CANNABIS, UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA
CANNABIS, A THERAPEUTIC OPTION
José Henry Osorio1 y Hugo Fernando Tangarife2
1 Universidad de Caldas, Laboratorio de Bioquímica Clínica y Patología Molecular, Departamento de Ciencias Básicas de la Salud. Manizales, Colombia. E-mail: jose.osorio_o@ucaldas.edu.co.
2 Departamento de Antropología y Sociología. Maestría en Culturas y Droga. Universidad de Caldas.
Recibido: octubre 15 de 2009 - Aceptado: noviembre 27 de 2009
RESUMEN
]]> Las preparaciones de Cannabis sativa L. tales como marihuana, hashish y dagga, han sido usadas en medicina por varios siglos. Ahora se sabe que el Δ9tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y sus compuestos relacionados, ejercen una amplia gama de efectos sobre los sistemas inmune, digestivo, reproductivo, ocular, cardiovascular, y nervioso central. La presente revisión analiza la literatura disponible relacionada con los efectos terapéuticos de la Cannabis.PALABRAS CLAVE: medicina, Cannabis, terapéutica, historia, drogas de abuso.
ABSTRACT
Cannabis sativa L. preparations, such as marijuana, hashish and dagga, have been used in medicine for many centuries. It is now known that Δ9tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) and its related compounds, exert a wide array of effects on the immune, digestive, reproductive, ocular, cardiovascular, and central nervous systems. The present review analyses the literature related to the therapeutic effects of Cannabis.
KEY WORDS: medicine, Cannabis, therapeutic, history, abused drugs.
INTRODUCCIÓN
Algunas versiones e investigaciones históricas y actuales ubican a la cannabis (Cannabis sativa L.) como una planta que contiene propiedades terapéuticas, que pueden ayudar a prevenir y controlar enfermedades. La Cannabis ha sido utilizada dentro de la medicina natural como planta beneficiosa y está siendo considerada dentro de la farmacología actual como una medicina efectiva para aliviar diferentes tipos de enfermedades. La clasificación botánica de la Cannabis ha sido incierta por mucho tiempo. Hoy en día es asignada a la familia cannabaceae, que consta de tres especies: C. indica, C. ruderalis y C. sativa (1). La flor, las hojas y la resina de la planta Cannabis sativa contienen más de 400 sustancias, de las cuales 60 tienen una estructura cannabinoide similar a su principio activo más importante, el Δ9- Tetrahidro cannabinol (Δ9-THC) (Figura 1), que produce la mayoría de las acciones psicoactivas y efectos terapéuticos atribuidos a la planta, como los efectos antiemético, analgésico, sedante y estimulante del apetito (2).
]]> Otros cannabinoides con más o menos relevancia clínica son el Δ8-tetrahidrocannabinol (Δ8- THC), el cannabigerol, el cannabidiol (CBD), el cannabinol (CBN) y el cannabicrómeno (2). Los constituyentes activos de la Cannabis son compuestos aceitosos no nitrogenados. Las propiedades de los productos elaborados a partir de la Cannabis se deben a los cannabinoides, de los cuales el más efectivo es el Δ9- Δ9-THC. La concentración más alta se halla en la resina de las inflorescencias pistiladas sin fertilizar (1). Se han identificado otros 60 cannabinoides y 200 compuestos químicos en la planta Cannabis sativa (3). La mayoría de los efectos del Δ9-THC están mediados por sus acciones como agonista sobre los receptores cannabinoides del organismo, tanto en humanos como en animales (4). La presente revisión analiza la literatura disponible relacionada con los usos terapéuticos de la Cannabis.
