¹Grupo Inmunovirología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

La infección por el VIH-1 se caracteriza por la eliminación de linfocitos T CD4+, particularmente en la mucosa gastrointestinal, que favorece la traslocación microbiana y la hiperactivación inmunitaria, principal mecanismo patogénico en esta infección.

Las células Th17 son una subpoblación proinflamatoria de linfocitos CD4+, que producen IL-17, IL-21 e IL-22, y son importantes en la respuesta antimicrobiana, principalmente en el sistema gastrointestinal, donde promueven la restauración de la mucosa. Aunque su eliminación se ha asociado con progresión de la infección por el VIH-1 y por el virus de la inmunodeficiencia de los simios, y han sido descritas como deletérea en autoinmunidad.

Su papel en la patogenia de la infección por el VIH-1 no está claramente establecido. Considerando su capacidad funcional, las células Th17 podrían tener un impacto dual, dependiendo de la fase de la infección en que se encuentre el individuo. Actualmente, hay más información que sugiere que estas células tienen un papel benéfico al promover la recuperación de la mucosa intestinal y disminuir la traslocación microbiana, así como la hiperactivación inmunitaria. Sin embargo, su papel patogénico, particularmente promoviendo la replicación viral mediante la producción de citocinas proinflamatorias, no debe descartarse.

En esta revisión, se presentan los datos científicos disponibles del efecto de las células Th17 en la patogenia de la infección por el VIH-1.

Palabras clave: VIH-1, Th17, tejido linfoide asociado a mucosa gastrointestinal (GALT), hiperactivación inmunológica, traslocación bacteriana.

Abstract

HIV-1 infection is characterized by a gradual decrease of the immunological competence and a massive depletion of CD4+ T cells, particularly in gut-associated lymphoid tissue, which leads to microbial translocation, contributing to immune hyperactivation, the main pathogenic mechanism during HIV-1 infection.

Th17 cells are a proinflammatory CD4+ T cell subset, which produce IL-17, IL-21 and IL-22 and play a pivotal role in host defense, mainly in the gastrointestinal tissue, where they promote antimicrobial responses and gut mucosa restoration. Although Th17 depletion is a hallmark of the progression of the simian and human immunodeficiency viral infections and they have been involved in the pathogenic process in some autoimmune diseases, the role of these cells during HIV-1 infection is not completely understood.

Considering their functional potential, Th17 cells could have a dual role, depending on the stage of HIV infection a patient has reached. Currently, most evidence suggests that Th17 cells have a beneficial role by promoting gut mucosa recovery, preventing microbial translocation and decreasing immune hyperactivation. However, the pathogenic role of these cells, particularly, increasing viral replication through the production of inflammatory cytokines should not be ruled out.

Key words: HIV-1, Th17, gut-associated lymphoid tissue (GALT), immune hyperactivation, bacterial translocation.

Introducción

Actualmente, alrededor de 33 millones de personas en el mundo están infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH- 1), agente etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, y se estima que en el 2009 ocurrieron de 2,3 a 2,8 millones de nuevas infecciones y 1,8 millones de muertes ⁽¹⁾.

La infección por el VIH-1 se caracteriza, en la fase aguda, por una pérdida masiva de linfocitos T (LT) CD4+ en el tejido linfoide asociado a la mucosa del tubo digestivo (Gut Associated Lymphoid Tissue, GALT), el órgano linfoide donde reside más de 60 % de los linfocitos T ⁽²⁾. En la etapa crónica, un estado de hiperactivación inmunológica que se establece desde las etapas iniciales, contribuye con las alteraciones funcionales y con la eliminación progresiva de células del sistema inmunitario, particularmente de los linfocitos T CD4+ ^(3,4), fundamentales en el desarrollo de la respuesta inmunitaria humoral y celular, lo que promueve la pérdida gradual de la competencia inmunológica y favorece el desarrollo de infecciones y procesos malignos que, finalmente, conducen a la muerte.

Clásicamente, las células T CD4+ ayudadoras (T helper, Th) se han clasificado en Th1 y Th2, dependiendo del perfil de citocinas que producen; sin embargo, recientemente se postuló otra subpoblación de células Th, las Th17 ⁽⁵⁾, caracterizadas por un perfil proinflamatorio y consideradas esenciales en la respuesta inmunitaria antibacteriana ^(6-8). Estas células residen principalmente en el GALT ^(9,10), importante sitio de replicación del VIH-1, convirtiéndose en blanco directo del virus. De hecho, se ha reportado que la eliminación masiva de linfocitos T CD4+ en la infección aguda, incluye a las células Th17 ^(11-13), comprometiendo mecanismos efectores de estas células durante la infección.

