POSIBLE IMPLICACIÓN DEL GEN RNASEH1 EN LA ETIOLOGÍA DE DIABETES MELLITUS TIPO 1*
POSSIBLE IMPLICATION OF THE RNASEH1 GENE IN THE ETIOLOGY OF TYPE 1 DIABETES MELLITUS
Astrid Jannet Rodríguez1, Javier Gutiérrez1, Vital Balthazar1, Federico Uribe2, Gabriel Bedoya3, Juan Manuel Alfaro1 y Nicolás Pineda-Trujillo1
1 Grupo Mapeo Genético. Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín (Colombia). Autor de correspondencia: Nicolás Pineda-Trujilllo. M.Sc, Ph.D. E-mail: nicolas.pineda@medicina.udea.edu.co.
2 Endocrinología y Metabolismo, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín (Colombia).
3 Grupo Genética Molecular -GENMOL- Corporación de Patologías Tropicales, Instituto de Biología, Universidad de Antioquia. Medellín (Colombia).
* Este trabajo fue realizado gracias a la financiación de Colciencias y la Universidad de Antioquia. Proyectos: "Evaluación de genes conocidos y desconocidos en una región cromosómica segregando con Diabetes Mellitus tipo Código: 111534319156; "Evaluación autoinmune y asociación del gen TPO en cien tríos familiares Antioqueños con Diabetes Mellitus tipo 1" Código: 8704-2449.
Recibido: septiembre 22 de 2009 - Aceptado: octubre 30 de 2009
RESUMEN
Las enfermedades complejas se caracterizan porque presentan varios genes además de factores ambientales implicados en su etiología. Las bases genéticas de la diabetes mellitus tipo 1 (T1D) supone un efecto mayor del complejo HLA que interactúa con otros genes y con el ambiente. Mucho se ha descrito acerca de la posible participación de las infecciones virales como desencadenadores de T1D. En esta revisión exploramos los posibles mecanismos por los cuales el gen RNASEH1 podría estar participando en la etiología de T1D, a partir de una infección viral. El gen RNASEH1 se localiza en la región cromosómica 2p25, la cual ha sido recientemente implicada por nosotros en la susceptibilidad a T1D. Este gen ha sido implicado en la enfermedad mediante análisis genético. Acá pretendemos dar sentido biológico a los datos genéticos. Considerando que la enfermedad es multifactorial, este planteamiento no excluye la participación de otros genes u otros factores ambientales.
PALABRAS CLAVE: diabetes tipo 1, susceptibilidad genética, gen RNASEH1, factores ambientales.
ABSTRACT
Complex disorders are characterized by presenting many genes and other environmental factors implicated in their etiology. The genetic bases of type 1 diabetes mellitus (T1D) suppose a major effect of the HLA complex which interacts with other genes and the environment. Much has been written about the possible implication of viral infections as triggers of T1D. This review explores the mechanisms by which the RNASEH1 gene could be involved in the etiology of T1D, due to a viral infection. The RNASEH1 gene is located in chromosome 2p25, which has been recently implicated in the susceptibility to T1D by the authors, through genetic analysis. This text hopes to establish a biological context for the genetic data. Taking into account that this is a multifactorial disease, this approach does not exclude the eventual participation of other genes or environmental factors.
KEY WORDS: type 1 diabetes, genetic susceptibility, RNASEH1 gene, environmental factors.
POSIBLE IMPLICACIÓN DEL GEN RNASEH1 EN LA ETIOLOGÍA DE DIABETES MELLITUS TIPO 1
]]> La diabetes mellitus tipo 1 (T1D) es un desorden heterogéneo con etiología multifactorial. Para su susceptibilidad intervienen tanto factores ambientales como genéticos. Además es importante la interacción que pueda presentarse entre cada uno de estos factores de susceptibilidad. La participación de los genes se ha documentado ampliamente como poligénica (1, 2). Dentro de estos, la región HLA ha sido descrita como el mayor factor genético de riesgo/ protección a la enfermedad (3, 4). No obstante, existen otros genes fuera de HLA que también aportan riesgo/protección para la enfermedad. Recientemente, en Antioquia, hemos identificado un nuevo locus genético asociado con la susceptibilidad a T1D, el cual se localiza en la región cromosómica 2p25 (5, 6). En este locus se encuentran aproximadamente veinte genes, entre los que se destacan funcionalmente TPO y RNASEH1, como posiblemente relacionados con la susceptibilidad a T1D. En este artículo describiremos los posibles mecanismos por los cuales RNASEH1 estaría implicado en la etiología de T1D. Actualmente está en proceso el análisis genético tendiente a verificar la presumible asociación de este gen con la etiología de la enfermedad.