HISTORIA DE LA CANNABIS COMO MEDICAMENTO
La relación del hombre con la Cannabis, data probablemente desde hace unos 10.000 años, es decir, desde el descubrimiento de la agricultura del viejo mundo (5). En China se han conservado vestigios de la utilización de la planta que datan de 4000 años a.C., en Turkestán de casi 3000 años a.C., y en Turquía desde el siglo VIII a.C. (5). La Cannabis o cáñamo en sus distintas variedades, se utiliza desde hace miles de años para la producción de fibra, y por sus fines psicoactivos y terapéuticos. Hay constancia de su uso para el tratamiento del reuma, la gripe y el paludismo en los tratados médicos chinos de 2700 a.C.; y fue introducida en Europa durante el siglo XIII. Hasta el siglo XIX la Cannabis fue uno de los preparados usados habitualmente en medicina como anticonvulsivante, analgésica, ansiolítica y antiemética (6). Los vedas Hindúes cantaron a la Cannabis como a uno de los néctares divinos, capaz de otorgar al hombre todo tipo de dones, desde salud y larga vida, hasta visiones de los dioses (5). Para la tradición brahmánica ortodoxa su uso agiliza la mente, otorga salud y larga vida, ofrece deleite, valor y deseos sexuales potenciados (7). El primer dato que se tiene del uso medicinal de esta planta es el del emperador chino y herbario, Shen Nung, quien hace 5.000 años recomendaba la Cannabis contra el paludismo, el beriberi, las constipaciones, los dolores reumáticos, la distracción continua y los padecimientos femeninos. Hoa-Glio, otro antiguo herbario chino, recomendaba una mezcla de resina de cáñamo y vino como analgésico para la cirugía (5). En la antigua India se hallaron muchos más usos de la planta como medicina popular. Se creía que agilizaba la mente, prolongaba la vida, mejoraba el juicio, bajaba la fiebre, inducía al sueño y curaba la disentería (5). La obra médica llamada Sushrata afirmaba que podía curar la lepra. El Bharaprakasha del año 1600 d.C., aproximadamente, la describe como antiflemática, digestiva, capaz de afectar la bilis, punzante y astringente; se prescribía para estimular el apetito, mejorar la digestión y afinar la voz (5). En India la utilizaban para controlar la caspa, alivio de dolores de cabeza, manías, insomnio, enfermedades venéreas, tosferina, dolores de oído y tuberculosis. En África era utilizada para aliviar la disentería, el paludismo, el ántrax y la fiebre (7). En la Europa medieval los primeros médicos, Dioscórides y Galeno, recomendaban el cáñamo silvestre "contra bolas y quistes y otros tumores duros" (6). Prácticamente todas las culturas de la antigüedad la utilizaron, pero su difusión y utilización mayor se debe a los árabes. Se estudió por primera vez desde un punto de vista científico a finales del siglo XVIII en Francia, donde se extendió dentro del mundo cultural de la Bohemia. (8). En 1800 la Cannabis se usó ampliamente en Europa como sedativo y calmante y se registraron los primeros casos de su uso como "estimulante" (9); en 1860 se creó en Estados Unidos, el primer Comité de Médicos para estudiar sistemáticamente sus usos y propiedades; y fue sólo hasta 1964 cuando se aisló el componente activo Δ9tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y se dio formalmente a la investigación científica en esta área (10). Los primeros estudios científicos controlados sobre los efectos del Δ9-THC se realizaron en 1970, y en 1988 se descubrió que las células cerebrales tienen receptores naturales específicos para el Δ9-THC. En 1992, se encontró que el metabolismo del ser humano produce sustancias similares al Δ9-THC como la anandamida, un endocannabinoide, y se autorizó el uso de Δ9-THC sintetizado en laboratorio para tratar las nauseas en pacientes con sida (11). Para el año 1997 fue asilado un segundo componente natural en el cerebro, estrechamente emparentado desde la bioquímica con el Δ9-THC, el denominado 2-araquidonoilglicerol (2-AG). Los descubrimientos relacionados con el mecanismo de acción del Δ9-THC comenzaron en 1984, cuando Howlett y Fleming postularon que los cannabinoides inhiben la adenilato ciclasa (12) y en 1988, este mismo grupo descubrió un sitio de unión específico para cannabinoides en cerebros de rata (13). Posteriormente la localización de los receptores cannabinoides en especies de mamíferos, incluyendo los humanos, fue lograda por autorradiografía (14) y el gen del receptor cannabinoide fue clonado (15, 16). Este receptor se denominó receptor cannabinoide tipo I. Posteriormente, en 1992 un segundo receptor denominado receptor cannabinoide 2 fue identificado en la periferia, pero no en el cerebro (17). Todo esto dio origen a la identificación del denominado sistema endocannabinoide, responsable de los efectos del Δ9-THC en el organismo.
EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE
Los receptores cannabinoides, los endocannabinoides (Tabla 1) y la maquinaria necesaria para su síntesis y degradación, representan los elementos de un sistema novedoso de señalización, que involucra una amplia gama de funciones fisiológicas, denominado sistema endocannabinoide (18, 19). De manera general, el sistema endocannabinoide está involucrado en funciones de estrés y recuperación, así como en el mantenimiento del balance homeostático (20), neuroprotección (21-23), modulación de la nocicepción (24), regulación de la actividad motora (25) y el control de ciertas fases del procesamiento de la memoria (26-28). En adición este sistema está involucrado en la modulación de las respuestas inmunes e inflamatorias (29-31). Además, influye en los sistemas cardiovascular y respiratorio, controlando la frecuencia cardíaca, la presión sanguínea y las funciones bronquiales (32). También es importante porque ejerce acciones antiproliferativas en células tumorales (33).
