedios y de la unidad de cuidados intensivos de adultos, se analizaron como uno solo, debido a su funcionamiento conjunto en la institución.
Para la comparación estadística, se usó la prueba de ï2 con el test de Fisher según correspondiera y se definió como significativa cuando p era menor o igual a 0,05.
Aspectos éticos. Debido a que se trataba de un estudio retrospectivo, sin intervención y sin riesgo para los pacientes, ya que sólo se usaron los datos del Laboratorio de Microbiología, no se requirió del consentimiento informado (35). El estudio fue aprobado por la institución y se mantuvo la confidencialidad de la identidad de los pacientes.
Resultados
]]> Durante este periodo de estudio, se tamizaron 29.451 muestras, de las cuales, 26,7 % resultaron positivas. El 77,6 % fueron Gram negativas y 2.551 (41,8 %) se tipificaron como E. coli. De estas últimas, 95,5 % tuvieron reporte de concentración inhibitoria mínima (CIM) para la mayoría de los antibióticos. El 9,5 y el 8,7 % de las muestras con E. coli fueron resistentes a la prueba con ceftazidima y cefotaxime, respectivamente.Durante los años 2005 y 2006, se hicieron 108 y 207 pruebas confirmatorias de BLEE, respectivamente, en el equipo Vitek®. Durante el 2009, se usó el panel confirmatorio de BLEE con ácido clavulánico en el equipo AutoScan®, en 499 pacientes, pero sólo en siete en el 2008 (tabla 1).
Las muestras se recolectaron, principalmente, de orina mediante micción espontánea (65,1 %), seguida por líquido peritoneal y otras secreciones (8,2 y 8,1 %, respectivamente) y de los servicios de consulta externa, hospitalización y urgencias (34,0, 30,7 y 25,7 %, respectivamente). El 35,0 % de las muestras de aspirado traqueal, 16,7% de sangre, 14,5% de otras secreciones y 6,3% de las orinas, se evaluaron con la prueba confirmatoria de BLEE, mientras que por servicios, fueron 16,9 % en neonatos y menos de 10 % en los otros servicios. Los aislamientos de aspirado traqueal fueron más frecuentemente resistentes a la ceftazidima que los de orina (35,0 Vs. 6,3 %; OR=7,98; p<0,001) al igual que los hemocultivos (16,7 %; OR=2,96; p<0,001) y otras muestras que fueron rotuladas como secreción sin mayor especificación (14,1 %; OR=2,23; p<0,001), mientras que las de líquido peritoneal fueron de 5,7 % (tabla 2).
La resistencia de E. coli a la ceftazidima fue significativamente mayor en la unidad neonatal que en otros servicios (16,9 Vs. 6,9 %; OR: 2,27; p<0,01) (tabla 3). La resistencia concomitante a otros antibióticos, incluso diferente a los betalactámicos, cefamicinas y carbapenemicos, fue mayor en los casos sospechosos de ser productores de BLEE (OR=4,1-23,6).
Al discriminar las muestras de orina, se observó que la resistencia fue más frecuente en pacientes ambulatorios (urgencias y consulta externa) que en hospitalizados, para ampicilina (70,7 Vs. 63,9 %), ciprofloxacina (41,0 Vs. 24,1 %), gentamicina (20,7 Vs. 15,4 %) y trimetoprim-sulfametoxazol (60,0 Vs. 50,2 %) (tabla 6).
Discusión
La resistencia bacteriana es variable entre regiones geográficas, inclusive dentro de un mismo país y entre instituciones en una misma ciudad (36). La vigilancia de estos patrones permite conocer los mecanismos de resistencia predominantes aun por servicios, lo cual, a su vez, facilitaría la toma de decisiones terapéuticas (37).
El presente estudio demostró una baja frecuencia de resistencia mediada por BLEE en E. coli, en contraste con otros países (38), pero, aún así, también se encontró que hay servicios con mayor neonatal.
