ASPECTOS NEUROBIOLÓGICOS IMPLICADOS EN EL MIEDO ANIMAL

NEUROBIOLOGICAL ASPECTS INVOLVED IN ANIMAL FEAR

Juan David Sánchez-Ramírez¹ y Luis Fernando Uribe-Velásquez²

1 Estudiante MVZ. Universidad de Caldas, Facultad de Ciencias Agropecuarias, Programa de Medicina Veterinaria y Zootecnia. Manizales, Colombia. E-mail: judasra@gmail.com.
2 Ph.D. Universidad de Caldas, Facultad de Ciencias Agropecuarias, Departamento de Salud Animal. Manizales, Colombia. Correspondencia: Universidad de Caldas, Calle 65 No. 26-10. Manizales, Caldas (Colombia).

Recibido: octubre 29 de 2009 - Aceptado: noviembre 27 de 2009

RESUMEN

PALABRAS CLAVE: miedo, conducta, sistema límbico, neuronas, sinapsis, receptores neurotransmisores.

ABSTRACT

Fear is an emotion that is useful for expressing defensive behaviors in dangerous situations. It has a biological support based on the coordinating functionality of different organic systems. Particularity, the nervous system in its intrinsic activity generates the experience and the derived motor action. In fact, researchers have discovered the participation of several neuroanatomical structures such as the amygdala and hypothalamus, as well as a wide range of molecules such as neurotransmitters and their receptors. The anatomical and physiological interactions cause emotion. Since the ability to produce fear exists, the nervous system may regulate it, too. Certain anatomical structures are found for this mechanism such as the prefrontal and orbitofrontal cortex and molecules like GABA and opiates, which inhibited or reduced the activity in the active zones that act upon fear. The balance between activation and inhibition enables the event of fear in the circumstances required and not in an out-of-context or generalized manner. This review presents a description of different relevant aspects in the generation and regulation of the emotion.

KEY WORDS: fear, behavior, limbic system, neurons, synapses, neurotransmitter receptors.

LA NATURALEZA DEL MIEDO: EL COMPONENTE GENÉTICO Y EL ADQUIRIDO

El miedo aparece en algún punto de la historia natural de la vida, contribuyendo a la expresión de conductas específicas en ciertas condiciones o situaciones. Tales comportamientos fueron benéficos para el animal y la especie. Su utilidad biológica radica en dar una plataforma de decisión al individuo, para comportarse de manera determinada en situaciones de amenaza o peligro (1-9).

Es imposible que los animales puedan prever cuáles condiciones ambientales se presentarán a lo largo de su vida, ya que por principio evolutivo, el medio se muestra en constante cambio. Ese factor de cambio hace entonces insuficiente la información contenida en los genes para la adaptación. De esta forma el complejo repertorio conductual de cada especie adecuado para cada circunstancia no se obtiene a partir de la herencia, sino que, cada animal adapta sus reacciones fisiológicas al ambiente a partir de unas capacidades fisiológicas heredadas, mediante una modificación adquirida de éstas por medio de la experiencia, creando así características particulares entre los organismos (5, 9).

Con ambos componentes va emergiendo una dinámica orgánica subyacente, traducida en un conjunto de movimientos erigidos por posturas corporales o expresiones faciales comunes al miedo (2, 5, 7). Esos sucesos conductuales, desde el punto de vista biológico, se describen por medio de la funcionalidad del organismo, especialmente, mediante el sistema nervioso, músculo esquelético y endocrino (2, 5, 7, 12, 13).

Teniendo en cuenta esa perspectiva orgánica es indispensable abordar el sistema nervioso, puesto que es el regulador e integrador de los sucesos fisiológicos del organismo. De acuerdo a esto, desde hace varias décadas se han venido describiendo gran parte de las estructuras participantes y las conexiones tejidas entres ellas básicas para el miedo. No obstante, todavía no es claro, como ésta se construye a nivel del sistema nervioso, siendo descritas únicamente porciones de la configuración total neuronal sucedida en el miedo. Por ello es necesario mencionar por anticipado, que aquí serán descritos algunos hallazgos anatomofisiológicos reconocidos hasta el momento, enfatizando en aquellas estructuras nerviosas de mayor importancia y, finalmente, referir el componente molecular en donde se interrelacionan diferentes tipos moleculares permitiendo los cambios funcionales para su generación y regulación.

ESTRUCTURAS NEUROANATÓMICAS Y SUS FUNCIONES

Varias zonas del sistema nervioso han sido asociadas con las emociones. En concordancia con ello, se nombra al sistema límbico como componente principal del comportamiento emocional. Sus estructuras comprenden áreas corticales como la corteza cingulada, el giro subcallosal y la corteza parahipocampal, además de otras estructuras incluidas el hipocampo, amígdala e hipotálamo (14). Algunas de estas estructuras tienen amplia relación con el miedo. Igualmente hay participación de otras áreas, tales como la corteza prefrontal medial, corteza orbitofrontal, corteza sensorial, tálamo, ganglios basales y el cerebelo. En esta línea de pensamiento, describiremos las porciones anatómicas y sus funciones dentro del miedo. Debe ser claro que el funcionamiento se da por propiedades temporoespaciales que atañen gran parte de todos los componentes anatómicos del sistema nervioso (Figura 1).