RNASEH1
El gen RNASEH1 humano denominado ribonucleasa H1, fue reportado y mapeado inicialmente en la región cromosómica 17p11.2, a través de ensayos de hibridización in situ (Fluorescent in situ hybridization, FISH) en 1998 (7). Sin embargo, la secuencia reportada para este locus, al ser traducida a una secuencia aminoacídica, resulta en una proteína no funcional, además de no coincidir con la secuencia del cDNA (DNA copia) identificada y clonada para el mismo gen por otros investigadores (8). De esta forma en 2002, Anneloor et al., dilucidaron la verdadera posición del gen en la región 2p25, concluyendo además que los genes reportados y mapeados en el cromosoma 17, y otro en el cromosoma 1, por ellos mismos, corresponden a pseudogenes de la proteína ribonucleasa H1 (9).
El gen RNASEH1 posee una secuencia nucleotídica de aproximadamente 10 kbp estructurada en 8 exones, que codifica para un proteína de 286 ó 260 residuos, resultantes de posibles eventos de "splicing" alternativo. La predicción proteica muestra que posee un motivo RNAasa H en el C terminal y otro conservado en el N terminal que en otras RNAsas eucarióticas ha sido implicado con la unión de dsRNA (RNA de doble cadena) e híbridos de RNA-DNA. La proteína ribonucleasa H1 presenta una expresión ubicua y constante en tejidos de ratón (9).
ACTIVIDAD FISIOLÓGICA
Las RNAsas en general, son nucleasas que catalizan la hidrólisis de RNA en componentes más pequeños y se pueden dividir en endorribonucleasas y exorribonucleasas. La función más importante, reportada hasta el momento de la RNAsa H, es remover los iniciadores de RNA de los fragmentos de Okazaki durante la síntesis de la cadena rezagada en la duplicación del DNA (10), a través del reconocimiento del híbrido RNADNA (11). También podría estar participando en procesos importantes durante el crecimiento celular ya que la deleción de dicho gen en organismos unicelulares disminuye la tasa de crecimiento sin efectos letales (12). Por otro lado, ratones "knockout" mueren durante la embriogénesis debido a que poseen una falla en la replicación del DNA mitocondrial (13). Otros reportes indican que está involucrada en el procesamiento de bucles (loops) R para la modulación de la iniciación de la replicación y la restauración de la topología del DNA (14) en diferentes organismos incluyendo Escherichia coli (15). Varias de estas actividades pueden realizarse en ausencia completa de las ribonucleasas H en humanos, siendo reemplazadas por las subunidades catalíticas de la polimerasa I o por otras proteínas. Es así como se sugiere un papel alternativo en el que sí es indispensable, pero que aún no se conoce (16).
En los virus, el dominio RNAsa H que se encuentra en la transcriptasa reversa (RT) puede introducir espacios o "gaps" cerca del extremo 5' de la hebra molde de RNA después de que ha sido copiada al híbrido RNA-DNA. Esto crea nuevos cebadores o "primers" con grupos 3' hidroxilo libres para la DNA polimerasa viral. En la medida en que la DNA polimerasa viral copia el molde de DNA, puede en una reacción simultánea remover cualquier RNA viral remanente a través de su actividad RNAsa, dando como resultado un DNA de doble cadena (17). Así, cualquier mutación en dicho dominio inhibe completamente la RT (18). De ahí la motivación en el estudio de esta proteína en virus, especialmente en VIH (virus de inmunodeficiencia humana), ya que representa un blanco muy atractivo para el desarrollo de nuevas drogas antivirales (19).
El dominio RNAsa H de muchas de las RT víricas, puede unirse no sólo a híbridos DNA-RNA sino también a dímeros RNA-RNA (20). Esta unión permite también la degradación de una de las hebras de RNA (20, 21), presuntamente por el mismo mecanismo utilizado después del reconocimiento de heterodímeros de ácidos nucleicos (11).