Aunque el papel de las células Th17 en la patogenia de la infección por el VIH-1 no se conoce, podrían tener un impacto dual según la fase en que el individuo se encuentre. Por una parte, su perfil proinflamatorio podría aumentar el estado de hiperactivación inmunológica, promoviendo la diseminación viral; por otro lado, podrían favorecer la proliferación de enterocitos y respuestas antibacterianas, y prevenir la traslocación de productos microbianos desde el luz del tubo digestivo hacia la circulación sistémica, disminuyendo la patogenia asociada a este fenómeno.

Con base en lo anterior, en esta revisión se hizo una búsqueda en las bases de datos Pubmed, Medline y Ovid, usando y combinando los términos: "HIV-1, Th17, IL-17, hyperactivation and bacterial translocation", con el fin de analizar aspectos concernientes a la relación entre las células Th17 y el VIH-1, particularmente en el GALT, principal sitio de replicación viral y donde estas células ejercen su función primordial.

Diferenciación de células T CD4+.

Los linfocitos T CD4+ no son una población unitaria de células, sino que representan una serie de distintas subpoblaciones celulares con diferente fenotipo y función. Una vez en la periferia, los linfocitos T CD4+ vírgenes pueden diferenciarse en varias subpoblaciones de células según la estimulación antigénica y del microambiente de citocinas que predomine ⁽¹⁴⁾. Las cuatro subpoblaciones de células CD4+ mejor caracterizadas, son las células Th1, Th2, las células T reguladoras inducidas (iTreg) y las Th17 ⁽¹⁴⁾. Otras subpoblaciones de linfocitos T CD4+ más recientemente descritas, y de las que se desconocen muchos aspectos fenotípicos y funcionales, incluyen las células Th22, que producen IL-22 y pueden mediar las interacciones del sistema inmunitario con las células del estroma ⁽¹⁵⁾, y las Th9, que producen IL-9 y a las que se les han atribuido funciones importantes en la inmunidad contra helmintos y en la potenciación de las enfermedades inflamatorias ^(16,17).

Las iTreg así como las células T reguladoras naturales, se caracterizan por inhibir la activación y expansión de células T efectoras, las dendríticas y las asesinas naturales ⁽²⁰⁾. Las iTreg se originan en la periferia, bajo el estímulo de citocinas inmunosupresoras, como el factor transformador de crecimiento beta (TGF-β) e IL-10, o en presencia de células dendríticas tolerogénicas o de agentes inmunomoduladores como el ácido retinoico, la vitamina D3, y la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) ⁽²⁰⁾. En la diferenciación hacia iTreg, la IL-2 vía STAT5 favorece la expresión del factor de trascripción Forkhead Box Protein 3 (FOXP3), el cual dirige las funciones inmunosupresoras de estas células ⁽²¹⁾. Hacen parte de estas células las Th3, productoras de TGF-β ^{(22, 23)} y las células T reguladoras 1 (TR1), que producen grandes cantidades de IL-10 ⁽²⁴⁾.

Las células Th17 son consideradas proinflamatorias y esenciales en la respuesta antibacteriana ^(6-8).

Biología de las células TH17.

Las células Th17 se caracterizan por la producción de IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22 ⁽²⁵⁾, y la expresión de los receptores de la IL-23; CD161, un receptor de tipo lectina C y el CCR6 (CC-Chemokine Receptor 6) ^(9,25,26). El receptor CCR6 permite la migración de estas células al tubo digestivo donde predomina su ligando (MIP3-α/CCL20) ⁽²⁶⁾. La diferenciación de células Th17 se da por señales trasmitidas a través de su receptor de células T y CD28/ICOS. El control global de la trascripción de su diferenciación es regulado por STAT3, activado por la señalización a través del receptor de IL-6 ⁽²⁷⁾; el STAT3 activado promueve la producción de IL-21 y de su receptor ⁽²⁷⁾. La IL-21 activa la expresión del receptor de IL- 23 en una manera dependiente de STAT3 ⁽²⁷⁾; la IL-23 y la IL-1, producidas por células mieloides activadas, incluyendo células dendríticas y macrófagos, posiblemente finalizan el programa de diferenciación de las células Th17 ⁽²⁵⁾. Además, la activación de STAT3 induce la expresión de los factores de transcripción característicos de Th17, ROR-γt y ROR-α, los cuales controlan el programa de expresión génica asociado a estas células, promoviendo la producción de IL-17, IL-17F e IL- 22 ⁽²⁸⁾. Las citocinas Th17, inducen la expresión de diversas citocinas y quimiocinas proinflamatorias, como IL-6, TNF-α, IL-1, CXCL-6, CXCL-7, CXCL-8, MCP-1 y metaloproteinasas ^(8,9,25), contribuyendo a la expansión de la respuesta inflamatoria, mediante el reclutamiento y activación de neutrófilos y macrófagos ^(8,29), y la producción de péptidos antimicrobianos como lipocalina-2, Reg3γ, β-defensinas y calprotectina ^(6,7,30). Además, favorecen la secreción local de moco y la proliferación y regeneración de enterocitos, proceso inducido en gran medida por la IL-22 ^(31,32) (figura 1).