Figura 1

Es precepto de la fisiología del miedo hablar en un comienzo de la amígdala, debido al rol que lleva a cabo. La amígdala se ubica en el lóbulo temporal, ventral al núcleo putamen y pálido, y anterior a la porción temporal de los ventrículos laterales (15-17). Su función radica en precisar cuál sensación puede representar amenaza para el animal (3, 18-27), permaneciendo activa incluso durante la fase de sueño profundo (19, 28). Esa acción la realiza frente a estímulos particulares, que bien pueden ser, visuales, táctiles, auditivos, olfativos o gustativos (29). Específicamente, identifica las características generales entre varios estímulos de una misma modalidad, por ejemplo, diferencia sonidos diferentes (30, 31). Sin embargo, cuando los estímulos son conocidos e inocuos disminuye su actividad (17). Para tal función, este complejo nervioso se divide en una porción ubicada dorsomedialmente, que participa en las sensaciones olfativas, por lo que se considera parte de la corteza olfativa lateral, aquí se destaca el núcleo corticomedial (15, 17, 32). Seguidamente, otros núcleos ubicados ventrolateralmente hacen parte del complejo basolateral. Allí se encuentran, el núcleo lateral considerado una entrada sensorial de la amígdala, de aquellas sensaciones distintas a las olfativas, sobre todo la estimulación auditiva o somatosensorial que proviene del tálamo y las cortezas sensoriales, así como, las señales de las cortezas de asociación prefrontal y orbitofrontal (16, 17, 27, 30, 32-38). También el núcleo medial es relacionado con entradas sensoriales, recalcando sobretodo su papel frente a la estimulación olfativa (39-41), lo que lo involucra como núcleo de ingreso a la porción ventrolateral de la sensación olfativa. Por su parte, los núcleos basolateral y basal reciben entradas nerviosas desde la corteza prefrontal, pero su mayor importancia radica en una conexión recíproca con el hipocampo necesaria para analizar el contexto en el cual se presenta la estimulación sensorial relacionada con la amenaza (27, 37, 42-44), por ello, incluye el estímulo en un plano más general, "donde éste ocurre", y de esta forma, poder especificar la circunstancia en la que se presenta. El núcleo central es la vía de salida de la amígdala, su activación sobreviene a partir de los núcleos amigdalinos lateral, basolateral y corticomedial; mediante proyecciones hacia el hipotálamo y núcleos del tallo cerebral el núcleo central permite mediar la expresión de comportamientos relacionados con el miedo (16-18, 22, 33, 34, 37, 45-52) siendo identificada como una tercera función de expresión conductal frente al peligro o amenaza. No obstante, es el complejo amigdaloide quien se relaciona con la identificación del estímulo que representa la amenaza bajo una circunstancia y el acto motor consecuente, y no un sólo núcleo en particular. Si bien el núcleo central es la zona que proyecta a otras áreas del encéfalo, su actividad depende de la conexión con los otros núcleos del complejo.

Igualmente, en la medida en que se puede identificar la amenaza, la amígdala logra regular esa actividad. Para ello se encuentran regiones entre los núcleos lateral basolateral y central donde se ubican interneuronas gabadérgicas conocidas como masas de células intercaladas, cuyo oficio consiste en recibir estimulación desde las neuronas de la corteza prefrontal (en ratones, desde las neuronas infralímbicas), y con ella, frenar la actividad del núcleo central, deteniendo la respuesta emocional al inhibir sus neuronas excitatorias de proyección (53). Dicha estimulación es un suceso importante para la modulación del miedo. El núcleo del lecho de la estría terminal se ubica central a la amígdala, pero, a nivel funcional es tomado como parte de ésta. Al ser activado por estímulos nocivos o estresantes, se inhibe la liberación de GABA que actúa sobre las neuronas que parten desde el núcleo central desencadenando las respuestas de miedo (26, 54). Por eso ambos grupos celulares son una forma local de entretejer conexiones moduladoras de la actividad, que propicia la posibilidad de reacción adecuada a la situación.

Las conexiones entre la amígdala y otras áreas son amplias. Goza de conexiones que se extienden hacia regiones corticales, subcorticales y del tallo cerebral. Las sinapsis con dichas zonas proporcionan nuevos elementos a la emoción. Particularmente, la corteza prefrontal y la corteza orbitofrontal sirven para la interpretación de los estímulos sensoriales contribuyendo a la valoración del peligro (3, 6, 7, 12, 19, 55-57). Ambas se articulan con la amígdala enviando y recibiendo desde allí impulsos nerviosos (7, 19). La corteza prefrontal a través de un circuito con el tálamo, hipotálamo y amígdala, inhibe las respuestas endocrinas y motoras producidas en las últimas dos, respectivamente; por eso, se le reconoce una labor inhibitoria de comportamientos de miedo a través de una conexión realizada con las interneuronas gabadérgicas de la amígdala mencionadas (19, 58, 59). A su vez, el desarrollo de la corteza prefrontal es importante para experimentar las sensaciones emocionales contribuyendo a su vivencia (19). Esa disposición de una estructura para gozar de varias funciones también es compartida por la corteza entorrinal, que coopera mediante distintas porciones con el procesamiento de objetos novedosos y el reconocimiento espacial de objetos (60). Por otra parte, la corteza cingulada consiste en una interfase entre la función emocional del sistema límbico, la toma de decisiones de la corteza y la función motora de la corteza motora, lo cual, beneficia la integración cortical de las emociones para que sean vividas conscientemente y contextualizar la respuesta (61, 62). La corteza perirrinal interviene en el reconocimiento de estímulos, evidenciado celularmente por variaciones en el tiempo de respuesta neuronal tras exposiciones repetidas a señales naturales o no naturales. Esa variación, sugieren los autores, puede ser producto de un paso inicial por la corteza sensorial que retarda la llegada del impulso allí o por un relevo directo desde la amígdala que acelera su llegada (63). Finalmente, entre las estructuras corticales, la ínsula ha sido relacionada con la integración visceral e interoceptiva de las emociones (61). Por lo anterior, los impulsos dirigidos a las cortezas sirven para realizar una función de integración para construir la percepción, analizar la situación y determinar la respuesta motriz a realizar o detener la desencadenada, a groso modo es una forma de enriquecer el repertorio comportamental de una especie y sus relaciones con el medio.

Los ganglios basales se han asociado con la modulación de comportamientos rutinarios adquiridos, llevados a cabo por un conjunto de interneuronas colinérgicas. Se consideran conductas rutinarias porque el animal las realiza a diario o muy frecuentemente. En nuestro caso, tales comportamientos no se refieren a los expresados en circunstancias de peligro, sino a situaciones más comunes en las que se involucra un animal como la interacción con otros organismos semejantes o alimentación. Por ello, la función que implica a éstas estructuras, específicamente el núcleo accumbens, con el miedo es más general, sirviendo de interfase entre el sistema límbico y motor (72, 73). Así, ayuda a identificar características específicas del estímulo, como variaciones en su intensidad, extendiendo la identificación de cambios generales realizado por la amígdala a alteraciones sutiles común en la estimulación débil (30, 31). Este tipo de modificación es crucial para hallar, en un medio atestado de estímulos, oportunidades o peligros que escaparían si sólo se hiciera un análisis general. Su relación con el sistema emocional y motor sugiere entonces la graduación de la respuesta emocional producto de un ajuste a pequeñas alteraciones, dando un nexo más eficaz con su entorno.