]]> Se presume que el mecanismo por el cual la RNAsa H reconoce el dsRNA es a través de la interacción de una de las hebras con aminoácidos positivamente cargados presentes en una de las regiones estructurales de la proteína denominado "Protrucción Básica". Sin embargo, un estudio realizado en 1995 (22), demostró que en Saccharomyces cerevisiae, son las repeticiones R1 y R2 (Figura 1) de la proteína, las que se unen específicamente a dsRNA, en vez del dominio RNAsa H. Todos los estudios anteriores coinciden en la modulación de dicha actividad por las concentraciones de los iones Mg+2 y Mn+2.A partir de la actividad catalítica de las RNAsas H1 hasta el momento estudiadas en otros organismos, pueden extrapolarse posibles papeles de la misma proteína en humanos, llevando a proponer vías hipotéticas que podrían desencadenar el desarrollo de ciertas enfermedades, como la diabetes tipo 1 (T1D).
DIABETES TIPO 1 E INFECCIONES VIRALES
La T1D es una enfermedad causada por la destrucción autoinmune selectiva de las células β productoras de insulina en los islotes pancreáticos de Langerhans (23). Sin embargo, el mecanismo que lleva a la manifestación de la autoinmunidad clínica es aún desconocido. T1D es un desorden poligénico con una concordancia entre gemelos monocigotos ≤50% (24). Tales niveles de concordancia permiten sugerir que otros factores tales como epigenéticos o medioambientales pueden estar implicados (25). Así, la manifestación de la T1D puede ser la consecuencia de una compleja interacción entre factores ambientales y genéticos.
Los virus son los primeros candidatos en considerarse un factor de riesgo medioambiental ya que inducen una fuerte respuesta inmune y pueden infectar el páncreas y las células β llevando a una inflamación local (2). El aumento en la incidencia en el inicio de T1D aguda durante las estaciones, con un pico en el otoño reportado hace aproximadamente 80 años (26) coincide con la afirmación de que enfermedades con incidencias estacionarias son generalmente causadas por infecciones virales. También hay algunos datos de infecciones virales que preceden o coinciden con el inicio de T1D, al igual que reportes de virus aislados de tejido pancreático de pacientes con diabetes aguda y de inducción de diabetes en animales susceptibles por infecciones con tales aislados (27).
Hasta la fecha, varios virus humanos han sido asociados con diabetes tipo 1 humana. Estos incluyen coxsackie B virus (28, 29), virus de la rubéola (30, 31), virus de la parotiditis (32), citomegalovirus (33, 34), Epstein-Bar (35) y Varicela Zoster (36). En animales, incluyendo ratones, ratas, hamsters, ovejas, cerdos y primates no humanos, se han asociado nueve virus con el desarrollo de diabetes tipo 1.
En ratones se han asociado con el desarrollo de T1D los virus de la Encefalomiocarditis (EMC) (37, 38), los mengovirus (39), los reovirus (40) y algunos retrovirus; Coxsackie B virus, particularmente B4, en ratones (41-43) y primates no humanos (44); virus de la rubéola en hamsters y conejos (30, 45); virus de enfermedad mucosodiarreica viral bovina en cabras (46), y KRV (Virus Kilham de la rata) en ratas (47, 48)
]]> VIRUS Y RNAsas
Como se mencionó anteriormente, numerosos virus han sido asociados con el desarrollo de T1D, sin embargo el virus humano más estudiado a este respecto ha sido el virus Coxsackie B (29). El virus Coxsackie B es un virus perteneciente a la familia de los Picornaviridae del género Enterovirus. Poseen un genoma RNA de cadena sencilla de aproximadamente 7,4 kb que actúa directamente como un mRNA en células infectadas (42).