Además, las citocinas Th17 inducen la expresión de claudinas ⁽³³⁾, componentes de las uniones epiteliales capaces de regular la conformación de la barrera intestinal mediante la señalización de ERK y MAPK ⁽³³⁾, convirtiendo estas células en actores de la homeostasis intestinal. Los receptores para la IL-17 (IL-17RA y IL-17RC) son expresados en órganos como pulmón, riñón, hígado y bazo ⁽³⁴⁾, y en leucocitos, queratinocitos, fibroblastos, y células epiteliales, mesoteliales y del endotelio vascular ⁽³⁵⁾. Además, microorganismos de la flora normal inducen y modulan la respuesta Th17 en el GALT ⁽¹⁰⁾, lo que sugiere posibles blancos terapéuticos para regular la respuesta inmunitaria. Todo lo anterior exalta la importancia de estas células en la defensa del hospedador, principalmente en el GALT.

Participación de las células Th17 durante la infección por el VIH-1.

La eliminación masiva de linfocitos T CD4+ en la fase aguda de la infección por el VIH-1, puede explicarse con base en que más de 98 % de los linfocitos T en sitios efectores del GALT poseen un fenotipo CD45RO+ de memoria y expresan CCR5 y CXCR4, exponiéndolos a la infección ⁽²⁾. Además, se ha propuesto que otros mecanismos diferentes a la infección también promueven la eliminación de estas células, entre los que se destaca la muerte celular inducida por activación ⁽³⁾. La activación sostenida del sistema inmunitario, en un intento por recuperar el número reducido de células en GALT, crea un ambiente proinflamatorio, en el que se aumenta la producción de citocinas, como el TNF-α e INF-α, y moléculas, como el ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF (TRAIL, TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand), que contribuyen a las alteraciones funcionales y a la eliminación progresiva de los linfocitos T CD4+ ^(36,37). Además, se ha observado que la lesión del componente inmunitario en la mucosa del tubo digestivo, sumada a la muerte de enterocitos, a la alteración de las comunicaciones intercelulares y a la fibrosis del epitelio intestinal ⁽²⁾, promueven la activación inmunitaria sistémica mediante el incremento de la traslocación de microorganismos o sus productos de la luz gastrointestinal hacia la circulación sistémica ^(38,39).

La capacidad antibacteriana de las células Th17 ^(6,7,30) y su capacidad de inducir la proliferación de enterocitos ^(31,32), podrían contribuir con la disminución de la hiperactivación inmunitaria, controlando la traslocación microbiana y promoviendo la restauración de la mucosa intestinal. De hecho, Raffatellu, et al., reportaron que, después de la inoculación de Salmonella spp., se observaba una mayor traslocación de esta bacteria a ganglios linfáticos mesentéricos en macacos infectados con el virus de la inmunodeficiencia de los simios, en comparación con macacos no infectados; este hallazgo se asoció con eliminación de las células Th17 del GALT, disminución en la producción de citocinas Th17 y disminución en niveles de péptidos antimicrobianos ⁽⁷⁾. Además, se observó que en ratones knock out para la IL-17 (IL-17-/-) o para su receptor (IL-17R-/-) se daba un reclutamiento menor de neutrófilos a la mucosa, haciendo a esos ratones incapaces de controlar la traslocación y diseminación de infecciones bacterianas ^(6,7). A pesar de que la relación de estas células con la hiperactivación inmunitaria en la infección por VIH-1 ha sido poco estudiada, algunos autores mostraron que la eliminación masiva de células Th17 y el aumento de células iTreg en sangre periférica y en GALT, se asocia con mayor traslocación microbiana e hiperactivación inmunitaria ^(41,42).