Todas las estructuras anteriores reciben aferencias provenientes del tálamo. Entre ellas algunas de esas fibras se dirigen directamente a la amígdala para desencadenar una respuesta emocional inmediata frente a estimulaciones no analizadas detalladamente, que como vimos involucraban el núcleo accumbens y algunas regiones corticales. Evitar el paso primero por la zona cortical proporciona la ventaja de una vía rápida (33, 36). Esto brinda una velocidad de reacción repentina que predispone a huir o luchar anticipándose a un ataque, y con él, un posible daño. Para dirigir cada sensación a una o varias regiones, el tálamo posee una especificación topográfica que zonifica su estructura en varios núcleos, haciendo más eficiente y rápido el dialogo neuronal entre distintos lugares. El impulso que viene del núcleo vestíbulo coclear del tallo, correspondiente al sonido y cambios de posición de la cabeza, pasa por los núcleos geniculado medial, intralaminar y complejo talámico posterior (33, 74), mientras que el relevo de la estimulación somatosensorial, converge en el núcleo ventral posterior medial, lateral y porción medial del núcleo posterior del tálamo (75).

Al igual que el tálamo el colículo superior actúa como zona de relevo, para la estimulación sensorial auditiva, visual y somatosensorial. Sin embargo, es una vía mucho más rápida que la talámica para las respuestas ante señales aprendidas, debido a fibras que parten desde su capa profunda hacía los núcleos premotores y motores del tallo cerebral y la médula espinal (75). De tal forma que al realizarse una asociación de dos estímulos (aprendizaje por condicionamiento), se puede predecir la ocurrencia de uno (amenaza) a partir del otro, propiciando una respuesta inmediata pues no se requiere ya de valoraciones cognitivas por parte de la corteza.

El hipotálamo es activado por la amígdala a través de la estría terminal (15). Ello acarrea, por ejemplo, cambios autonómicos simpáticos, si es estimulada el área lateral (15, 39, 75); o cambios endocrinos por medio del núcleo paraventricular, que secreta HLC (Hormona Liberadora Corticotrópica) para estimular en la adenohipófisis la liberación de ACTH (adenocorticotropina) y producir finalmente la liberación de cortisol por las adrenales (3, 15, 19). Ambos efectos dan base funcional al organismo para poder llevar a cabo una actividad motora intensa. Asimismo, se ha observado actividad del hipotálamo medial y el núcleo premamilar en los comportamientos de huida (8) y, exclusivamente, la porción dorsal del núcleo medial se relaciona con repuestas incondicionadas a olores (76). Con ello, en esta estructura se reconocen unos núcleos nerviosos con función motora importante en respuestas de miedo.

Parte de las funciones motoras tienen una última estación encefálica en el tallo cerebral antes de llegar a las motoneuronas espinales o directamente a la musculatura de la cabeza. Uno de esos núcleos importantes en el miedo es la sustancia gris periacueductal (sGPA), a la que llega gran parte de las eferencias de la amígdala estableciendo sinapsis recíprocas de retroalimentación (40, 49). A ésta se le atribuyen varias conductas en ratones (Mus musculus) tales como el congelamiento, vocalizaciones a frecuencias de 22 Hz o conductas directamente defensivas que consisten en movimientos de ataque o huida como el sobresalto (3, 24, 40, 76). El tipo de acción depende de la cercanía de la amenaza; entre más cerca mayor será la posibilidad de ataque o defensa (24). Particularmente, la conducta de congelamiento consiste en una inmovilidad de toda la musculatura corporal excepto la que tiene que ver con la respiración. Presenta una especificación dependiente de la porción anatómica que la desencadene (porción dorsal o ventral), describiendo cuatro tipos de congelamiento (24). Todos ellos difieren en la forma como se presentan los movimientos, en qué momento (antes o después de la amenaza) y cuánto tiempo duran.

A partir de las conexiones establecidas entre las distintas estructuras mencionadas, la señal nerviosa hace estación en los núcleos motores de algunos nervios craneales como el ambiguo, retroambiguo, trigémino, facial y el asta ventral de la médula espinal, además de núcleos autónomos sensitivos como el núcleo solitario o motores como el dorsal del vago (12, 15, 39, 40, 77). Las motoneuronas poseen conexión con células musculares esqueléticas, cardíacas y lisas. Tales conexiones entre neuronas y miocitos hacen posible la contracción muscular, la cual es la base orgánica para las conductas del miedo como la fonación, expresión facial, movimientos de los miembros y las repuestas autónomas y endocrinas.

El cerebelo se encarga del control motor fino de las respuestas de miedo, importante tanto para los movimientos innatos como para los aprendidos. Por ende, gran parte de la señal motora debe pasar por éste antes de ser enviada a la musculatura. Tiene conexiones indirectas con el sistema límbico, entre ellas con la amígdala, por proyecciones paleocerebelares que llegan a las vías de ascenso catecolaminérgicas del locus coeruleus, área tegmental ventral y sustancia gris periacueductal (78).

Por último, las estructuras límbicas y corticales requieren de una estimulación periódica que mantenga un tono excitatorio sobre éstas. De esta forma particular, el locus coeruleus cumple con la función de estimulación de fondo, que modulará la actividad neuronal de las estructuras mencionadas y mantendrá la conexión nerviosa entre múltiples áreas (27).