La enzima que hidroliza, el primer endocannabinoide encontrado (anandamida), ha sido denominada amida hidroxilasa de ácido graso (FAAH) (34-36). Este descubrimiento ha sido atractivo para el desarrollo de fármacos que inhiben la FAAH incrementando los niveles de anandamida y otras N-acetiletanolamidas. Otros dos miembros de la familia de la anadamida, denominados homo-γ-linoleniletanolamida (homo-γ-LEA) y docosotetraeniletanolamide, han sido identificados y aislados (37), y se ha demostrado que causan inhibición de la adenilato ciclasa, produciendo efectos conductuales típicos de los cannabinoides (38, 39). El segundo endocannabinoide encontrado, el 2-araquidonoilglicerol (2-AG), se une, al igual que la anandamida, a ambos receptores cannabinoides (40, 41). En 2001 fue encontrado un tercer andocannabinoide, el 2-AG eter, un agonista endógeno para los receptores CB1 y CB2 (42, 43); y en 2002 fue descubierto un antagonista endógeno para el receptor CB1, la O-arachidonoiletanolamina, denominada virodamina (44); y posteriormente fue reportado otro endocannabinoide, la N-araquidonoildopamina (NADA) (45, 46); las estructuras de los principales endocannabinoides son presentadas en la Tabla 1.
La Figura 2 (47), esquematiza los principales efectos de la estimulación del receptor CB1 sobre las cascadas de señalización intracelular, los que finalmente son responsables de los posibles efectos terapéuticos de los cannabinoides. La activación de CB1 lleva a la estimulación de proteínas Gi/o, que a su vez, inhiben la conversión de ATP a cAMP, mediada por la adenilato ciclasa. Las moléculas de cAMP pueden unir las subunidades reguladoras de la proteína cinasa A (PKA) y causar la liberación de subunidades catalíticas. La PKA activada puede fosforilar los canales de potasio tipo A, causando una disminución de la corriente. Por lo tanto, el efecto negativo de CB1 sobre la adenilato ciclasa, trae como resultado final la activación de los canales de potasio (47).
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Gi/o activada por CB1 puede, además, inhibir directamente los canales de calcio tipo N o P/Q, activando los canales de potasio (Kir), estos últimos dos efectos son controlados por la proteína cinasa C (PKC), la cual después de su activación pueden fosforilar CB1 en el tercer loop citoplasmático y desacoplar el receptor de los canales iónicos. La activación de CB1 puede, además, estimular diferentes cinasas intracelulares, tales como la cinasa de adhesión focal (FAK), la fosfatidilinositol-3-cinasa (p13-K) y las demás cinasas dependientes de p13-K, como son la proteína cinasa B (PKB)/AKT, ERKs, la cinasa c-Jun N-terminal (c-JNK), y la cinasa p38 MAPK (p38). La estimulación de las cinasas citoplasmáticas puede, también, mediar la expresión inducida por CB1 de genes tempranos inmediatos (IEG), tales como los factores de transcripción c-fos, c-jun, y zif268, así como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (47).
ESTADO ACTUAL DE LOS USOS TERAPÉUTICOS DE LA CANNABIS
El sistema cannabinoide endógeno (SCE) interviene en el control de múltiples procesos biológicos en todos los vertebrados, como la coordinación del movimiento corporal, la regulación de funciones neurovegetativas, y la analgesia, entre otros, constituyendo entonces la base neurofisiológica de los usos terapéuticos de la Cannabis (48).
El uso terapéutico de la Cannabis suele tener un perfil de efectos secundarios graves menor que los fármacos convencionales (49). Los cannabinoides tienen una utilidad clínica asociada a sus efectos antieméticos, orexígenos y analgésicos. También se están llevando a cabo diversos estudios para valorar su posible utilización en el tratamiento de la esclerosis múltiple, los trastornos del movimiento, los procesos proliferativos, la osteoporosis o el glaucoma, entre otros (50).
Los cannabinoides, actúan en el organismo imitando a los compuestos endógenos endocannabinoides, mediante la activación de receptores específicos situados en la superficie de las células. En pacientes con cáncer, por ejemplo, mejoran las náuseas y los vómitos provocados por la quimioterapia, estimulan el apetito y disminuyen el dolor (51). Además, los cannabinoides inhiben el crecimiento de los tumores en experimentos realizados en animales de laboratorio. Lo hacen modulando rutas clave de señalización celular, lo que da lugar a acciones antitumorales tales como la muerte por apoptosis de las células neoplásicas y la inhibición de la angiogénesis del tumor. Todo parece indicar, que los cannabinoides son agentes antineoplásicos selectivos, ya que pueden matar a las células del tumor sin afectar perceptiblemente a la viabilidad de las células normales (51).