El aislamiento de 6,9 % de E. coli con patrón de BLEE en la consulta externa, sugiere que probablemente este fenómeno no está limitado al ambiente hospitalario, como ya se ha reportado en otras regiones de América Latina y fuera del continente (39,40,41,42,43,44), lo cual debe tenerse en cuenta por sus implicaciones terapéuticas, aun en pacientes con infecciones extrahospitalarias (45,46). Tal es el caso de las peritonitis, cuyo microorganismo más frecuente es precisamente E. coli y cuya evaluación microbiológica no se hace rutinariamente (47), iniciando antibióticos de forma empírica que, frente a estos resultados, podrían tener una posibilidad de fracaso terapéutico (5,7 %).
Otras causas que alteran los resultados de la prueba confirmatoria de BLEE deben tenerse en cuenta para el estudio y en el abordaje clínico, como la presencia de bacterias con capacidad de producción exagerada de enzimas codificadas por medio de los cromosomas, así como la presencia de otras enzimas hidrolíticas que no fueron analizadas en el presente estudio, ya que la resistencia encontrada a las cefamicinas (cefoxitin) y a los carbapenems, pudiera deberse a otros mecanismos, como AmpC o carbapenemasas, y estos alteran la prueba para BLEE en los métodos automatizados usados en el estudio (tabla 4), (48,49,50,51,52,53).
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Aunque el 100 % de las muestras con CIM mayor o igual a 32 µg/ml fueron confirmadas para BLEE, el hallazgo de pruebas positivas en puntos de corte menores debe alertar a los médicos en las decisiones terapéuticas, ya que las bacterias en rangos sensibles pueden ser portadoras de BLEE, lo cual hace indispensable la prueba confirmatoria en forma sistemática (tabla 5) (54). La decisión de disminuir los puntos de corte de las cefalosporinas, propuesto recientemente por el CLSI, ha generado gran discusión académica y será un proceso que tomará tiempo para su implementación, lo que nos obliga a seguir utilizando todavía esta prueba confirmatoria como una herramienta indispensable para establecer la presencia de BLEE y la adecuada selección antibiótica (55). Por último, debe llamar la atención el hallazgo de una alta resistencia en pacientes ambulatorios para antimicrobianos frecuentemente usados en ellos.
El estudio tiene limitaciones al no poder asociar los resultados con los desenlaces clínicos ni discriminar entre los aislamientos de los pacientes colonizados de los verdaderamente infectados, y por aspectos ligados a su diseño (retrospectivo, falta de control de variables). Otra limitación es la falta de confirmación de todos los aislamientos sospechosos para BLEE durante los años 2007, 2008, y aun en el 2009, debido al tipo de panel que se usó en esa época y a la limitación para confirmar con métodos más específicos, como PCR, los hallazgos con un estándar.
Estos resultados, sin embargo, permiten conocer el comportamiento de la epidemiología microbiana local y es una herramienta que permitirá determinar guías de manejo propias para el uso racional de antimicrobianos en la institución, optimizando los tratamientos y disminuyendo el daño colateral.
Agradecimientos
A María Virginia Villegas, infectóloga, por la revisión del manuscrito y su valiosa contribución, así como a Carlos Pérez, Jorge Cortés y Aura Lucía Leal, por sus enseñanzas en el tema de resistencia bacteriana; al grupo de bacteriólogas del área de microbiología del Hospital Departamental de Villavicencio y a la gerencia, por el apoyo en el desarrollo de este trabajo.
Declaración de posibles conflictos de interés
N. Pérez ha sido conferencista y ha participado en eventos patrocinados por Astra Zeneca, Wyeth, Pfizer, Roche, Merck Sharp & Dohme, Baxter, Jannsen- Cilag, Abbott, Hospira, UCI Pharma, Bristol Myers Squibb, Biomerieux y Rochem Biocare. N.
]]> Pavas no declara posibles conflictos de interés. E. I.Rodríguez ha participado en eventos patrocinados por Biomerieux y Rochem Biocare.
Correspondencia: Norton Pérez, Km 1 Vía Acacias - Anillo Vial.
Facultad de Medicina, Villavicencio, Colombia. Teléfono y fax: (5786) 682-9580. Dirección electrónica: naperez2000@hotmail.com
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