De esta parte se puede concluir que el miedo a nivel neurobiológico se compone de configuraciones neuronales que propician una forma de reactividad particular en situaciones de peligro. Es una actividad neuronal de excitación e inhibición en extensos circuitos locales y generales. Esta se inicia con la evaluación constante de las entradas sensoriales con el objetivo de identificar posibles cambios que representen amenazas de entre todos los estímulos que hacen parte de la circunstancia. Aquí estructuras como la amígdala, hipocampo, núcleo accumbens y corteza entorrrinal juegan un enorme rol. En los casos en que se identifican tales peligros su actividad desencadenará la acción de núcleos nerviosos relacionados con la actividad motora, endocrina y autónoma que incluyen al hipotálamo, sustancia gris periacueductal y algunos núcleos ubicados en la médula oblonga. Por ello se da ese tipo de respuestas que buscan protección; el actuar de esa manera es el modo como durante millones de años las especies han aumentado la posibilidad de sobrevivencia en circunstancias peligrosas. En vista de eso se observa una utilidad biológica del miedo. Cuando estas amenazas cesan, igualmente sería nocivo para el animal mantenerse en alerta y dejar, por ejemplo, de realizar otros comportamientos como alimentarse o reproducirse. Conforme a eso, estructuras corticales entran a regular la actividad de la amígdala en conjunto con conexiones de retroalimentación como las que tiene con GPA y de inhibición que acaecen entre los mismos núcleos del complejo amigdaloide. Esto permite una inhibición de un sistema de alarma activo que llevaría a descontextualizar la actividad en circunstancias no requeridas o seguras. La oscilación entre activación y regulación de la emoción es una propiedad que puede predisponer a que unos organismos reaccionen más exageradamente que otros al riesgo y desarrollar algunos trastornos relacionados con el miedo.

LA LATERALIZACIÓN CEREBRAL EN EL MIEDO

Las funciones descritas anteriormente pueden ser manejadas en mayor grado por un lado del cerebro que por el otro. Cuando esta especialización se distribuye a un lado u otro se conoce como lateralización. Esta propiedad desglosa las funciones en distintos componentes, lo que puntualiza morfológicamente la actividad neuronal. De acuerdo a esto, el hemisferio derecho se asocia con respuestas conductuales a eventos novedosos, agresión y miedo. Al contrario, el hemisferio izquierdo, se relaciona con aprendizajes y reglas de tipo social (79, 80). La lateralización se halla en varias especies animales. En humanos (Homo sapiens), se ha encontrado que el procesamiento auditivo es lateralizado a la corteza auditiva y prefrontal del lado izquierdo (81) y que, la amígdala izquierda responde a los movimientos oculares, mientras que la derecha es activada al hacer contacto visual (17). En perros (Canis familiaris), el análisis de los sonidos de vocalizaciones de congéneres o estímulos familiares, se realiza con el hemisferio izquierdo, mientras que los sonidos no familiares, ambientales o de otras especies se analizan con el hemisferio derecho (80). En la urraca australiana (Gymnorhina tibicen), los comportamientos de huida frente a un depredador se dan cuando la información es analizada con el ojo izquierdo/hemisferio derecho (ojo que detecta pequeños cambios en los estímulos familiares o inesperados), y los de aproximación por el contrario con el ojo derecho/ hemisferio izquierdo (ojo que detecta cambios categóricos, o sea, de mayor variabilidad que sutilezas en los estímulos familiares), lo que sugiere que el hemisferio derecho se encarga de la interacción predador-presa, haciendo que por evolución se adquieran comportamientos estratégicos de protección o agresión si es frente a congéneres. En cambio, el examen con el hemisferio izquierdo tiene connotación con comportamientos de aproximación, relacionados entonces con estímulos conocidos e inocuos de gran importancia para la expresión de comportamientos rutinarios (79). No obstante, esta capacidad no se halla en todas las estructuras, pues, en monos Rhesus (Macaca mulatta), al lesionar la corteza orbitofrontal de un lado o del otro no se hallaron tales diferencias (7). La lateralización no es entonces una forma de localización funcional extendida a todas las áreas del sistema nervioso, no es indispensable, aunque facilita la conexión entre células cercanas. Esto conlleva a una posibilidad de asumir acciones en concreto respecto a una función macro y luego proyectar a otras áreas para su integración. Esa separación realizada en una modalidad sensorial propicia un enriquecimiento de la percepción por la adquisición de nuevas propiedades a evaluar en la estimulación. De tal forma, se pueden detectar pequeños cambios en los estímulos conocidos (ver el depredador natural), por medio de dos formas de apreciación distinta debida a especializaciones cerebrales, y determinar su peligrosidad o inocuidad. Es importante destacar que los estudios reportan esta capacidad de lateralización sobre todo en estructuras corticales. Sería interesante observar si la lateralización, en el miedo, sólo es propia de la corteza cerebral o si por el contrario se presenta en otras estructuras como el accumbens o sGPA, de ser así, la especialidad cortical podría haber sido una característica adquirida en estructuras filogenéticamente más antiguas que fue mantenida por una conectividad recíproca a manera de retroalimentación.

LAS MOLÉCULAS EN EL MIEDO

Los sucesos moleculares que pertenecen a la neurobiología del miedo, posibilitan la construcción del estado y la acción motriz subyacente. Es de suma importancia saber que su actividad se presenta de dos formas, sustancias que trabajan unas con otras en eventos paralelos o la ocurrencia de los sucesos bioquímicos depende de reacciones en cadena entre ellas. Sin embargo, todas poseen su función específica así como es mostrado en la Tabla 1.

El genotipo puede predisponer para que algunos individuos tengan reacciones de miedo más exageradas que otros (3, 18). En ese sentido, en neuronas excitadoras del núcleo lateral de la amígdala se identificó un gen llamado GRP (Gastrin Release Protein), que codifica ARN mensajero para el péptido liberador de gastrina. Su acción se presentará en interneuronas gabadérgicas que contienen el receptor GrpR (Receptor para GRP), las cuales disminuirán la acción de las primeras (18) rebajando las reacciones de miedo. Por el contrario, hay otros genes predisponentes al miedo y a los trastornos relacionados, en su caso, se encuentra un gen hallado en la sustancia gris periacueductal, productor de una proteína asociada a la membrana que ayuda a regular el comportamiento de exploración. Esta proteína aumenta en animales con una conducta de baja exploración considerada miedosa (49). Con lo anterior, la relación de uno u otro gen con el miedo puede ser directa, siendo entonces, su actividad favorable o desfavorable para el miedo. Así mismo, la disminución de la actividad de algunos genes reguladores inclinan a sufrir ansiedad o depresión, como el caso del alelo 5HTTLPR que en hipocampo y amígdala promueve la actividad del gen transportador de serotonina, SLC6A4, favoreciendo la transmisión serotoninérgica (82). Lo cual, además sugiere que cada sistema de neurotransmisión específico posee más de un gen relacionado. Pues, no sólo se encargan de producir las moléculas liberadas en la hendidura sináptica facultadas en la transmisión de célula a célula, sino que, además construyen toda la maquinaria molecular necesaria para establecer la funcionalidad neuronal y poder responder a las moléculas transmisoras.