Desde hace muchos años se ha observado la capacidad de los cannabinoides de reducir la secreción gástrica y la formación de úlceras. Se pueden elaborar tratamientos con cannabinoides que actúen a través de los receptores cannabinoides del cerebro o mediante el control de los nervios periféricos. De hecho, está demostrado que los agonistas de los receptores cannabinoides CB1 relajan el esfínter esofágico en perros y hurones; este efecto está mediado por los receptores cannabinoides a nivel periférico en el nervio vago, así como a nivel central. Tanto los endocannabinoides, como los cannabinoides reducen la motilidad intestinal y gástrica, la secreción de ácido clorhídrico, los vómitos y las nauseas, y pueden actuar como antidiarreicos, aumentando además el apetito (52).
Los cannabinoides se encuentran actualmente bajo estudio por su potencial terapéutico en el tratamiento de la depresión ya que afectan directamente al estado anímico. Los resultados de las investigaciones básicas realizadas en distintos campos indican que este sistema es, en efecto, un objetivo viable para nuevos fármacos antidepresivos (53). Los modelos de depresión con roedores han demostrado que alteran los niveles de cannabinoides endógenos y de los receptores cannabinoides CB1, datos que implican a este sistema en la etiología de la depresión. Además, los fármacos cannabinoides han demostrado eficacia en las pruebas con roedores utilizadas para valorar la actividad antidepresiva medicamentosa, y estos efectos parecen compartir mecanismos de acción comunes con los actuales fármacos antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (53).
Los enfermos que sufren de enfermedades crónicas afirman que el consumo de Cannabis no sólo mitiga los síntomas físicos, como el dolor, las náuseas y la falta de apetito, sino que también mejora el bienestar general y disminuye la ansiedad y la depresión. En varios estudios clínicos, en los que fueron monitorizados los parámetros subjetivos, los cannabinoides no sólo mejoraron los síntomas físicos, sino también dieron lugar a mejora del bienestar y a efectos antidepresivos cuantificados. Estudios realizados con voluntarios sanos que fumaban Cannabis mostraron una correlación positiva de puntuaciones en una escala de depresión (la MMPI), lo que indica un efecto antidepresivo (54).
]]> Los cannabinoides disminuyen la reactividad al dolor, tanto en modelos animales de dolor agudo como de dolor crónico, neuropático e inflamatorio. El cannabinoide más estudiado ha sido el THC administrado por vía oral, intravenosa o directamente al cerebro y en la médula espinal en ratas. Los cannabinoides y los opioides tienen una acción sinérgica en el control del dolor. Cuando se administran dosis bajas de cannabinoides con dosis subterapéuticas de morfina, se produce una importante potenciación del efecto antinociceptivo. Esta sinergia está mediada por receptores y se puede bloquear con antagonistas tanto cannabinoides como opioides (55, 56).La eficacia analgésica de los cannabinoides se ha evaluado en el tratamiento del dolor oncológico, neuropático y postoperatorio. Actualmente hay diversos estudios en curso que están evaluando su eficacia analgésica en estos tipos de dolor. El uso de cannabinoides en el tratamiento del dolor neuropático se basa en los resultados de una serie de casos con nabilona y de 4 pequeños ensayos clínicos en los cuales se ha evaluado la eficacia de varios cannabinoides administrados por vía oral o sublingual en pacientes con dolor secundario a esclerosis múltiple, lesión del plexo braquial, ciática por cirugía espinal, neuralgia del trigémino y algias faciales, entre otros tipos de dolor neuropático, resistente a los tratamientos analgésicos habituales (57).
Las personas que sufren de trastornos por déficit de atención (TADH), disfunción sintomática con cambios en los niveles de actividad, pueden -en algunos casos- beneficiarse de la Cannabis como tratamiento en lo que parece ser una regulación de la actividad a un nivel que puede considerarse óptimo para el comportamiento. Existen evidencias de que el consumo de Cannabis tiene un impacto positivo en el rendimiento, el comportamiento y el estado mental de los individuos (58).