En contraste, dado su potencial proinflamatorio ^(8,9,29), las células Th17, particularmente en la fase aguda de la infección por VIH-1, podrían contribuir con la migración de células blanco al tubo digestivo, así como con la activación inmunológica, y favorecer la replicación y diseminación virales (figura 1). De hecho, recientemente se reportó que las células Th17 promueven la persistencia y patogenia de la infección por el virus de la encefalomielitis murina de Theiler, al inducir la expresión de moléculas antiapoptóticas, aumentando la supervivencia de células infectadas e inhibiendo su eliminación mediada por linfocitos T citotóxicos ⁽⁴³⁾. Sin embargo, no existen reportes que asocien directamente el papel patogénico de estas células con la infección por VIH-1 en humanos.

Maek, et al., reportaron que los individuos con VIH-1 exhiben un mayor porcentaje de células CD3+CD4+ productoras de IL-17 en sangre periférica que los individuos sanos ⁽⁴⁴⁾; No obstante, el estudio no consideró las diferencias encontradas según la carga viral o el estado clínico de los individuos infectados; por lo tanto, es difícil inferir, a partir de este estudio, el papel de las células Th17 en esta infección.

En población pediátrica, Ndhlovu, et al., reportaron que los niños sanos exhibían una frecuencia mayor de células Th17 en sangre periférica que los niños con VIH-1, y además, los niños infectados y con carga viral mayor de 50 copias/ml, tenían una disminución mayor en la frecuencia de estas células en comparación con los niños con VIH-1 con carga viral indetectable ⁽⁴⁵⁾, lo cual sugiere que la preservación de las células Th17 depende de la supresión viral.

La asociación entre la frecuencia de células Th17 en el GALT y la carga viral es poco clara; en tres estudios en humanos y macacos, se reportó una correlación negativa leve entre la frecuencia de células Th17 en el GALT con la carga viral ^(11,12,46), lo cual sugiere que estas células podrían estar participando en el control viral. Chege, et al., encontraron una correlación negativa entre el número de células Th17 y la cantidad de ADN proviral en el recto de individuos con VIH-1 que recibían tratamiento antirretroviral (r=0,76 y p=0,02) ⁽⁴¹⁾. A pesar de ello, en ninguno de estos estudios se determinó la cantidad de ARN viral en el tubo digestivo, medición que hubiese sido más apropiada debido a que la carga viral plasmática no refleja necesariamente el nivel de replicación ni de persistencia viral en el tejido ^(47,48).

Además, en algunos reportes se sugiere que, durante la infección por VIH-1 y por VIS, las células Th17 son preferencialmente eliminadas en comparación con otras subpoblaciones de linfocitos T CD4+ en el GALT ^(7,11,12,49). De hecho, se ha reportado que las células Th17 son muy permisivas ante la infección por VIH-1 in vivo e in vitro ^(11-13,50), probablemente debido a la gran expresión de CCR5 ^(11,13,50). Sin embargo, en los reportes de Brenchley y de Cecchinato, et al., ^(11,12), es importante ser cuidadoso al interpretar números relativos, dado que no tienen en cuenta la disminución absoluta de linfocitos T CD4+ en el GALT durante la infección por VIH-1 y VIS, respectivamente; por lo tanto, es difícil determinar la relevancia de la disminución relativa de células Th17, a la luz de la pérdida total de linfocitos.

Existen datos que sustentan que la eliminación preferencial de estas células sobre otras subpoblaciones de linfocitos T CD4+, no puede ser completamente explicada por un efecto directo del virus. Aunque las células Th17 comparten marcadores fenotípicos con las células iTreg, como los receptores CCR4, CCR5 y CCR6 ⁽⁵¹⁾, y exhiben una sensibilidad similar a la infección lentiviral in vitro ^(11,12,52), las iTreg, por el contrario, como fue reportado por nuestro grupo, están aumentadas en tejidos linfoides durante la infección progresiva por el VIH-1 ⁽⁵³⁾. Además, la razón entre el porcentaje de células Th17 y iTreg (Th17/iTreg) es significativamente menor en individuos con progresión de la enfermedad, en comparación con controles sanos ⁽⁴¹⁾ y con individuos que controlan de manera natural la replicación viral en ausencia de tratamiento antirretroviral ^(42,54); particularmente, esta diferencia fue directamente asociada con la actividad metabólica de IDO1, una enzima que metaboliza el triptófano ⁽⁴²⁾. Los metabolitos generados por el catabolismo del triptófano mediante IDO1, así como las moléculas implicadas en la respuesta a la ausencia de aminoácidos, son capaces de inducir la expresión de FOXP3 y la generación de iTreg, así como suprimir la expresión de ROR-γt y la generación de células Th17 ^(55,56). Además, se ha observado que, en la infección no patogénica por VIS, la expresión de IDO1 se encuentra en niveles basales y la razón Th17/iTreg no se afecta ⁽⁵⁷⁾. De esta manera, la eliminación preferencial de las células Th17 podría estar parcialmente mediada por IDO1 (figura 1). Asimismo, se ha reportado que existe un fino equilibrio de las citocinas que median la generación de células Th17 y de iTreg, donde el TGF-β puede promover la diferenciación de ambas subpoblaciones celulares, y la IL-6 es la citocina que promueve la diferenciación hacia Th17 e inhibe las generación de células iTreg ⁽⁵⁸⁾; sin embargo, probablemente otros mecanismos no descritos aún podrían estar participando.