NEUROTRANSMISORES

El glutamato puede generar o disminuir los estados de miedo. No obstante, hay consenso entre varios autores en considerarlo como ansiogénico (40, 85, 86). Podríamos afirmar que ello depende de la estructura estimulada. Por ejemplo, en el núcleo accumbens, el glutamato por medio de los receptores N Metil D Aspartato -NMDA-, L Alfa amino 3 hidroxi 5 metil lisoxazol 4 propionato -AMPA- produce un efecto ansiolítico e hipofagia (73), ese hecho se presenta por conexiones con el hipotálamo y refieren la posibilidad de pasar repentinamente de un comportamiento de ingesta a respuestas frente a un peligro. Por otro lado, la estimulación del núcleo central desencadena una respuesta de sobresalto considerada como un comportamiento de miedo (51). Dicho en otras palabras, el papel del glutamato se podría resumir en una frase: "dime a quién estimulas y te diré qué haces". También existen receptores de tipo metabotrópicos para glutamato, que por medio de la activación de segundos mensajeros ocasionan regulación de la actividad glutamatérgica y otros neurotransmisores, que a su vez, inician cambios en las respuestas neuronales a largo plazo (85).

El tema del ácido gama amino butírico -GABA-, revela mayor claridad acerca de su efecto. Sin importar cuál receptor estimule, A o B, causa ansiolisis. Al unirse con su receptor induce la entrada de cloro a la neurona, resultando en una hiperpolarización que impide la generación del potencial de acción (3, 18, 19, 34, 40, 87); por ello, se relaciona con la disminución del miedo al cesar la actividad de zonas relacionadas con él. En la amígdala, hay gran cantidad de interneuronas gabadérgicas, especialmente en el núcleo basolateral, lateral y central (12, 17, 51), las cuales secretan GABA hacia neuronas excitatorias de proyección dirigidas a otras áreas o núcleos y así evitar su labor de alarma hacía otras estructuras (51, 88).

La dopamina actúa como moduladora de la respuesta aprendida, en este caso, el congelamiento, causando su disminución al actuar en el núcleo accumbens (73). Dicha acción es una forma de modificar la ejecución de respuestas relacionadas con el miedo acomodando los movimientos a la circunstancia en concreto. Además muestra una función más general. El estímulo aversivo aumenta su liberación, ayudando a etiquetar las sensaciones con motivación positiva o negativa, y así, de acuerdo a esto, expresar conductas de acercamiento o huida (89).

La noradrenalina se considera importante para la actividad visceral de fondo presente en el miedo, debida a una excitación causada por los receptores β1 periféricos (90). Dichas fibras llegan al tracto solitario y el locus coeruleus y desde allí envían estimulación a la amígdala (26, 36, 90). A nivel central, su efecto no es claro, pues se ha observado compromiso tanto en conductas relacionados con el miedo como en aquellas que no. El receptor β2 puede ocasionar estados afectivos negativos (26), trabajando en sinergismo con el glutamato en aquellas neuronas que poseen receptores para ambos (36). Sin embargo, la estimulación de receptores β1 en el córtex prefrontal contribuye a la regulación del miedo aprendido a través de la conexión con interneuronas gabadérgicas de la amígdala (91). Por consiguiente, cumple la misma afirmación hecha para el glutamato.

Algunos autores reportaron que la histamina en conjunto con la serotonina reduce la expresión de respuestas motivacionales en ambientes novedosos (65, 92). Debido a esto, un estímulo novedoso hace que en el hipocampo, la histamina endógena decrezca y la emotividad aumente. Mientras tanto, otros reportan que frente a un estímulo novedoso la histamina reduce el comportamiento de inspección, por estimulación de receptores H1 más que H2, pues parece ser, que los receptores H2 no cumplen ninguna función en la inhibición de reconocimiento de objetos novedosos (93). Lo anterior pone en un plano contradictorio la acción histaminérgica, y muestra que la consecuencia fisiológica de la sustancia depende no sólo del lugar en que se encuentra, sino también, con cuáles otras moléculas actúan en paralelo.

Al igual que con otros neurotransmisores el resultado de la serotonina depende del tipo de receptor activado. Los receptores para serotonina (5-HT) son 7 tipos (94). El tipo 5-HT₄ disminuye las corrientes de K⁺, lo que incrementa la duración de la espiga y la excitación neuronal, y con ello, potenciar las sinapsis que participan en la emoción (94). Los subtipo 5-HT_1A causan por sí solos inhibición que a nivel de hipocampo deprimen la actividad y trabajan como sustancia tranquilizante (71, 82, 95, 96). Los subtipos 5-HT₂ producen excitación, pero éstos están presentes en neuronas gabadérgicas causando un efecto similar a los receptores pasados (24, 82).

El oxido nítrico -ON- es un mensajero retrogrado, que en la amígdala es importante para la activación del lado presináptico para que se dé la liberación de más vesículas sinápticas (25). Su actividad genera la emoción por provocar la liberación de neurotransmisores excitatorios desde la neurona presináptica. Es sintetizado por las enzimas oxido nítrico sintetasas -NOS-, que convierten la L-arginina en L-citrulina, saliendo el NO (97). Existen dos isoformas de la enzima, vascular y nerviosa. En ratas la inhibición no selectiva de ésta se relaciona con ansiolisis, por ello no puede afirmarse cuál de los dos tipos de enzimas produce el efecto o si éste es llevado a cabo por ambas (25).