Además de las investigaciones en curso reseñadas hasta ahora, los cannabinoides se están evaluando como neuroprotectores y agentes antitumorales. Diversos cannabinoides naturales y sintéticos han mostrado efecto antitumoral en estudios in vitro en cultivos de células de origen glial y neuronal, y en estudios in vivo en ratas a las que se habían inducido gliomas cerebrales. También se ha visto que el efecto citostático de los cannabinoides se limita a las células tumorales. La viabilidad de las células nerviosas sanas no resulta alterada. El mecanismo antitumoral de los cannabinoides está relacionado con la apoptosis y la inhibición de la angiogénesis (59).
Existen desde hace años varios cannabinoides disponibles en el mercado, con indicaciones terapéuticas establecidas. Los compuestos dronabinol y nabilona han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de las náuseas y los vómitos refractarios provocados por la quimioterapia y para el síndrome de anorexiacaquexia asociado al sida (48).
Actualmente se llevan a cabo estudios clínicos en Fase II y III con otros muchos preparados, entre ellos el extracto de Cannabis en cápsulas Cannador® con dronabinol y otros cannabinoides en una relación de 2/1. El derivado sintético del Δ9-tetrahidrocannabinol-COOH, el ácido ajulémico (también conocido como CT3 o IP751) estudiado por Indevus Pharmaceuticals, y el cannabinoide sintético cannabinor que se acopla selectivamente a los receptores CB2 bajo investigación por Pharmos Corporation (60).
La nabilona (Nabilone®), es un análogo sintético del Δ9-tetrahidrocannabinol, registrado en el Reino Unido, Canadá e Irlanda para el tratamiento de las náuseas y vómitos secundarios a la quimioterapia antineoplásica que no responden a los tratamientos habituales, y el THC sintético o dronabinol (Marinol®), registrado en Estados Unidos para la misma indicación, así como para el síndrome de anorexia-caquexia de los pacientes con sida o cáncer terminal. En otros países se fabrican extractos de Cannabis con un contenido conocido y estandarizado de principios activos para proyectos de investigación (Savitex® en el Reino Unido y Cannador® en Alemania). La compañía británica GW Pharmaceuticals tiene previsto comercializar próximamente Sativex® en forma de aerosol por vía sublingual, para el tratamiento del dolor neuropático y la espasticidad y otros síntomas de la esclerosis múltiple (61).
Los estudios que se encuentran más avanzados en medicamentos son los del Sativex®, aerosol que se aplica sobre la mucosa oral, obtenido a partir de dos extractos estandarizados de la totalidad de Cannabis [el Tetranabinex® rico en Δ9-tetrahidrocannabinol, y el Nabidiolex® rico en cannabidiol (CBD)], y que contiene 2,7 mg de Δ9-THC y 2,5 de CBD en cada pulsación. La mayoría de los pacientes no esperan de estos fármacos ni euforia ni cualquier otra alteración del estado o de la capacidad mental, sino un control de sus síntomas. No se ha observado fenómeno de tolerancia ni síntomas significativos de abstinencia con el Sativex a largo plazo en los estudios sobre seguridad realizados durante cinco años, incluso cuando la administración ha tenido que suspenderse de manera brusca (62). En las farmacias holandesas, se encuentran disponibles el Bedrocan, con un contenido medio en Δ9-THC del 18% (en concreto: 15,5-21,0%) y el Bedrodinol, con un 13% de Δ9-THC (11,0-14,8%) (63).
La evidencia apoya la viabilidad del desarrollo de medicamentos derivados de la Cannabis que cumplan con las normas reguladoras, sin excepción. Las ventajas son numerosas, e incluyen la necesidad de conseguir un producto seguro, con sus correspondientes controles de calidad y evitando los riesgos del mercado negro (62), esto debido a que el mercado negro de la Cannabis (marihuana, hachís) tiene una accidentada historia de contaminación y adulteración. La primera suele ser consecuencia de hongos, bacterias y residuos de plaguicidas. Contaminación y adulteración. La segunda es un acto voluntario. La Cannabis puede ser adulterada con otros compuestos psicoactivos, principalmente por dos razones: el adulterante puede mejorar la eficacia de la Cannabis de baja calidad, o puede mitigar sus efectos secundarios (64).
]]> CONCLUSIÓN
El conocimiento de los efectos de la Cannabis sobre el sistema endocannabinoide en los últimos tiempos, ha permitido revalorizar su uso en el tratamiento médico. Todos los datos disponibles mencionan una variedad de indicaciones, con efecto analgésico, antiemético y estimulador del apetito. Los datos sobre su efectividad en la espasticidad muscular son débiles, pero prometedores. También es prometedor su efecto sobre los trastornos del movimiento, la epilepsia y el glaucoma; por eso es indudable que la Cannabis es una opción importante para las investigaciones científicas que buscan adecuar las propiedades de la planta para su utilización terapéutica.
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