Se han detectado miembros de la familia CV (Coxsackie virus) en tejido pancreático, incluyendo células β, de pacientes con T1D (diabetes tipo 1) (49). CV infecta células β in vitro, llevando frecuentemente a su destrucción y disfunción (50). Para defenderse de los dramáticos efectos de CV, las células β pancreáticas secretan IFN en los estadios tempranos de la infección, y sólo de esta manera pueden sobrevivir (51). Diferentes tipos de IFN pueden activar las células NK ("natural killers"), macrófagos y células T (52). Por otro lado, los IFNs actúan en una forma auto, para y endocrina, potenciando la transición de células no infectadas a un estado antiviral, y a uno apoptótico en células ya infectadas con el fin de reducir la permisividad de las células a la infección (53). Este objetivo es comúnmente llevado a cabo por la expresión de proteínas que exhiben actividades intracelulares antivirales. Por ejemplo, la RNAsa L degrada RNA hospedero y viral. Esta endonucleasa es activada por 2,5-oligoadelinato (2,5A), que es a su vez sintetizado por una familia de enzimas denominadas 2-5A sintetasas (2,5AS) (54). Las 2,5AS son activadas sólo en presencia de intermediarios de dsRNA virales. De esta manera cuando es activada esta vía los ácidos nucleicos del virus comienzan a ser degradados por la RNAsa L (55).
Estudios sobre la importancia de las RNAsas durante infecciones de CV concluyen que el IFN previene la replicación de CVB4 en los islotes del páncreas, pero falla cuando los islotes carecen de RNAsas, así un daño o una inadecuada expresión de RNAsas podría contribuir al desencadenamiento de T1D (Figura 2) (56).
RNAsa H1 Y DIABETES MELLITUS TIPO 1
Como se dijo anteriormente, RNAsa H1 se une a híbridos RNA-DNA, y por la homología que presenta con dominios RNAsa H de proteínas víricas, podría eventualmente unirse a motivos dsRNA. Tales motivos nucleotídicos se presentan en la célula durante la infección por virus RNA, entre los que se cuentan virus coxsackie, encefalomiocarditis, mengovirus, retrovirus, rubéola, etc. Todos ellos, presuntamente involucrados en el desarrollo de T1D (57).
Durante el ciclo de replicación de los virus RNA, la maquinaria de replicación debe generar hebras de RNA positivas que constituyen los mRNA virales. Durante este proceso se forman ssRNA (RNA de cadena sencilla) los cuales forman estructuras terciarias para protegerse de la acción de enzimas exonucleasas. Sin embargo, esos motivos nucleotídicos pensados como ssRNA podrían ser reconocidos de esta forma como dsRNA en los tallos inmediatos a los bucles formados dentro de la estructura del RNA, por la RNAsa H1.
Durante el ciclo de los virus también se encuentra una etapa de integración en la que es necesario que se formen híbridos RNA-DNA. Estos últimos se unen con mayor afinidad a la proteína en cuestión como lo indican muchos de los estudios realizados hasta el momento. Así, tenemos dos presuntos substratos de la RNAsa H1, que podrían estar iniciando una respuesta autoinmune descontrolada al estar ella participando en una vía similar a la del sistema 2,5A/RNAsa L, aún no conocida en la respuesta antiviral. Bajo condiciones normales se podría presumir que durante una infección viral, la respuesta antiviral dentro de la célula huésped se activa y con ella la RNAsa H1. Esta proteína detectaría motivos nucleotídicos ssRNA o híbridos RNA-DNA que se encuentran en la célula en concentraciones anómalas, degradándolos e inhibiendo la replicación del virus y su posterior encapsulación. Este es un mecanismo utilizado por la célula para impedir la infección de células vecinas, que posteriormente terminará en un proceso de apoptosis (59). Sin embargo, cuando la RNAsa H1 no es activa, por diferentes eventos mutacionales, los ssRNA y los híbridos RNA-DNA no se degradarían con la misma eficiencia con la que lo harían en presencia de una RNAsa H1 normal, así los niveles de estos motivos nucleotídicos aumentan y son detectados por receptores TLR 3, 4 y 5 que activarían la respuesta inmune llevando a un proceso de inflamación, y posteriormente desarrollando una fuerte respuesta autoinmune que terminaría destruyendo las células del tejido infectado. Por otro lado, el progreso de la misma infección y la destrucción de las células por estar frente a una respuesta antiviral débil, haría que el tejido se destruyera, generando los mismos efectos que se presentaron durante la respuesta autoinmune, pero esta vez por la infección misma.
]]> La experiencia nos habla de genes insospechados con grandes efectos en varias enfermedades complejas (56) y podríamos estar frente a uno de ellos. No podemos olvidarnos de las intricadas redes génicas implicadas en todos los procesos fisiológicos y todos los factores tanto genéticos como ambientales que pueden estar influenciando la expresión de un rasgo y que podrían pasar desapercibidas por no ser lo suficientemente obvias.
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