Con ambos contrastes (despolarización o hiperpolarización) los neurotransmisores encuentran a sus receptores y ejercen cambios en comportamiento electroquímico de la neurona. Su actuación viene a dar, en últimas, por el subtipo de receptor que es estimulado. Esto lleva a pensar que al hablar sobre algún caso de configuración neuronal, como por ejemplo el miedo, la correlación de un neurotransmisor no puede ser vista únicamente desde la molécula como un efector aislado. En vez de ello, se debe hablar en términos de un proceso en curso que implica varias moléculas, donde el neurotransmisor sirve como especificador de la respuesta electroquímica al unirse con sus receptores y demarcar qué cambio se va a presentar en el comportamiento de las células presentes en la sinapsis. Asimismo, la relación entre los diversos neurotransmisores es estrecha y la actividad de las poblaciones neuronales depende de la sumatoria en los efectos que cada uno causa, por ello, cada respuesta neuronal es contextualizada por la interactividad del conjunto de acciones transmisoras y no viene a ser la actividad solamente de una de ellas.

Dentro de los neuromoduladores encontramos los opiáceos, sustancias que mantienen un estado de tranquilidad. La actividad opiácea se perturba cada vez que ocurren eventos de estrés, pues, se frena su liberación y acción en neuronas sensibles (3, 61, 98). Tal efecto se consigue cuando las sustancias se unen a los receptores µ (61, 98). Singularmente, la estimulación de los receptores presinápticos µ inhibe la liberación de glutamato desde el núcleo basolateral al central. Dicha estimulación es llevada a cabo por la encefalina liberada en lo núcleos amigdalinos, núcleo del lecho de la estría terminal e hipotálamo que conectan con el núcleo basolateral (51). De este modo la unión al receptor µ modula la actividad neurotransmisora a través de una retroalimentación sobre la neurona presináptica. Es decir, al causar una influencia en la concentración iónica contribuye a regular la actividad celular Otro péptido opiáceo que interviene en condiciones estresantes es la nociceptina u orfanina. Ésta se liga a su receptor acoplado a proteína G que al ser activado aumenta la salida de K⁺ desde la neurona al líquido extracelular. La salida del ión atenúa la despolarización celular al reducir el número de cargas positivas intracelulares (27).

Ese evento reductor de miedo también es realizado por el neuropéptido Y al trabajar en sinergismo con los receptores metabotrópicos glutamatérgicos tipo II (85). En cambio, la sustancia P actúa como generadora de comportamientos de miedo al unirse a sus receptores NK-1 (17, 40). Igualmente, la colecistocinina a través de sus receptores A y B ejerce la misma acción ansiogénica (99).

La hormona liberadora corticotrópica - HLC-, refuerza las variaciones endocrinas, autonómicas, musculares y cognitivas propias del miedo (17, 100). Los circuitos de HLC se ubican en gran cuantía en hipotálamo y amígdala (17). Si bien es claro que ésta tiende a generar miedo, no hay concordancia en el grado de activación conductual derivado, pues mientras unos investigadores reportan que aumenta el congelamiento y disminuye la actividad motora (88), otros la relacionan con hiperexcitación motora (17). Sin embargo, este tipo de acción es el resultado de la disminución de la transmisión gabadérgica en la amígdala, producto de la ocurrencia de un estímulo estresante (88).

Los receptores para canabinoides son estimulados intrínsecamente por N-anadamida y aciletanolaminas (86). Se ha visto que la inhibición de la ácido graso amida hidrolasa, enzima que degrada estos compuestos, favorece la ansiogénesis, ya que tales moléculas transmisoras reducen la acción gabadérgica en el córtex prefrontal y ganglios basales, y por el contrario, refuerzan la acción del glutamato (86, 101). En adición, sus receptores moderan la actividad de kinasas y fosfatasas, estableciendo una relación recíproca entre fosforilación y desfosforilación; ambos responsables de la activación o inactivación de canales iónicos, factores de transcripción e histonas, que pueden conllevar una mayor prolongación o frecuencia de despolarización, o a la síntesis de nuevas proteínas (101). Otros autores reportan que su acción debilita las sinapsis, al reducir el flujo intracelular de Ca²⁺, lo que favorece así la acción de fosfatasas que inactivan las kinasas responsables de la activación de la maquinaria nuclear responsable de la transcripción (102).

CANALES IÓNICOS Y RECEPTORES

El glutamato puede actuar mediante receptores ionotrópicos y metabotrópicos. Algunos de los receptores ionotrópicos para glutamato son los NMDA y AMPA. La acción del receptor NMDA, requiere de la unión del glutamato, y además, que a nivel de la neurona postsináptica haya una despolarización parcial, ya que de lo contrario, no se desbloqueará el canal del receptor que se encuentra obstruido por el Mg²⁺. Este desbloqueo temporal deja ingresar iones Ca²⁺ a la neurona y accionar las cadenas de reacciones que conllevan a los cambios a largo plazo en la función celular (19, 103). Este receptor se conforma de subunidades NR1 y NR2 (104, 105). La primera actúa como canal, y la segunda como puerta reguladora de éste (104, 105). La subunidad NR2, a diferencia de la NR1, posee varios genes relacionados, dando como resultado la expresión de varias isoformas.

Particularmente, la isoforma NR2B se caracteriza por presentar potenciales postsinápticos más altos y por ello ha llevado a relacionarla con la plasticidad requerida para los aprendizajes del miedo (104). El otro receptor es AMPA, que también trabaja en los cambios a largo plazo requeridos para el aprendizaje del miedo (48, 106-108). Sus subunidades proteicas son GluR 1,2,3,4 (48, 106-108). Distintas configuraciones de estas subunidades son ejecutadas durante la vida del organismo, lo cual, hace la conformación del receptor y su cantidad fijada en la membrana dependiente de actividad. Es decir, la frecuente activación celular conlleva a una modificación en la configuración y número de receptores aumentando la superficie para la unión de neurotransmisor (43, 106, 107). Esos cambios permiten visualizar la particularidad de cada organismo reflejada a nivel fisiológico, pues, las variaciones en la estructura de los receptores son leves modificaciones que influyen en la funcionalidad neuronal de la emoción. Pero sus cambios moleculares se ven influidos por otro tipo de receptores que repercuten mediante su acción a los receptores ionotrópicos.