Recientemente, se reportó que la eliminación masiva de células Th17 ocurre en individuos infectados con el VIH-1, con recuentos normales de linfocitos T CD4+ en sangre periférica ^{(13, 59)}, lo cual sugiere que la pérdida de células Th17 se produce antes de la aparición de la enfermedad avanzada y que su eliminación puede predisponer a la progresión de la infección ^(13,59). Estas observaciones son apoyadas por dos estudios recientes en los que se evaluaron diferentes cohortes de individuos sin progresión de la enfermedad a largo término (Long Term Non Progressors, LTNP), los cuales mostraron que la frecuencia de las células Th17 del tubo digestivo y de sangre periférica en estos individuos es significativamente más alta, en comparación con individuos con progresión de la enfermedad ⁽⁴⁶⁾, y similar a la de los individuos sanos ⁽⁶⁰⁾. Por consiguiente, podría pensarse que el restablecimiento de la frecuencia normal de células Th17 en individuos infectados, podría contribuir con un mejor pronóstico en la infección por VIH-1.

En la búsqueda de mecanismos que promuevan la restauración de las células Th17, el tratamiento antirretroviral ha sido hasta el momento la única herramienta usada con este fin, pero los datos al respecto no son concluyentes. Por un lado, se reportó que los individuos en tratamiento exhiben un aumento en la frecuencia de células Th17 y en la respuesta celular anti-VIH-1 ^(41,42,61); además, Chege, et al., encontraron que el aumento en el porcentaje de células Th17 en individuos que llevaban largos periodos en tratamiento antirretroviral (entre 4 y 17 años), se asociaba con disminución en la translocación microbiana y en el ADN proviral del tubo digestivo ⁽⁴¹⁾. Sin embargo, en otros estudios no se encontró restauración alguna de esta población celular ^(11,50,59).

Conclusiones.

Considerando la capacidad funcional de las células Th17, éstas podrían tener un impacto dual. En la fase aguda, mediante la producción de moléculas proinflamatorias, podrían promover la migración de células al tubo digestivo y crear un ambiente propicio para la replicación y diseminación viral; por otro lado, en la fase crónica de la infección, el número reducido de células Th17 en el tubo digestivo se ha asociado con disminución de la restauración de la mucosa, aumento en la translocación microbiana e hiperactivación inmunológica, lo que contribuye con la patogenia de la infección (figura 1).

Es posible sugerir que la eliminación masiva de linfocitos T CD4+ en el GALT en las fases iniciales de la infección por VIH-1, afecta la homeostasis intestinal y disminuye en forma significativa las funciones efectoras y reguladoras que las células Th17 tienen en la respuesta inmunitaria, particularmente su capacidad antibacteriana y de restauración de la mucosa intestinal. De hecho, en los estudios que indican que individuos que no progresan a la infección mantienen niveles normales de estas células en el tubo digestivo y en sangre periférica, se sugiere que las células Th17 contribuyen con la disminución en la patogenia viral asociada al fenómeno de traslocación microbiana e hiperactivación inmunitaria.

Develar el papel de las células Th17 en la infección por VIH-1 y la relación de estas células con los mecanismos que subyacen a la traslocación e hiperactivación inmunológica, podría ayudar a comprender mejor la patogenia de la enfermedad causada por este virus, promoviendo el desarrollo de estrategias terapéuticas que modulen de manera efectiva esta subpoblación celular con el objetivo de mejorar el pronóstico de esta infección.

Agradecimientos.

Este trabajo fue posible gracias al Fondo de Sostenibilidad 2011-2012 de la Universidad de Antioquia.

Correspondencia: María Teresa Rugeles, Grupo Inmunovirología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Calle 62 N° 52-59, Laboratorio 532, Medellín, Colombia. Dirección electrónica: mtrugel@udea.edu.co Teléfonos: (574) 219-6551 y (574) 219-6482

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