Los receptores metabotrópicos para glutamato son ocho subtipos distribuidos en tres grupos. Los del grupo I -mGlu1 y mGlu5- actúan a través de la vía de la fosfolipasa C, se encuentran alrededor de los receptores NMDA tanto pre como postsinapticamente. Trabajan en conjunto con ellos produciendo excitación neuronal (85, 109). De esta forma, participan en el miedo y en el aprendizaje relacionado (85, 109). Los del grupo II -mGlu2 y mGlu3- se ubican en neuronas gabadérgicas, serotoninérgicas, dopaminérgicas y noradrenérgicas, con lo que, regulan la acción del glutamato por neuronas que contienen otros neurotransmisores (85). Se ubican a nivel postsináptico cerca de los canales para K⁺ y Ca²⁺. En la neurona presináptica disminuyen la liberación del neurotransmisor (85). Intracelularmente, su acción se presenta a través de la enzima adenil ciclasa. Además, también se halla en los astrocitos, donde mGlu3 contribuye a la recaptación de glutamato de las hendiduras sinápticas (85). Los del grupo III -mGlu 4,6,7,8- se ubican cerca de la unión de la vesícula sináptica con la membrana celular, su activación conduce a la disminución en la liberación de glutamato, serotonina, GABA y dopamina, al evitar la fusión de la vesícula sináptica con la membrana plasmática (85).

Cada sistema de neurotransmisión puede modularse así mismo. Respuestas iniciadas por el neurotransmisor y demarcadas por sus receptores igualmente son graduadas por moléculas también situadas en la membrana neuronal y glial. Éstas pueden ser receptores o canales. Cada componente canal o receptor, sin importar como se comporten bien sea activando o inhibiendo, dependen el uno del otro para su actividad e invertir el efecto inicial desencadenado por el contrario. Así no se da ninguna preferencia a que una sustancia, sin importar el tipo, trabaje más que otras; sino más bien es un proceso donde la actividad neuronal es resultado de la acción paralela de varios tipos de receptores y canales con acciones inversas.

PROTEASAS Y SUS SUSTRATOS

La proteasa tisular activadora de plasminógeno, es una proteasa de serina, sintetizada en neuronas. Es secretada luego de la despolarización (112). Favorece la fosforilación de la subunidad NR2B de los receptores NMDA desencadenando su activación al igual que contribuye a la unión del receptor con la proteína PSD 95 para fijarlo a la membrana celular (112). Se ha reconocido su función para el aprendizaje y memoria, así como, para las respuestas frente a estímulos aversivos siendo identificada su acción tanto en el hipocampo como en la amígdala (112). Al ocurrir este fenómeno se potencian cambios en la funcionalidad sináptica a largo plazo, y la respuesta en condiciones de estrés. Esta enzima además es importante para la activación del factor de crecimiento derivado del cerebro a partir de su precursor (112-114). La relación entre varias moléculas es un acontecimiento ineludible a la hora de explicar la actividad intracelular. En conjunto cada cambio llevado a cabo por una sustancia se suma a la consecuencia final, en este caso la activación y apertura del receptor NMDA. Es por ello que una proteasa puede contribuir a facilitar los cambios temporales que se dan sobre las subunidades proteicas de algunos receptores aumentando en condiciones de amenaza.

Por otra parte las proteínas G acopladas a receptores NMDA están también asociadas con la actividad de proteasas. Específicamente, la proteína activadora del receptor 1, miembro de un grupo de cuatro proteínas G, sirve como sustrato para proteasas, contribuyendo al desbloqueo temporal por parte del Mg²⁺ de los receptores NMDA para facilitar la entrada de calcio (113). La proteólisis ocurrida por una u otra vía es el producto de acontecimientos previos en la célula y garantiza distintas formas de activación de NMDA. El conjunto de procesos bioquímicos alternos encaminados a un mismo resultado, indican la importancia de los receptores NMDA en los cambios funcionales de la célula a lo largo de la vida, es posible que por eso haya mecanismos de acción aparentemente redundantes pero que en últimas aumentan la probabilidad de participación de moléculas en concreto indispensables.

FACTORES DE CRECIMIENTO

Las neurotrofinas son proteínas que trabajan en la actividad física, emocional y cognitiva, enriqueciendo el ambiente neuronal. Ésto mejora la transmisión sináptica (115). Aquí encontramos el factor neurotrópico derivado del cerebro, que se une a su receptor TrKB (67, 115-117). A nivel presináptico su acción favorece la actividad de la enzima glutamina deshidrogenasa encargada de la síntesis de glutamato, fortaleciendo la transmisión glutamatérgica. Eso lo relaciona con procesos de aprendizaje contextual mediados por el hipocampo y parece ejercer su acción en recuerdos activos (lo que se recuerda en un momento) o en la formación de nuevas memorias. A su vez aumenta la actividad motora por favorecer el crecimiento de circuitos serotoninérgicos y dopaminérgicos. En cambio, la transmisión inhibitoria mediada por el GABA restringe su acción. El miedo en estado patológico disminuye este factor, alterando el crecimiento de estas redes (115).

Entre los esteroides se encuentran aquellos que provocan aumento o reducción de la emoción. El 17β estradiol tiene efectos ansiolíticos por activación sinergística del receptor A para GABA; y a su vez, estimula la liberación de neuropéptido Y (71). La progesterona al igual que su molécula contraparte causa estimulación gabadérgica en el circuito corticolímbico, en donde es convertida en alopregnenolona por la enzima 5α-reductasa tipo I. Ésta promueve una respuesta neuronal dependiente de receptores tipo A para GABA, lo cual termina por hiperpolarizar la célula nerviosa (87, 118). Por otro lado, el cortisol es otro esteroide que aumenta normalmente en los períodos de actividad de cada especie (100). Esta hormona cruza la barrera hematoencefálica y encuentra sus receptores en la amígdala e hipocampo (3, 52, 66, 95, 100, 119). La estimulación de su receptor genera comportamientos de miedo y estrés como el congelamiento (52, 120). A niveles normales, reduce la neurotransmisión gabadérgica, serotoninérgica y altera la citoarquitectura celular. Tal alteración mejora la conectividad celular, con el consecutivo aumento de las reacciones conductuales frente a estímulos particulares, y su actividad simpática y endocrina de base (88, 95, 96, 112, 119, 121). Es por eso que varios autores han hallado una relación positiva entre el nivel plasmático de corticosterona y los comportamientos de valoración del riesgo (95, 100, 122). A pesar de esto, otro estudio no reporta una relación entre la activación del eje HHA y las respuestas conductuales en ambientes novedosos, y su razón es que las vías nerviosas responsables de la activación del eje sufren un fenómeno de habituación, dejando de responder ante el estímulo aversivo luego de un tiempo de estimulación constante (123). La presencia de receptores para glucocorticoides en las mismas neuronas de la amígdala e hipotálamo permite modular la actividad de HLC por medio del bloqueo de receptores para HCL (17).

PROTEÍNAS DE DENSIDAD POSTSINÁPTICA Y DE ADHESIÓN CELULAR

Es un espesamiento submembranoso postsináptico del citoesqueleto, formado por proteínas que poseen un dominio en común llamado PDZ -PSD 95, SAP 90, proteína HOMER- conocidas también como proteínas de andamiaje. Sirven para localizar en la membrana postsináptica los receptores, mediante una unión a través de enlaces peptídicos. También es importante tener en cuenta que la adhesión entre la membrana pre y postsináptica y el ensamblaje de componentes de zonas activas como moléculas de adhesión, receptores, enzimas, proteínas citoesqueléticas, etc., y PSD 95 sobre cada membrana, conduce a la unión sináptica, necesaria para una buena comunicación interneuronal (124). Unido a esas moléculas de andamiaje se hallan entonces las neuroliginas, que actúan como proteínas de adhesión celular entre la membrana pre y post sináptica. Ese evento ayuda a mantener las sinapsis y las capacita como inhibitorias o excitatorias, estables o transitorias, facilitadoras o depresoras. La efectividad del establecimiento citocelular depende de la actividad sináptica (125-127), y propicia una funcionalidad que puede generar, incorporar y regular neuronalmente el miedo y sus aprendizajes relacionados.

CONCLUSIÓN

Con lo anterior, queda mostrado que el miedo puede ser descrito a partir de un patrón de respuestas fisiológicas que atañen al organismo en conjunto. La coordinación funcional de todos los sistemas que lo conforman, dan la base de aquello que lo define como un fenómeno específico. Dicho de otra forma, el miedo es el producto de una configuración orgánica propia, que implica el funcionamiento de las estructuras que lo componen. Entre los sistemas se hace énfasis en el nervioso por su relación directa con los eventos sensoriales y motrices del miedo. Los acontecimientos que entrañan su biología se fundamentan en un entretejido celular comunicado bioquímicamente, donde cada molécula tiene su actividad característica como transmitir, modular, recibir, modificar la configuración molecular, conducir y sostener; la suma de sus acciones construye la dinámica biológica. Su ocurrencia pone en marcha las estructuras anatómicas del sistema nervioso para que bajo su propiedad de conexión intrincada, se dé el estado y la respuesta resultante. La actividad de las células de la amígdala, evocada por las cortezas sensoriales y estructuras subcorticales como el tálamo, se ha asociado con la extensión de la actividad a otras áreas después de identificar el estímulo aversivo, desencadenando un estado de alerta que prepara al organismo a huir o luchar. Ahí la situación es desglosada en estímulos concretos y se establece la relación con otros en el mismo escenario. Esas acciones se llevan a cabo por estructuras como la corteza cingulada, prefrontal, entorrinal, perirrinal, hipocampo y la misma amígdala. Luego de ello, se determina si la amenaza en realidad corresponde a un peligro o si, por el contrario, es necesaria una modulación de la respuesta. Aquí es importante el comparar con memorias existentes la novedad o familiaridad del peligro y especificar si la amenaza es motivo de alarma. La intensificación o detención de la acción motora es el producto final de esta dinámica nerviosa, rescatando la participación de estructuras como hipotálamo, sGPA y colículo superior, entre otras. Por ello, esa capacidad emocional, además, puede ser regulada por mecanismos enmarañados en la misma funcionalidad, que ocurren paralelos a los de su generación. Este hecho orienta a que el miedo se dé donde tiene que ser y no, como ocurre en trastornos relacionados, de forma incongruente con la situación. Así, se modula el miedo y se específica la capacidad reactiva ante situaciones de peligro y novedad determinadas, que en el momento hayan sido verificadas como tal.

Aún falta mucho por estudiar acerca de la neurobiología del miedo y más cuando se propone como una dinámica funcional. No es suficiente referirse a una molécula o estructura anatómica para explicarlo. En la medida en que se descubran nuevos mecanismos serán complementados las causas de la emoción y se pondrán en evidencia los cambios sucedidos en estados anormales. Todo esto irá siendo más esclarecido con el desarrollo de fármacos agonistas y antagonistas específicos que permitan mucha más selectividad por la molécula a evaluar. Al conseguir esto, se encontrarán mecanismos alternos, o simplemente no existen, que pudieran ser marcados por las circunstancias, como por ejemplo, una acción diversa de estructuras y moléculas para un estímulo familiar repentino o inusual en comparación con un estímulo totalmente novedoso. Así mismo, puede realizarse comparación entre individuos expuestos y no expuestos previamente a las circunstancias aversivas, observando si los sucesos difieren en la primera exposición y la segunda; pues, los aprendizajes influyen en la reactividad del organismo a los estímulos conocidos; además, es necesario establecer comparaciones entre especies desde un punto de vista morfofisiológico. Por otro lado, es importante utilizar estímulos aversivos de distintas modalidades, ya que en las metodologías de los estudios es común la utilización del shock eléctrico pareado con timbres. Sin embargo, es necesario esclarecer si frente a distintos estímulos ocurra lo mismo, puesto que sería posible que la reacción frente a un shock eléctrico (estímulo que hace contacto directo con el animal) sea más intensa o marcada respecto a un estímulo olfativo o visual (que sugiera una presencia pero a mayor distancia del animal). También sería interesante observar, si entre tales estímulos las respuestas son modificadas de acuerdo con la forma como sean combinados. Todo lo anterior nos indica que es probable que la funcionalidad nerviosa o el miedo sea sumamente moldeable a cada circunstancia en particular, y tal propiedad, pueda llevar a explicar la variabilidad en grado o intensidad.

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